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    心房顫動患者圍術(shù)期的橋接抗凝

    2016-01-25 00:27:11林愛慶楊華張靈
    關(guān)鍵詞:橋接華法林房顫

    林愛慶,楊華,張靈

    · 綜述 ·

    心房顫動患者圍術(shù)期的橋接抗凝

    林愛慶1,楊華2,張靈2

    心房顫動(房顫)是最常見的的心律失常,60歲以下居民中房顫患病率約1%,75~84歲為12%,而≥85歲則高達(dá)33.3%,預(yù)計到2050年,全球房顫患者總數(shù)將增加2.5倍[1]。隨著老齡化社會的到來,房顫腦卒中發(fā)病率越來越高,已成為老年人致殘和致死的重要原因。房顫導(dǎo)致心房擴(kuò)大、房內(nèi)血流緩滯,左心耳排空速度減慢并引起局部血液高凝狀態(tài),形成附壁血栓;房顫患者腦卒中風(fēng)險是非房顫人群5倍且隨年齡增加而增加[2];房顫相關(guān)腦卒中明顯多于于非房顫者。因此,血栓形成是心腦血管疾病主要誘因,抗凝藥物在防止血栓時間中發(fā)揮重要作用。

    傳統(tǒng)抗凝藥物華法林和肝素制劑存在出血、血小板減少等不良反應(yīng),且需長期檢測凝血功能。雖然近年來出現(xiàn)新型口服抗凝藥物(NOAC)具有優(yōu)于華法林和肝素的特性,如起效快、無需常規(guī)檢測、相互作用少、出血風(fēng)險低等。但房顫患者在長期口服抗凝治療中,由于種種原因可能中斷治療;每年接受長期口服抗凝藥治療的患者中有15%~20%擇期手術(shù)或擇期有創(chuàng)操作[3-5],期間是否需暫時中斷口服抗凝藥,是否需使用肝素或其他抗凝藥進(jìn)行橋接治療?手術(shù)出血與心腦血管血栓形成之間的矛盾,這是臨床中的常見難題。目前臨床決策的證據(jù)有限,使當(dāng)前指南推薦模棱兩可,本文依據(jù)近年來的進(jìn)展就此問題進(jìn)行綜述。

    1 抗凝橋接的利與弊

    隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照設(shè)計的BRIDGE研究[6],共納入1884例房顫患者,圍術(shù)期暫停華法林后,被隨機(jī)分至低分子量肝素過渡治療組950例和安慰劑對照組934例。房顫患者橋接治療不能預(yù)防血栓栓塞,兩組動脈血栓栓塞發(fā)生率分別為0.3%和0.4%(95%CI:-0.6~0.8,非劣效性分析P=0.01),而大出血為3.2% vs. 1.3%,(95%CI:-0.20~0.78,優(yōu)效性分析P=0.005)和小出血(20.9% vs. 12%,P=0.001)風(fēng)險增加。然而,這項試驗沒有納入很多高血栓栓塞風(fēng)險(CHADS2 5-6分)的房顫患者或有其他口服抗凝治療適應(yīng)證(如靜脈血栓栓塞或機(jī)械心臟瓣膜植入)的患者。說明在預(yù)防動脈血栓栓塞和減少嚴(yán)重出血風(fēng)險方面,未進(jìn)行抗凝橋接治療不劣于圍術(shù)期用低分子肝素的橋接治療。

    達(dá)比加群橋接RE-LY研究[7]中,有4591例患者接受至少一次侵入性操作;達(dá)比加群兩個劑量組:緊急手術(shù)、擇期手術(shù)、大小手術(shù)在內(nèi)的大出血發(fā)生率與華法林相當(dāng);與華法林相比,達(dá)比加群兩個劑量組在術(shù)前48 h內(nèi)停藥的患者圍術(shù)期的出血風(fēng)險更低。RE-LY研究結(jié)束后隨訪2.3年長期應(yīng)用達(dá)比加群兩劑量組的卒中和系統(tǒng)性栓塞都低,年發(fā)生率(1.25% vs. 1.54%);出血性卒中年發(fā)生率僅為0.1%。

