他汀類藥物治療心血管獲益與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)

劉勁松，曾小莉，李娟

· 綜述 ·

他汀類藥物治療心血管獲益與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)

劉勁松1，曾小莉2，李娟3

2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）和歐洲動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)（EAS）聯(lián)合發(fā)布血脂異常管理指南，新指南強(qiáng)調(diào)了在人群和高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體中降低血脂水平的重要性并建議所有高風(fēng)險(xiǎn)患者服用他汀類藥物，與此相應(yīng)的是對(duì)他汀類藥物引起糖代謝異常病例在臨床實(shí)踐中也日益增多，如何在工作中平衡他汀類藥物心血管治療獲益和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，本文試圖做一初步探討，為國(guó)內(nèi)同仁提供參考。

1 他汀類藥物的研究背景及心血管獲益

1.1 他汀類藥物的發(fā)現(xiàn)1976年人們?cè)诮矍嗝估锇l(fā)現(xiàn)了這種藥物，命名為“美伐他汀”，其后從土壤中的土曲霉素獲得了“洛伐他汀”，研究證實(shí)它可以安全有效的降低膽固醇。在1987年，洛伐他汀獲得了美國(guó)食品及藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)，投入臨床使用，是心血管疾病治療史的重要里程碑。

1.2 降血脂作用羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，他汀類藥物通過(guò)對(duì)其的抑制作用，使膽固醇合成減少，血清和組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度均降低，促進(jìn)濃度依賴的低密度脂蛋白（LDL）受體活性提高，加速LDL的分解代謝，并能減少極低密度脂蛋白（VLDL）生成，使VLDL轉(zhuǎn)化成LDL減少，從而進(jìn)一步降低低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平。故他汀類藥物能顯著降低血膽固醇和LDL-C水平。

1.3 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用他汀類藥物因能降低血脂，減少了脂質(zhì)浸潤(rùn)和泡沫細(xì)胞形成，對(duì)延遲動(dòng)脈粥樣硬化有利；他汀類藥物降低高脂血癥患者血清內(nèi)皮黏附分子水平，并可調(diào)節(jié)白細(xì)胞黏附分子的表達(dá)和細(xì)胞因子的生成，長(zhǎng)期應(yīng)用可延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，甚至可使粥樣硬化病灶縮小或消退；他汀類藥物還可不依賴其降脂特性而參與影響粥樣硬化形成的重要環(huán)節(jié)，直接抑制平滑肌細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡而穩(wěn)定粥樣斑塊，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。該作用可能是通過(guò)阻斷羥甲基戊二酸通路，特別是抑制類異戊二烯代謝產(chǎn)物的形成而發(fā)揮作用的。

1.4 心血管獲益的大型研究證據(jù)從上世紀(jì)90年代開(kāi)始的臨床試驗(yàn)明確循證證據(jù)，他汀類藥物無(wú)論在一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防中都顯示出降低心血管死亡率、減少心血管事件的作用，而對(duì)于非心血管死亡率如癌癥等無(wú)不良影響。從ATPⅢ到HPS（辛伐他汀，心臟保護(hù)研究）、PROSPER（普伐他汀，高危老年人群中的前瞻性研究）、PROVE IT-TIMI 22（普伐他汀/阿托伐他汀療效評(píng)估及抗炎治療）、ALLHAT-LLT（普伐他汀，降壓與降脂治療預(yù)防，心臟病發(fā)作研究），ASCOT-LLA（比較阿托伐他汀與安慰劑對(duì)高血壓伴總膽固醇（TC）≤6.5 mmok/L患者非致死性和致死性冠心病的發(fā)生率的影響）。這些研究逐步使他汀類藥物成為心血管疾病預(yù)防與治療的一線用藥。

