急性肺栓塞溶栓治療的指征、方法及監(jiān)測

金博文，吳炳祥

· 綜述 ·

急性肺栓塞溶栓治療的指征、方法及監(jiān)測

金博文1，吳炳祥1

急性肺栓塞（APE）是指由內(nèi)源性或外源性栓子導(dǎo)致的肺動脈堵塞，進(jìn)而引起血流動力學(xué)等一系列病理生理改變的疾病。因肺血栓栓塞（PTE）是最常見的APE類型，因此通常所稱的APE即指PTE。其發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高及致殘率高，預(yù)后不佳。如及時有效的治療，可顯著改善預(yù)后，使死亡率由25%～30%降至2%～8%［1］。因此，臨床上提高APE的診斷意識，同時給予及時、規(guī)范的治療尤為重要。

在APE患者的治療過程中，抗凝治療及溶栓治療為最常應(yīng)用的治療手段，其目的均在于預(yù)防早期死亡和深靜脈血栓（VTE）復(fù)發(fā)。其中，抗凝治療幾乎適用于所有APE患者，但對于溶栓治療的指征則始終存在爭議，因此本文將結(jié)合國內(nèi)外最新研究進(jìn)展對APE患者溶栓治療的指征、方法及監(jiān)測等方面進(jìn)行討論。

1　APE患者溶栓治療的指征

1.1既往溶栓治療指征 依據(jù)國內(nèi)外相關(guān)指南，均建議先對APE患者進(jìn)行基于死亡率的危險分層。既往國外指南認(rèn)為［2］：①高?；颊咦≡夯?0 d死亡率＞15%，其指征為存在休克或低血壓。此類患者應(yīng)采取溶栓治療。②中危患者住院或30 d死亡率為3%～15%，在排除高危患者的基礎(chǔ)上伴有右心室功能障礙和（或）心肌損傷。此類患者應(yīng)給予抗凝治療，是否溶栓治療則存在爭議。③低危患者住院或30 d死亡率＜1%，是指不存在低血壓或休克，同時沒有右室功能障礙及心肌損傷。此類患者可早期出院，單純抗凝治療。而我國2010年專家共識亦給出相似建議［3］。

由此可見對于高危APE患者需行溶栓治療，其目的為迅速溶解血栓，恢復(fù)肺動脈灌注，挽救患者生命。低危APE患者則無需溶栓治療，以規(guī)避出血風(fēng)險，而對于中危APE患者，是否需溶栓治療則存在爭議。支持者認(rèn)為早期迅速溶解血栓，可盡早開通阻塞血管，降低肺血管阻力，恢復(fù)內(nèi)皮功能，減輕右室后負(fù)荷，避免病情惡化。同時還可溶解深靜脈血栓，避免損傷靜脈內(nèi)皮功能。另外有部分研究表示對于中?；颊咴缙谌芩ㄖ委熡兄陬A(yù)防慢性血栓栓塞性肺高壓（CTEPH）形成。但還有部分學(xué)者認(rèn)為溶栓治療增加了患者不必要的出血風(fēng)險。

1.2溶栓治療指征的新觀點(diǎn) 鑒于對溶栓指征的爭議，國內(nèi)外學(xué)者就中危APE患者的溶栓治療進(jìn)行了大量研究。于2014年發(fā)表的PEITHO研究在13個國家76個中心納入1005例中?；颊?，同時其右室功能障礙及心臟生物學(xué)標(biāo)志物同為陽性（即新指南提出的中高?；颊撸?，隨機(jī)分組后分別接受替奈普酶+普通肝素或安慰劑+普通肝素治療，并進(jìn)行為期30 d的隨訪。研究結(jié)果提示：治療7 d后，溶栓治療較安慰劑治療可顯著降低血流動力學(xué)失代償?shù)陌l(fā)生率（1.6% vs. 5.0%，OR= 0.30，95%CI ：0.14～0.68，P=0.002）。但全因死亡率無明顯改善（1.2% vs. 1.8%，OR=0.65，95%CI：0.23～1.85，P=0.42）。30 d隨訪其全因死亡率仍無明顯差異。同時，溶栓治療將顯著增加出血（包括顱外大出血、顱內(nèi)大出血及非大出血）和卒中風(fēng)險（包括缺血性及出血性卒中）。但主要不良事件的發(fā)生率在30 d時并無明顯差異（10.9% vs. 11.8%，OR=0.91，95%CI：0.62～1.34，P=0.63）［4］。2014年發(fā)表于JAMA雜志的一項(xiàng)薈萃分析納入了2014年之前完成的共16項(xiàng)臨床試驗(yàn)，共涉及2115例受試者。其中八個試驗(yàn)（共涉及1775例患者）明確表明納入了具有中等風(fēng)險的肺栓塞受試者。其主要終點(diǎn)為全因死亡，次要終點(diǎn)為肺栓塞（PE）復(fù)發(fā)。主要安全性終點(diǎn)為大出血，次要安全性終點(diǎn)為顱內(nèi)出血。該作者認(rèn)為：①與抗凝治療相比，溶栓治療可降低全因死亡率。②溶栓治療具有更高的嚴(yán)重出血風(fēng)險及更大的顱內(nèi)出血風(fēng)險。③但嚴(yán)重出血風(fēng)險在≤65歲的患者中無顯著增加。④與抗凝治療相比，溶栓治療可減低PE的復(fù)發(fā)率。⑤在中危PE患者中，溶栓治療獲得較低的死亡率及更多的嚴(yán)重出血事件［5］。