    圍術(shù)期達(dá)比加群的管理在臨床實踐中差異很大,為探討圍手術(shù)期達(dá)比加群的使用,評估其在圍手術(shù)期的安全性,一項臨床隊列前瞻性研究比較圍術(shù)期已使用達(dá)比加群治療的患者擬行介入治療[8]。術(shù)前最后一次達(dá)比加群的時間基于肌酐清除率及手術(shù)相關(guān)的出血風(fēng)險,術(shù)后重新啟動達(dá)比加群則依據(jù)手術(shù)的復(fù)雜程度及可能出血的并發(fā)癥而決定。隨訪術(shù)后30 d內(nèi)患者的主要出血事件、小出血、動脈栓塞事件及死亡預(yù)后。共541例患者納入本研究,324例患者屬于標(biāo)準(zhǔn)出血風(fēng)險,217例屬于出血風(fēng)險較高人群。術(shù)前最后一次達(dá)比加群服用時間為24、48、96 h的比例分別為46%、37%、6%。術(shù)后40%的患者在手術(shù)當(dāng)天即重啟達(dá)比加群75 mg治療。10例發(fā)生主要出血事件(1.8%,95%CI:0.7~3.0),28例出現(xiàn)小出血(5.2%,95%CI:3.3~7.0)。1例出現(xiàn)動脈栓塞性事件(0.2%,95%CI:0~0.5),表現(xiàn)為短暫性腦缺血發(fā)作,另4例為與出血無關(guān)的死亡。9例患者術(shù)前沒有橋接但術(shù)后立即使用新型口服抗凝藥物(1.7%)。因此該研究認(rèn)為圍手術(shù)期使用達(dá)比加群是有效和可行的。

    2 外科手術(shù)圍術(shù)期的抗凝

    對正在接受抗栓治療的患者而言,外科手術(shù)圍術(shù)期管理面臨極大挑戰(zhàn),主要的矛盾是外科出血與心腦血管血栓形成之間的矛盾。外科術(shù)后常伴隱性失血和貧血的并發(fā)癥,如何權(quán)衡血栓/出血風(fēng)險,合理選擇抗凝藥物尤為重要。

    深靜脈血栓(DVT)是骨科大手術(shù)發(fā)生率較高的并發(fā)癥, 歐美等國家DVT發(fā)生率為2.22%~3.29%,肺動脈血栓栓塞癥(PTE)發(fā)生率為0.87%~1.99%,亞洲D(zhuǎn)VT發(fā)生率為1.04%,PTE發(fā)生率為1.10%,而中國DVT發(fā)生率為1.8%~2.9%[9]。一項關(guān)于全關(guān)節(jié)置換術(shù)(膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié))研究結(jié)果顯示[10],為預(yù)防血栓事件的發(fā)生,連續(xù)應(yīng)用依諾肝素10 d后,3.4%的患者因切口或引流出血增多重返手術(shù)室,5.1%的患者因創(chuàng)面引流問題延長住院時間。研究[11]顯示:對于下肢關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者,與低分子肝素比較,利伐沙班抗凝的患者傷口并發(fā)癥(皮下血腫、淺表傷口感染、需重新手術(shù)的深部感染)的發(fā)生率顯著升高(3.85% vs. 2.81%,P=0.005),而兩組患者在肺栓塞、大出血及全因死亡風(fēng)險無顯著性差異。靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生風(fēng)險高,但常無臨床癥狀或癥狀輕微,其VTE預(yù)防價值常被忽視。

    3 權(quán)衡風(fēng)險,選擇更具獲益/風(fēng)險比的抗凝藥物

    預(yù)防腦卒中-栓塞是房顫治療的重要管理之一。在房顫患者中發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險不盡相同,差異較多,特別是卒中/血栓栓塞和出血高危的高齡患者,抗凝與出血似乎是一對不可調(diào)和的矛盾,因此應(yīng)對患者已知的臨床危險因素進(jìn)行風(fēng)險評估,從而進(jìn)行個體化治療。

    3.1 血栓形成與出血風(fēng)險的評估常用評估卒中-栓塞風(fēng)險的評分系統(tǒng)有[12]:CHADS2和CHA2DS2-VASc評分。與CHADS2評分相比,CHA2DS2-VASc評分有更強(qiáng)的血栓栓塞高危、低危人群區(qū)分能力及更高的左房血栓預(yù)測能力。