2 他汀所致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)研究

2.1 爭(zhēng)議不斷他汀治療在胰島素抵抗和胰島素敏感的獲益和副作用上是有爭(zhēng)議的[1]。Koh等對(duì)16項(xiàng)他汀類藥物試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，分別運(yùn)用不同的方法來(lái)評(píng)估胰島素敏感性，如正常血糖鉗夾、微小模型、空腹靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)、胰島素抑制試驗(yàn)、定量胰島素敏感性檢測(cè)指數(shù)、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估（HOMA）或松田指數(shù)等。其中，普伐他汀明顯改善胰島素敏感性，而辛伐他汀有相反的作用[2]。阿托伐他汀和瑞舒伐他汀也降低了胰島素敏感性，雖在統(tǒng)計(jì)學(xué)上未達(dá)到顯著性[3]。這些報(bào)道顯示出矛盾結(jié)果。有2012年的薈萃分析證實(shí)，不同類型，不同劑量他汀顯示不同的作用，他汀類藥物致新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴效應(yīng)[5]。因此可以發(fā)現(xiàn)他汀的種類[4-6]、劑量[4,7]及糖尿病高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[9]可能與新發(fā)糖尿病相關(guān)。來(lái)自加拿大安大略湖的人群隊(duì)列研究表明，與普伐他汀相比，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及辛伐他汀增加新發(fā)糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[6]。多數(shù)研究表明，服用他汀患者的年齡、性別、空腹血糖升高、三酰甘油增高、肥胖、羥基甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑基因單核苷酸多態(tài)性[8]以及合并高血壓與新發(fā)糖尿病密切相關(guān)。

2.2 引起糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究

2.2.1 JUPITER研究[9]最早的大型研究來(lái)自于2008年的Ridker等JUPITER研究，研究入選17 603例無(wú)心血管疾病或糖尿病，隨機(jī)分配為瑞舒伐他汀組及空白對(duì)照組，觀察時(shí)間為5年。結(jié)果提示他汀有增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的可能，瑞舒伐他汀糖尿病診斷例數(shù)為270例vs空白對(duì)照組216例（HR：1.25, 95%CI：1.05～1.49，P=0.01）。該項(xiàng)研究顯示，瑞舒伐他汀加速了診斷糖尿病的平均時(shí)間，瑞舒伐他汀糖尿病發(fā)病診斷時(shí)間為89.7（SD：50.4）周，對(duì)照組為84.3（SD：47.8）周，糖尿病發(fā)病診斷時(shí)間增快了5.4周。

2.2.2 相關(guān)分析研究在2004年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）年會(huì)上，薩巴亭（Sabatine）對(duì)PROVE-IT TIMI22研究數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)，以阿托伐他汀（80 mg）和普伐他汀（40 mg）治療16個(gè)月后，非糖尿病患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）顯著升高（P=0.002），糖尿病患者則分別升高了0.34%和0.23%（P=0.61）。2010年，韓國(guó)學(xué)者在JACC發(fā)表的研究提示，與安慰劑組相比，以阿托伐他汀治療的患者HbA1c和胰島素水平顯著提高，而患者胰島素敏感性則明顯降低，且阿托伐他汀服用劑量差異對(duì)結(jié)果無(wú)明顯影響。CORALL研究納入8479例45～73歲非糖尿病患者，監(jiān)測(cè)患者在接受大劑量他汀治療后的血糖及HbA1c變化，結(jié)果是均明顯升高。此外，METDIM及LISTEN研究顯示：不同他汀所致新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)存在差異，瑞舒伐他汀較阿托伐他汀可以顯著降低需強(qiáng)化降糖治療的2型糖尿病患者比例[10-13]。

2.2.3 相關(guān)薈萃分析隨后的Meta分析亦證實(shí)他汀類降脂藥可提高血糖及HbA1c[10-13]。

2.3 METSIM研究2015年3月4日Diabetologia雜志刊登了一項(xiàng)基于人群的大型研究顯示[14]，調(diào)整混雜因素后，他汀類藥物治療仍使2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加了46%。在這項(xiàng)基于人群的男性代謝綜合征試驗(yàn)（METSIM）評(píng)估了他汀類藥物對(duì)糖尿病發(fā)病的影響，并通過(guò)評(píng)估胰島素抵抗和分泌變化評(píng)估了他汀類藥物引發(fā)糖尿病的機(jī)制。該研究顯示該地區(qū)一般人群服用他汀類藥物帶來(lái)的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)比以往報(bào)道的10%～22%更高。這項(xiàng)研究中，大多數(shù)患者服用的是阿托伐他汀和辛伐他汀，且他汀與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴性相關(guān)。此項(xiàng)研究在調(diào)整了年齡、體質(zhì)指數(shù)、腰圍、體力活動(dòng)、吸煙、飲酒、糖尿病家族史以及β受體阻滯劑和利尿劑使用后，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，危險(xiǎn)比（HR）為1.46。服用辛伐他汀和阿托伐他汀者分別為388例和1409例，分析發(fā)現(xiàn)這種風(fēng)險(xiǎn)具有劑量依賴性。大劑量辛伐他汀的HR為1.44，小劑量為1.28；大劑量阿托伐他汀HR為1.37。此外，與未服用他汀類藥物者相比，服用他汀類藥物者胰島素敏感性降低24%，胰島素分泌減少12%。這兩項(xiàng)指標(biāo)與阿托伐他汀或辛伐他汀的劑量仍有相關(guān)性。他汀類藥物治療還與2 h血糖（P=0.001）和血糖曲線下面積（P＜0.001）增加顯著相關(guān)，還與空腹血糖顯著相關(guān)（P=0.037）。這促使2012年美國(guó)FDA[15]發(fā)布了他汀可能引起血糖異常和新發(fā)糖尿病的說(shuō)明，2013年中國(guó)CFDA[16]亦發(fā)布他汀可能引起血糖升高的相關(guān)修訂。