我國對于中危肺栓塞是否應(yīng)溶栓治療方面也做了相應(yīng)研究。阜外醫(yī)院的一項(xiàng)回顧性分析入選了239例APE患者，其中抗凝組106例（多為非大面積PE或開展溶栓術(shù)前的患者），溶栓組89例（多為大面積PE患者，亦包含部分次大面積PE患者）。結(jié)果證明，溶栓治療較單純抗凝治療總有效率及顯效率明顯升高（分別為96.6% vs. 91.5%及42.7% vs. 0.9%），且無效率及死亡率減低（分別為0 vs. 3.8%及3.4% vs. 4.7%）［6］。2013年的一項(xiàng)研究連續(xù)觀察了43例中危APE并接受100 mg阿替普酶（rt-PA）溶栓治療的患者，平均隨訪15.6±11.4個月，APE相關(guān)病死率約為6.9%，未發(fā)現(xiàn)致命性大出血，未出現(xiàn)新發(fā)CTEPH。同時患者癥狀及臨床檢驗(yàn)檢查指標(biāo)明顯改善［7］。

較新的國際指南也依據(jù)這些研究將對于APE患者的危險分層及治療方案進(jìn)行了細(xì)化更新［8］。首先，高危患者的標(biāo)準(zhǔn)無變化。其次，低?；颊吲c中?；颊叩膮^(qū)分則以肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)（PESI）和簡化的PESI（sPESI）進(jìn)行區(qū)分。PESI與sPSI是基于30 d死亡風(fēng)險進(jìn)行評分，若PESI分級Ⅲ～Ⅳ或sPESI≥1則為中危患者，若發(fā)表PESI分級Ⅰ～Ⅱ或sPESI=0則為低危患者。最后，對于中?；颊哌M(jìn)行了細(xì)化。以影像學(xué)顯示右心室功能障礙及心臟實(shí)驗(yàn)室生物學(xué)標(biāo)志物（如肌鈣蛋白等）為參考，若兩者均陽性，則為中高?；颊?，兩者之一陽性或均陰性則為中低?；颊摺Ｐ轮改咸岢觯簩τ诟呶；颊呷酝扑]溶栓治療，而中高?；颊邉t需進(jìn)行密切監(jiān)護(hù)，一旦出現(xiàn)血流動力學(xué)失代償則應(yīng)考慮溶栓治療。

因此目前認(rèn)為對于高危及中高?；颊哌m合溶栓治療，其中對于中高?；颊叩谋O(jiān)護(hù)尤為重要。同時鑒于溶栓治療的出血風(fēng)險，溶栓治療存在如：出血性卒中；短期內(nèi)缺血性卒中；中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或腫瘤；近3周內(nèi)重大外傷、手術(shù)或者頭部損傷；1個月內(nèi)消化道出血；妊娠，或分娩后1周；不能壓迫止血部位的血管穿刺；難于控制的高血壓（收縮壓＞180 mmHg，1 mmHg=0.133kPa）；嚴(yán)重肝功能不全等禁忌癥。但對于危機(jī)生命的PE患者，大多數(shù)禁忌癥應(yīng)為相對禁忌。

2　APE患者溶栓治療的方法

2.1溶栓治療時間窗 因肺組織存在肺動靜脈，支氣管動靜脈雙重供血，因此APE患者發(fā)生肺梗死的幾率并不高。APE患者溶栓治療主要目的是早期開通血管，恢復(fù)肺動脈內(nèi)皮功能，預(yù)防PE復(fù)發(fā)及CTEPH的發(fā)生。因此，與急性心肌梗死類似，應(yīng)建議早期溶栓治療。最好于發(fā)病48 h內(nèi)即開始行溶栓治療，以便取得最大療效。但與急性心梗不同之處在于，對于部分患者即便于6～14 d內(nèi)行溶栓治療仍可起到一定療效，有效緩解患者癥狀。

2.2溶栓治療的藥物及用法 目前臨床上常用的溶栓藥物主要分為三代。

第一代藥物包括：尿激酶及鏈激酶。鏈激酶已少用于臨床治療。尿激酶為一類單鏈蛋白。2014年歐洲心臟病協(xié)會推薦方法為［8］：負(fù)荷量4400 IU/kg，靜脈注射10 min，隨后以4400 IU/kg/h持續(xù)靜脈滴注12～24 h；或者300萬IU持續(xù)靜脈滴注2 h。我國曾于上世紀(jì)90年代進(jìn)行“APE尿激酶溶栓、栓復(fù)欣抗凝治療多中心臨床試驗(yàn)”，結(jié)果表明對于APE患者給予尿激酶2萬IU/kg，2 h內(nèi)靜脈滴注安全有效。