    評估出血風(fēng)險評分系統(tǒng)有[13]:ATRIA、HAS-BLED和HEMORR2HAGES評分。ATRIA[14]評分過于簡單,而HEMORR2HAGES評分則過于復(fù)雜,常規(guī)進(jìn)行遺傳學(xué)檢測不方便。兩者均較少使用。HAS-BLED評分為臨床常見指標(biāo),更有實踐意義、可準(zhǔn)確預(yù)測出血風(fēng)險,不僅能預(yù)測抗凝導(dǎo)致的出血,還可預(yù)測服用阿司匹林患者的出血,眾多指南一致推薦HAS-BLED評分。

    出血風(fēng)險因素中很多也是栓塞的危險因素,如高血壓、年齡、卒中史等。因此,患者出血風(fēng)險高,其血栓風(fēng)險也可能增高,這常使臨床上難以決策。卒中高風(fēng)險患者(CHA2DS2-VASc評分≥2分)和出血高風(fēng)險患者(HASBLED評分≥3分)更可從口服抗凝治療中獲益。除低卒中風(fēng)險患者(CHA2DS2-VASc評分=0分)和極度出血高風(fēng)險的患者外,其它所有房顫患者都必須給予抗凝藥物治療。不應(yīng)將出血風(fēng)險的HAS-BLED評分增高視為抗凝治療禁忌癥,除非血栓風(fēng)險低危并伴出血極高危的患者。

    3.2 選擇合理的抗凝藥物確定口服抗凝藥適應(yīng)證。①某些病例可能無需口服抗凝藥,而近期有血栓栓塞事件(如急性深靜脈血栓形成)患者,應(yīng)避免或推遲中斷抗凝治療。②低出血風(fēng)險手術(shù)不應(yīng)中斷抗凝,包括大多數(shù)皮膚手術(shù)、整形手術(shù)、起搏器和除顫器植入、血管內(nèi)介入、白內(nèi)障手術(shù)和牙科手術(shù)等。③根據(jù)不同的適應(yīng)證和抗凝藥物,患者圍術(shù)期血栓栓塞和出血發(fā)生率也存在差異。NOAC藥物作用靶點不同,代謝特點也略有差異,但在減少房顫患者卒中和體循環(huán)栓塞及出血風(fēng)險方面均不劣于或優(yōu)于華法林,減少出血性卒中,提高患者卒中抗凝治療的依從性,具有可靠的療效和耐受性,且用藥簡單,無需頻繁進(jìn)行檢測和劑量調(diào)整。

    ADVANCE-2[15]及ADVANCE-3[16]研究結(jié)果,與依諾肝素相比,新型口服抗凝藥阿哌沙班可顯著降低全關(guān)節(jié)置換術(shù)后主要的終點事件-有或無癥狀的DVT、非致死性肺栓塞、全因死亡的風(fēng)險,并不增加大出血及手術(shù)部位出血風(fēng)險,如傷口血腫、青紫或瘀斑。臨床實踐中發(fā)現(xiàn)不同抗凝藥物預(yù)防VTE的療效和安全性存在差異,臨床獲益也不盡相同。有薈萃分析[17]評估NOAC與依諾肝素相比,預(yù)防全關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防VTE的療效和安全性,阿哌沙班可顯著降低臨床相關(guān)出血風(fēng)險達(dá)18%[RR=0.82,95%CI:0.69~0.98,P=0.03],利伐沙班顯著增加臨床相關(guān)出血風(fēng)險達(dá)25%[RR=1.25,95%CI:1.05~1.1.49,P=0.01],因此應(yīng)充分權(quán)衡出血/血栓風(fēng)險利弊,合理選擇抗凝藥物。

    4 抗凝圍術(shù)期的管理,精準(zhǔn)管理給藥時間

    術(shù)前及術(shù)后何時停用或啟動抗凝藥物是臨床上最為糾結(jié)問題?華法林清除半衰期為36~42 h,停藥后至少需要5 d抗凝作用方可基本消除。INR<1.5出血風(fēng)險低。圍手術(shù)期術(shù)后24 h以內(nèi)是發(fā)生DVT的高峰期,而術(shù)后約8 h才可形成具有穩(wěn)定血凝塊的初級血小板血栓,過早啟動抗凝發(fā)生出血的風(fēng)險增加。既要患者創(chuàng)口止血時間充分,又要自身凝血功能基本恢復(fù),此時,出血風(fēng)險較小。大手術(shù)后應(yīng)給予足夠療程的抗凝藥物,凝血過程激活可達(dá)4周,術(shù)后DVT形成的風(fēng)險可持續(xù)3個月。服用NOAC的患者,由于其可預(yù)測的抗凝效果,起效快,半衰期較短,停藥后作用消除快,術(shù)前短期停藥和術(shù)后重新服用時無需橋接治療。

