維持體內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)的重要膜蛋白

佟文娟，徐新，張社兵，陶軍

· 綜述 ·

維持體內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)的重要膜蛋白

佟文娟1，徐新1，張社兵1，陶軍2

膽固醇是人體中必不可少的物質(zhì)，體內(nèi)膽固醇含量過高會引起動脈粥樣硬化性心血管疾病及脂質(zhì)代謝異常相關(guān)疾病，含量過低可引起血管脆性增加、激素缺乏、免疫力下降及癌癥發(fā)病率增高等病理過程，因此，維持體內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)對人體健康至關(guān)重要［1］。人體內(nèi)膽固醇代謝受多方面的調(diào)節(jié)，包括自身合成、小腸吸收、膽汁分泌、糞便排泄，其中一些膜蛋白在過程中發(fā)揮重要作用。

1　維持消化道膽固醇穩(wěn)態(tài)的重要膜蛋白

體內(nèi)膽固醇主要是通過肝臟合成和腸道吸收兩種途徑產(chǎn)生，小腸是其主要吸收場所，肝臟合成僅占20%～25%。

1.1NPC1L1是膽固醇在腸道吸收中的重要膜蛋白 尼曼匹克C1樣蛋白1（NPC1L1）是尼曼-匹克樣蛋白家族成員之一，主要分布在腸壁的刷狀緣細胞，以近端空腸為主，在肝細胞微管膜上也有表達［2］。NPC1L1基因位于染色體7P13，含1359個氨基酸，屬于多次跨膜蛋白，共有13個跨膜結(jié)構(gòu)和3個大的胞外區(qū)段，其胞外段中存在1個含有5個跨膜結(jié)構(gòu)（氨基端第3至7個跨膜區(qū)）的膽固醇敏感結(jié)構(gòu)域（SSD）［3］，這種結(jié)構(gòu)域亦存在于一些調(diào)節(jié)膽固醇代謝平衡的跨膜蛋白中，如NPC1、HMG-CoA還原酶、Hedgehog信號通路跨膜蛋白質(zhì)受體Patched、SCAP［4］。

NPC1L1蛋白在小腸中主要是負責(zé)膽固醇和植物固醇的運載。目前研究認為NPC1L1對膽固醇的吸收主要是通過與蛋白表面上的NTD及SSD區(qū)域結(jié)合轉(zhuǎn)運至胞內(nèi)，運載至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)從而發(fā)揮作用。NPC1L1在內(nèi)吞循環(huán)體（ERC）和質(zhì)膜之間循環(huán)移動，參與了膽固醇的負反饋調(diào)節(jié)。當(dāng)膽固醇平衡時，NP1L1蛋白存在于ERC中；當(dāng)膽固醇缺乏時，NPC1L1將從ERC移動至細胞膜上參與促進膽固醇的吸收［5］。Altmann等給予NPC1L1基因敲除小鼠以高膽固醇飲食，發(fā)現(xiàn)膽固醇吸收率下降約70%，且不能誘導(dǎo)出小鼠高膽固醇血癥以及脂肪肝，這表明NPC1L1對膽固醇的吸收起重要作用［6］。

1.2ABCG5/8是膽固醇在腸道及膽道排泄的重要膜蛋白 三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白超家族（ABC超家族）是一類以ATP為能源對多種物質(zhì)進行轉(zhuǎn)運的膜轉(zhuǎn)運蛋白，在體內(nèi)膽固醇代謝中發(fā)揮重要作用。ABCG5和ABCG8是ABC超家族中的重要成員，分布在近端小腸上皮細胞的刷狀緣和肝細胞，能通過小腸上皮細胞將膽固醇和植物固醇排入腸腔并將肝細胞內(nèi)75%的膽固醇排入膽道，增加體內(nèi)膽固醇的排泄［7］。