3 匹伐他汀-目前無(wú)糖尿病并發(fā)癥的他汀類藥物

已經(jīng)上市的7類他汀類藥物中，除氟伐他汀無(wú)相關(guān)研究，匹伐他汀對(duì)血糖的影響是中性以外，其他5種他汀均有研究證明有血糖影響。匹伐他汀作為他汀家族中的最新成員被稱為“超級(jí)他汀”，在大量的研究中匹伐他汀表現(xiàn)的非同尋常。匹伐他汀可能不影響血糖，甚至可以降低胰島抵抗。在PATROL的試驗(yàn)中[17]，對(duì)于高脂血癥的患者，服用阿托伐他汀及瑞伐他汀均可以導(dǎo)致HbA1c升高，而服用匹伐他汀則對(duì)HbA1c沒(méi)有影響。匹伐他汀在血糖副作用證據(jù)并不充足，對(duì)糖代謝和糖尿病的發(fā)展沒(méi)有副作用。在一項(xiàng)2010年的Meta分析認(rèn)為[18]，匹伐他汀增進(jìn)胰島敏感而其他他汀則降低胰島敏感。特別對(duì)于腰圍、體重或體重指數(shù)（BMI）增加的患者[19]，匹伐他汀降低Non-HDL-C效果明顯，對(duì)于肥胖與否的患者，匹伐他汀始終保持藥效。其機(jī)制可能和匹伐他汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)系[20]，因此，建議在有血糖代謝異常和糖尿病患者中，可選擇匹伐他汀進(jìn)行降脂治療及心血管疾病的預(yù)防。但是匹伐他汀對(duì)中國(guó)患者血糖代謝影響的臨床研究結(jié)果不多見(jiàn)，Mao等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心臨床研究，認(rèn)為匹伐他汀對(duì)中國(guó)患者糖代謝無(wú)明顯影響，遺憾的是此項(xiàng)研究?jī)H進(jìn)行了3個(gè)月，匹伐他汀對(duì)中國(guó)患者糖代謝的遠(yuǎn)期影響尚無(wú)進(jìn)一步研究證明。

4 他汀類藥物引起血糖升高的可能機(jī)制

4.1 可能的機(jī)制包括[22]①他汀引發(fā)胰島β細(xì)胞膜脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致電壓門控鈣離子通道表達(dá)下降，胰島素分泌減少，引發(fā)糖代謝受損；②肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、胰島β細(xì)胞中的線粒體功能障礙，導(dǎo)致胰島素分泌減少，并增加外周胰島素抵抗；③脂肪細(xì)胞中胰島素敏感性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4（GLUT4）表達(dá)下調(diào)，減少了脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，從而增加外周胰島素抵抗；④阻滯了羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，降低了體重獲益，引起胰島抵抗[23]。⑤改變脂肪因子促使新發(fā)糖尿??；⑥可能是他汀引起的肌肉炎癥提高了血糖水平；⑦他汀類藥物可激活干擾胰島素信號(hào)的免疫反應(yīng)途徑[22]。

他汀引發(fā)新發(fā)糖尿病的確切機(jī)制尚不清楚。2006年，日本學(xué)者中田（Nakata）同時(shí)在細(xì)胞、動(dòng)物模型和人體中對(duì)此進(jìn)行了探索。研究表明，阿托伐他汀阻礙了脂肪細(xì)胞成熟和SLC2A4（即GLUT4，一種易化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）表達(dá)。經(jīng)阿托伐他汀喂飼15周后，因胰島素抵抗和SLC2A4表達(dá)下調(diào)，2型糖尿病小鼠模型的血糖不耐受被加速。78例日本2型糖尿病和高膽固醇血癥患者接受阿托伐他汀10 mg/d治療12周后，HbA1c顯著升高，但空腹血糖水平尚無(wú)明顯變化。也有中國(guó)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀100μmol/L時(shí)間依賴地增強(qiáng)ApoA5表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞糖脂代謝異常，誘發(fā)HepG2細(xì)胞胰島素抵抗[24]。上述研究距離揭示他汀與糖尿病之間關(guān)聯(lián)的確切機(jī)制或許還有很遠(yuǎn)，這開(kāi)辟了一個(gè)全新的研究領(lǐng)域。