第二代藥物包括：重組組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶（rt-PA），單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑（scu-PA）等。因rt-PA應(yīng)用的臨床證據(jù)及經(jīng)驗(yàn)最多，故目前多用于APE的溶栓治療，其療效肯定，安全性較好。既往國外曾有報道應(yīng)用rt-PA 10 mg靜脈推注后給予90 mg靜脈滴注2 h［10，11］。結(jié)果證實(shí)rt-PA可更明顯改善患者癥狀，縮短病程，同時避免發(fā)生臨床惡化，但出血事件增加。也有研究顯示減少rt-PA的用量可減少中危APE患者出血事件的發(fā)生率［12］。王辰等［13］對118例APE患者隨機(jī)分為rt-PA 50 mg及100 mg組進(jìn)行對照研究，結(jié)果證實(shí)rt-PA 50 mg治療與100 mg相比有效性相似，但安全性更佳，尤其對體重＜65 kg的患者出血事件明顯減少。因此我國相關(guān)指南建議［3］：給予rt-PA 50～100 mg持續(xù)靜脈滴注2 h，對于體重＜65 kg的患者給藥總劑量不應(yīng)超過1.5 mg/kg。

第三代藥物包括：瑞替普酶（r-PA）、替奈普酶（TNK）。因TNK國內(nèi)應(yīng)用較少故暫不予以討論。瑞替普酶隨暫未被我國指南推薦治療APE，但國內(nèi)仍有不少小型研究證明其應(yīng)用于APE溶栓治療安全有效［14，15］。目前其應(yīng)用方法參考其在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）溶栓治療的中國專家共識［16］：18 mg+18 mg（共36 mg）分兩次注射，每次緩慢推注2min以上，兩次間隔為30 min。

3　APE患者溶栓治療的監(jiān)測

3.1對安全性的監(jiān)測 溶栓治療最主要的并發(fā)癥為出血事件，因此在溶栓過程中及治療前后均需對患者進(jìn)行監(jiān)測，以便早期避免不良事件出現(xiàn)。

溶栓前需對患者進(jìn)行仔細(xì)評估：①進(jìn)行常規(guī)化驗(yàn)：心肌酶、肝腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)、血型、凝血功能、動脈血?dú)獾龋虎谟^察患者生命體征：血壓、呼吸、心率、心律等；③心電圖檢查；④仔細(xì)詢問是否存在溶栓禁忌證。

溶栓過程中需注意：①著重觀察出血情況（皮下、牙齦、鼻腔、消化道和血管穿刺部位等）；②癥狀及生命體征變化（血壓、心率等）；③必要時監(jiān)測血尿便常規(guī)等指標(biāo)。同時溶栓過程中還需密切監(jiān)測凝血指標(biāo)，包括：纖維蛋白原（Fg）、凝血酶時間（TT）和纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（DFPs）等，以評估出血風(fēng)險。血漿Fg＞1.5 g/L，TT＜正常對照的1.5倍，F(xiàn)DPs＜300 mg/L，提示纖溶活性不足；血漿Fg＜1.5 g/L，TT＞正常3倍，F(xiàn)DPs＞400 mg/L時，其臨床出血并發(fā)癥增加3倍。因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，維持Fg在1.2～1.5 g/L，TT在正常的1.5～2.5倍，F(xiàn)DPs在300～400 mg/L最為適宜［17］。

溶栓后仍然需注意出血情況，同時觀察患者癥狀及生命體征。溶栓結(jié)束后應(yīng)每2～4 h測定APTT，當(dāng)其水平低于基線值的2倍（或＜80 s）時，開始規(guī)范的肝素抗凝治療［3］。

3.2對有效性的監(jiān)測 溶栓治療后需對治療的有效性進(jìn)行監(jiān)測及評估，以判斷患者預(yù)后，指導(dǎo)進(jìn)一步治療［18-20］。

患者可出現(xiàn)癥狀緩解，如：血壓恢復(fù)、脈壓增大、心率減慢、呼吸頻率減慢等。同時結(jié)合相關(guān)輔助檢查，如：動脈血氧分壓改善，心電圖右室負(fù)荷減輕、Ⅰ導(dǎo)聯(lián)S波變淺、右束支阻滯消失、右胸導(dǎo)聯(lián)T波深倒，超聲心動圖提示右室結(jié)構(gòu)和功能改善等。血漿D-二聚體的峰值變化亦可判斷溶栓是否有效。此外如肺動脈CTA、肺通氣灌注掃描、心導(dǎo)管檢查、肺動脈造影或運(yùn)動試驗(yàn)等檢查不但可評估患者病情，同時還可以預(yù)判遠(yuǎn)期療效。

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本文編輯：田洪榛，田國祥

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R563.5

A

1674-4055（2016）09-1147-02

1150086 哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科

吳炳祥，E-mail：wubingxiang1964@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.09.43