大氣顆粒物污染與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

聶倩，郝志華，王忠麗，郜玉蘭

· 綜述 ·

大氣顆粒物污染與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

聶倩1，郝志華1，王忠麗1，郜玉蘭1

近年大氣污染備受關(guān)注，嚴(yán)重危害人類健康，成為國(guó)內(nèi)外共同面臨的重大問(wèn)題［1，2］。大氣污染不僅與呼吸道疾病直接相關(guān)，與心血管疾病也有較為明確的相關(guān)性。2010年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）發(fā)布了《大氣污染與心血管疾病》的科學(xué)聲明，提出細(xì)顆粒物暴露與心血管疾病發(fā)病率和死亡率存在明確的因果關(guān)系，細(xì)顆粒物暴露應(yīng)被視為心血管疾病一種可控的危險(xiǎn)因素。本文擬綜述大氣顆粒物污染與心血管疾病的研究進(jìn)展［3］。

1　大氣顆粒物概述

大氣顆粒物是指懸浮于大氣中，來(lái)源于不同液態(tài)和固態(tài)顆粒的混合物，其表面吸附有多種化學(xué)成分和生物組分。大氣顆粒物根據(jù)空氣動(dòng)力學(xué)直徑可劃分為四種，其中，直徑小于10.0 μm的顆粒即PM10，被稱為可吸入顆粒，大部分會(huì)沉積于外氣道和較粗的氣管、支氣管；直徑≤2.5 μm稱為細(xì)顆粒物即PM2.5，可到達(dá)小氣道和肺泡；直徑≤0.1 μm屬于超細(xì)顆粒物，即PM0.1，可穿透肺泡壁進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。對(duì)人體危害最大的不是顆粒物本身而是顆粒物上吸附的化學(xué)物質(zhì)。

2　大氣顆粒物污染對(duì)心血管事件和死亡的影響

許多流行病研究均顯示顆粒物污染會(huì)導(dǎo)致心臟疾病發(fā)生率增加，如心肌梗死、心力衰竭、心律失常、心房纖顫等［4］，尤其是老年人群。Kan等［5］研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)暴露于PM10的環(huán)境中，45～64歲人群相對(duì)于5～44歲人群心臟疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加0.26%。 ESCAPE研究一項(xiàng)Meta分析統(tǒng)計(jì)了從1997～2007年共100 166人，平均隨訪11.5年，研究發(fā)現(xiàn)PM2.5每增加5 μg/m3，冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加13%，PM10每增加10 μg/m3，冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加12%，當(dāng)把PM2.5控制在25 μg /m3以下，PM10控制在40 μg/m3以下后，冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低［6］。Dominici等［7］分析了細(xì)微顆?？諝馕廴緦?duì)充血性心力衰竭的急性效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)PM10的濃度每增加10 μg/m3，在老年人群充血性心衰的風(fēng)險(xiǎn)增加0.72%，在普通人群則增加0.18%［8］。Michelle等［9］對(duì)美國(guó)四個(gè)城市的研究發(fā)現(xiàn)PM2.5是65歲以上老年人心血管及肺部疾病住院的危險(xiǎn)因素，其中因心血管疾病住院增加了2.11%。諸多短期和長(zhǎng)期的流行病學(xué)研究均發(fā)現(xiàn)高濃度的PM2.5與心臟疾病的發(fā)病率及死亡率均有明顯的相關(guān)性［10］。

3　可吸入顆粒物影響心血管疾病的可能機(jī)制

大氣顆粒物進(jìn)入人體內(nèi)主要是通過(guò)兩條途徑：①PM2.5進(jìn)入呼吸系統(tǒng)可導(dǎo)致肺部及全身炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)、凝血系統(tǒng)異常、改變自主神經(jīng)功能、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞并影響血管舒縮功能；②部分大氣顆粒物也可通過(guò)其他途徑引起上述反應(yīng)，如經(jīng)消化系統(tǒng)吸收入血。一些動(dòng)物研究顯示PM2.5可被巨噬細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞所吞噬，表示空氣污染可能對(duì)血管有直接影響［11］。但目前空氣污染對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的影響機(jī)制尚未明確，機(jī)制可能如下。