    2012年美國胸科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)[18]、2013年美國神經(jīng)病學(xué)會(AAN)[19]、 2014年美國心臟病學(xué)會聯(lián)合美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)[20]、2014年歐洲心臟病學(xué)會聯(lián)合歐洲麻醉學(xué)會(ESC/ESA)[21]及2015年中國心房顫動患者卒中預(yù)防規(guī)范[22]分別闡述了圍術(shù)期抗栓治療管理建議及共識。

    4.1 華法林抗栓治療的患者的圍術(shù)期管理[18-22]:華法林的消除半衰期是36~42 h,停藥后至少需5 d(5個半衰期)抗凝作用才能基本消除。INR<1.5出血風(fēng)險低。①對于需停用華法林的患者,推薦術(shù)前5 d停藥。②術(shù)前停用華法林的患者,在止血完善的情況下,術(shù)后12~24 h應(yīng)恢復(fù)服藥。③服用華法林的患者接受牙科治療,推薦繼續(xù)服藥或術(shù)前2~3 d停藥。接受皮膚手術(shù)時推薦無需停藥,手術(shù)局部充分止血。進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù),推薦繼續(xù)服藥。④服用華法林的卒中患者接受肌電圖、前列腺手術(shù)、腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)、大隱靜脈腔內(nèi)熱消融術(shù)可考慮繼續(xù)服用華法林。⑤服用華法林的卒中患者進(jìn)行腸鏡息肉切除術(shù)前應(yīng)暫停用藥。⑥目前尚無證據(jù)支持眼科手術(shù)患者服用華法林會增加出血風(fēng)險,但眼科操作可繼續(xù)服用華法林的支持證據(jù)尚不充足。

    4.2 新型口服抗凝藥物[18-21]:術(shù)前根據(jù)出血風(fēng)險及腎功能狀態(tài)決定NOAC的停用時間。當(dāng)無臨床重要出血危險,且即使出血也可進(jìn)行適當(dāng)局部壓迫治療時,一些口腔科手術(shù)或白內(nèi)障、青光眼手術(shù),可在NOAC抗凝治療的谷值濃度時進(jìn)行手術(shù)。有輕微出血風(fēng)險的擇期手術(shù),腎功能正?;颊咄扑]在術(shù)前24 h停服NOAC。對有大出血風(fēng)險的手術(shù),推薦末次服用NOAC后至少48 h方可手術(shù)。服用利伐沙班且肌酐清除率在15 ml~30 ml/min的患者,無論出血風(fēng)險屬于低?;蚋呶?,均推薦至少停藥24 h以上,出血風(fēng)險低危及高危停藥時間分別為36 h或48 h。服用達(dá)比加群酯的患者,無論操作出血風(fēng)險高低,主要依據(jù)患者腎功能的情況,術(shù)前24~96 h停藥。術(shù)后如果手術(shù)即刻能夠完全止血,可在6~8 h后開始服用NOAC。多數(shù)外科手術(shù)后48~72 h可重新開始抗凝治療。

    綜上所述,橋接抗凝關(guān)于圍術(shù)期抗凝治療,大多數(shù)指南推薦下述3個重要原則[22]:①低出血風(fēng)險手術(shù)不應(yīng)中斷口服抗凝藥;②高血栓栓塞風(fēng)險且無大出血風(fēng)險患者應(yīng)考慮橋接抗凝。相反,低血栓栓塞風(fēng)險患者不應(yīng)橋接抗凝。③中等風(fēng)險病例需根據(jù)患者和手術(shù)特異風(fēng)險(出血和血栓栓塞)進(jìn)行個體化考慮。

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    本文編輯:孫竹本文編輯:孫竹

    R541.75

    A

    1674-4055(2016)12-1531-03

    1264100 煙臺,山東煙臺市牟平中醫(yī)院心內(nèi)科;2100043 北京,北京軍區(qū)總醫(yī)院京西醫(yī)院

    張靈,E-mail:lindazhangcx@126.com

    10.3969/j.issn.1674-4055.2016.12.37

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