5 糖尿病相關(guān)他汀類藥物治療策略

根據(jù)2014年美國(guó)NLA更新版專家共識(shí)[25]及2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）和歐洲動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)（EAS）聯(lián)合發(fā)布的血脂異常管理指南[26]。對(duì)未確診糖尿病患者起始他汀治療時(shí)：①充分評(píng)估糖尿病及心血管病危險(xiǎn)因素，對(duì)具有糖尿病高危患者，考慮使用他汀前篩查空腹血糖或HbA1c；②在使用他汀前和治療期間，強(qiáng)調(diào)飲食和體力活動(dòng)對(duì)維持體重的重要性，旨在減少糖尿病和心血管病風(fēng)險(xiǎn)，每一次隨訪觀察應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)條件（空腹、無(wú)外套、無(wú)鞋）評(píng)估體重，定期測(cè)量腰圍；③依照現(xiàn)行指南，使用他汀降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，除非患者存在禁忌證；④若患者在使用他汀治療過(guò)程中確診糖尿病，強(qiáng)調(diào)減肥和降糖藥物治療，有指征地控制血糖和HbA1c。適當(dāng)給予飲食及行為輔導(dǎo)。

5.1 已患糖尿病已經(jīng)患糖尿病且正在服用他汀的患者是否要繼續(xù)服藥，很明顯糖尿病患者能夠從他汀類藥物治療中獲益，應(yīng)該繼續(xù)服藥[14,25]。對(duì)于已經(jīng)有心臟病且正在服用他汀的糖尿病患者，繼續(xù)他汀類藥物治療的益處是明顯大于風(fēng)險(xiǎn)的。

5.2 未患糖尿病對(duì)于無(wú)糖尿病且正在服用他?。ɡ?，減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)）的人，我們需要考慮使用他汀的獲益情況，特別是那些2型糖尿病遺傳易感或處于糖尿病前期的人。對(duì)于這些個(gè)體，我們需要對(duì)其糖尿病發(fā)病情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)；若有合適理由，應(yīng)繼續(xù)服藥；大多數(shù)人服用他汀的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，盡管他汀類藥物會(huì)增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但它在降低心血管風(fēng)險(xiǎn)方面非常有效，現(xiàn)有證據(jù)表明，服用他汀獲益明顯大于其可能帶來(lái)的患病風(fēng)險(xiǎn)[1,14]。所以，并不是讓患者停止服用他汀類藥物，這一問(wèn)題應(yīng)該平衡糖尿病風(fēng)險(xiǎn)與治療獲益然后做出決策，已經(jīng)發(fā)生過(guò)心血管事件的人應(yīng)該開(kāi)始服用他汀，特別是心肌梗死患者；對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)更高的患者，比如肥胖或有糖尿病家族史的患者，可能的話應(yīng)該降低他汀類藥物的使用劑量，因?yàn)榇髣┝克∨c小劑量相比帶來(lái)的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)更高。匹伐他汀作為第三代他汀類藥物[17-19]，糖尿病相關(guān)性副作用較小，但是在中國(guó)市場(chǎng)上匹伐他汀的價(jià)格達(dá)到辛伐他汀等他汀類藥物價(jià)格的一倍以上，且尚無(wú)長(zhǎng)期應(yīng)用的對(duì)糖代謝影響的研究，這些都限制了匹伐他汀在中國(guó)的使用?？傊?，在沒(méi)有明確證據(jù)之前，他汀應(yīng)用方案和地位無(wú)需更改。但對(duì)于心血管疾病低危者一級(jí)預(yù)防，特別是女性，在啟動(dòng)他汀前應(yīng)該更加謹(jǐn)慎，并不是每個(gè)人都要使用他汀類藥物。

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本文編輯：姚雪莉

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1674-4055(2016)12-1534-03

1730020 蘭州,空軍蘭州招收飛行學(xué)員體檢隊(duì);2610041 成都,西部戰(zhàn)區(qū)空軍參謀部門診部;1100700 北京,陸軍總醫(yī)院干四科

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