3.1氧化應(yīng)激及炎癥 研究證明吸入顆粒物可導(dǎo)致呼吸道炎癥，且還會(huì)導(dǎo)致全身炎癥，增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［12］。PM2.5進(jìn)入肺泡上皮內(nèi)，引起局部炎癥及氧化應(yīng)激，導(dǎo)致炎性介質(zhì)釋放入血，如白介素-6（IL-6），白介素-8（IL-8），腫瘤壞死因子（TNF-α）和干擾素-γ等［13］。這些炎癥介質(zhì)進(jìn)入全身血液循環(huán)內(nèi)從而調(diào)節(jié)全身效應(yīng)。當(dāng)小鼠暴露于PM2.5的環(huán)境6 h以上時(shí)，炎癥相關(guān)基因表達(dá)是增加的，如TNF-α，TNF-β，IL-6和IL-8等。最近一項(xiàng)研究顯示，空氣污染可使IL-6及C-反應(yīng)蛋白（CRP）迅速增加［14］。CRP是急性反應(yīng)的重要蛋白，也是與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)炎癥的敏感指標(biāo)。血液中CRP的水平與PM2.5的濃度呈正相關(guān)，PM2.5的濃度每增加100 μg/m3，CRP水平增加8.1 mg/L［15］。也有研究指出PM2.5通過(guò)結(jié)合Toll樣受體2（TLR2）和Toll樣受體4（TLR4）而直接激發(fā)炎癥反應(yīng)。當(dāng)老年人群暴露于PM2.5濃度較高的環(huán)境時(shí)，TLR2甲基化可對(duì)心臟自律性產(chǎn)生不良影響［16］。

3.2凝血系統(tǒng)異常 PM2.5暴露另一個(gè)可能的有害影響是導(dǎo)致凝血系統(tǒng)的異常激活。流行病學(xué)研究顯示吸入PM2.5與靜脈血栓形成及凝血時(shí)間縮短相關(guān)。因PM2.5引起的肺部炎癥會(huì)蔓延至血液循環(huán)并激活凝血系統(tǒng)［17］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)已證實(shí)PM2.5可增加纖維蛋白原及組織因子，還可直接激活血小板［18］。纖維蛋白原及血小板在血栓形成及血液高凝狀態(tài)中起到重要作用。因此，PM2.5暴露可使心肌梗塞及缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增高［19］。

3.3自主神經(jīng)功能紊亂 研究發(fā)現(xiàn)可吸入顆粒物可能會(huì)導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂。正常情況下，心臟自律性是靠迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)的竇房結(jié)來(lái)控制。急性PM2.5暴露可刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)，增加心律不齊及急性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)［20］。一系列Meta分析研究表明心率變異性（HRV）與PM暴露呈負(fù)相關(guān)［21］。HRV反映自主神經(jīng)系統(tǒng)活性和定量評(píng)估心臟交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)張力及其平衡性。一些研究發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露影響HRV。與暴露于新鮮空氣相比，暴露于PM2.5濃度為21.2～80.3 μg/m32 h后，HRV下降35.7%［22］。此外，相比于非高血壓者，高血壓患者受PM2.5導(dǎo)致心率變異性降低的影響更大［23］。HRV降低反映了心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂，可能成為發(fā)生心臟疾病的先兆。目前對(duì)于HRV降低及心臟自主神經(jīng)紊亂的機(jī)制研究較少，我國(guó)有學(xué)者研究證實(shí)，吸入PM2.5后，大鼠心臟心室前壁心肌NGF蛋白表達(dá)明顯增加，且與交感神經(jīng)分布密度的增高密切相關(guān)，證實(shí)PM2.5致交感神經(jīng)重構(gòu)的作用。交感神經(jīng)重構(gòu)現(xiàn)象，可見于多種心臟疾病如心力衰竭、心肌梗死和心肌病等，其與心律失常的發(fā)生、維持及惡化均有密切聯(lián)系［24］。

3.4 內(nèi)皮細(xì)胞損傷 血管內(nèi)皮損傷是心血管疾病發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)，因此，PM2.5引起的血管內(nèi)皮損傷可能是導(dǎo)致心血管疾?。–VDs）的機(jī)制之一。當(dāng)應(yīng)用PM2.5干預(yù)培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞24 h后細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生粘附分子且出現(xiàn)細(xì)胞凋亡［25］。隨著PM2.5濃度升高，細(xì)胞死亡率逐漸增加，提示PM2.5可能損傷血管內(nèi)皮導(dǎo)致CVDs。有研究指出，PM2.5中特殊的金屬分子可能在導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷并使其修復(fù)能力下降中起到重要的作用［26］。

3.5脂質(zhì)代謝及致動(dòng)脈粥樣硬化作用 研究顯示PM2.5可改變高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致HDL聚集及LDL氧化并伴隨著載脂蛋白B的分解。在此研究中，使用溶解有PM2.5的液體孵育人外周血單核細(xì)胞系（THP-1）細(xì)胞48 h后，進(jìn)行油紅O染色觀察LDL的攝取程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞吞噬LDL增加，且與PM2.5濃度呈正相關(guān)。同時(shí)，通過(guò)DHE熒光染色檢測(cè)ROS含量發(fā)現(xiàn)PM干預(yù)后的細(xì)胞oxLDL含量增加5.8倍［27］。血脂代謝異常與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得出的比較一致的觀點(diǎn)是：顆粒物的慢性暴露促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，并且增強(qiáng)斑塊的不穩(wěn)定性［28］。人體研究主要是流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)可吸入顆粒物暴露可使頸動(dòng)脈中層厚度增加，但對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化分?jǐn)?shù)、踝肱指數(shù)的影響尚不一致。

3.6對(duì)血壓的影響 流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)大氣顆粒物污染暴露會(huì)導(dǎo)致血壓升高，但是結(jié)果并不是完全一致，且對(duì)血壓的影響的機(jī)制研究較少。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示當(dāng)暴露于污染空氣中5 h后，收縮壓平均增加（2.7±1.0）mmHg ，舒張壓增加（4.1±0.8）mmHg，（1 mmHg=0.133kPa）心率增加（1.6 ±0.5）次/min，同時(shí)壓力感受器的敏感性增加了（20±6）ms/mmHg［29］。另一項(xiàng)Meta分析結(jié)果提示，PM2.5增高10 pg/m3可以使收縮壓升高1.393 mmHg（95%CI：0.874～1.912），舒張壓升高0.895 mmHg（95%CI：0.490～1.299）。短期暴露于污染環(huán)境，在第5天血壓升高達(dá)最高值，長(zhǎng)期處于污染環(huán)境，血壓的升高可呈持續(xù)狀態(tài)。Auchincloss等［30］對(duì)5112名45～84歲人群進(jìn)行了大氣細(xì)顆粒物暴露程度和血壓參數(shù)的研究，結(jié)果顯示，PM2.5月平均濃度每增加10μg/m3，脈壓升高1.12 mmHg（95%CI：0.28～1.97），收縮壓升高 0.99 mmHg（95%CI：0.15～2.13），以上均提示血壓調(diào)控受損可能是對(duì)空氣污染產(chǎn)生的反應(yīng)。

綜上所述，大氣顆粒物是心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因子，尤其是細(xì)顆粒物及超細(xì)顆粒物影響更大。目前研究發(fā)現(xiàn)，大氣顆粒物誘發(fā)心血管疾病有多種病理生理機(jī)制，如氧化應(yīng)激、炎癥、凝血系統(tǒng)異常、自主神經(jīng)功能紊亂、內(nèi)皮細(xì)胞損傷等機(jī)制，盡管目前研究取得一些進(jìn)展，但仍需要更多流行病學(xué)、分子生物學(xué)、病理生理學(xué)等領(lǐng)域的相關(guān)研究來(lái)進(jìn)一步闡明大氣顆粒物對(duì)心血管的毒性作用，并且尋找到干預(yù)靶點(diǎn)治療顆粒物引起的心臟疾病。當(dāng)然，最關(guān)鍵的還是科普顆粒物的危害，聯(lián)合政府、衛(wèi)生部門及大眾進(jìn)一步防治空氣污染才是根本。

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本文編輯：李楊，田國(guó)祥

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