人類ABCG5/8基因位于染色體2p21，均只含有1個跨膜域和1個ATP結(jié)合區(qū)，屬于ABC家族的半轉(zhuǎn)運體，二者通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成二聚體后到達高爾基體，最終移動至細胞漿膜發(fā)揮作用。其單體均無生理功能，必須結(jié)合形成異二聚體才能發(fā)揮膜轉(zhuǎn)運功能。若ABCG5/8其中一基因發(fā)生突變，都可導(dǎo)致β-谷固醇血癥［8］。

近年研究表明，ABCG5/8在膽固醇代謝過程中包括小腸吸收和膽汁分泌中均發(fā)揮著重要的作用［9］。Yu等［10］在小腸和肝臟過表達ABCG5/ABCG8的轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)其膽固醇吸收率下降50%，而糞便中的固醇含量上升3-6倍。Ma等［11］在研究膳食鈣含量對調(diào)節(jié)固醇類代謝相關(guān)蛋白的實驗中發(fā)現(xiàn)，通過提高鈣的攝取能明顯上調(diào)ABCG5/8的表達，同時降低小腸對膽固醇的吸收。Dikkers等［7］通過注射攜帶ABCG5和ABCG8基因的腺病毒，發(fā)現(xiàn)注射4 d后該組小鼠的膽汁膽固醇分泌量較普通小鼠高4倍。兩年后該研究團隊又證實了在最大限度刺激膽鹽生成的條件下，肝細胞上的ABCG5/8d蛋白表達量是膽汁膽固醇分泌量的決定因素［12］。然而ABCG5/8對膽固醇的調(diào)節(jié)機制尚不十分明確。

2　維持血管內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)的重要膜蛋白

外周巨噬細胞、血管平滑肌細胞和血管內(nèi)皮細胞通過不斷攝取累積膽固醇和脂質(zhì)，形成泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化形成。通過膽固醇逆轉(zhuǎn)運（RCT），將外周細胞中的膽固醇通過某些膜蛋白轉(zhuǎn)移至細胞外，運輸至肝臟，伴隨膽汁進行代謝，此過程有效降低血漿中膽固醇的含量，防止血管壁巨噬細胞泡沫化，對維持膽固醇穩(wěn)態(tài)及抗動脈粥樣硬化具有重要的作用［13］。大量研究表明，ABC超家族及清道夫受體超家族對血漿中膽固醇的轉(zhuǎn)運及RCT起調(diào)控作用。

2.1ABC超家族是調(diào)節(jié)RCT的重要膜蛋白

2.1.1ABCA1蛋白 三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白A1（ABCA1）是ABC超家族中的另一成員。人類ABCA1基因位于染色體9q31，分子量約為254kD。ABCA1為膜蛋白，其分子結(jié)構(gòu)分為左右兩個半球，每個半球包含1個跨膜域和1個核苷酸結(jié)合域（NBD），每個跨膜域含6個螺旋結(jié)構(gòu)，NBD可以結(jié)合并水解ATP從而提供能量［14］。

ABCA1主要是對RCT及磷脂代謝起重要作用，ABCA1通過介導(dǎo)細胞磷脂和膽固醇流出，將其結(jié)合至細胞膜表面貧脂或無脂的載脂蛋白apoA-I，形成高密度脂蛋白膽固醇（HDL）后轉(zhuǎn)運至肝，從而啟動了RCT［15］。米非司酮能促進ABCA1高效表達，Vedhachalam等［16］將經(jīng)米非司酮處理后的ABCA1轉(zhuǎn)染至BHK細胞，并與apoA-I孵化，發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)磷脂和膽固醇流出顯著增加，而未經(jīng)apoA-I孵化的米非司酮處理組細胞則無此現(xiàn)象，說明ABCA1能夠?qū)⒛懝檀嫁D(zhuǎn)運至apoA-I而形成HDL的。少量的apoA-I結(jié)合至細胞膜的ABCA1上，使磷脂及膽固醇轉(zhuǎn)移至細胞膜外側(cè)，形成具有apoA-I高親和性結(jié)合區(qū)域，apoA-I內(nèi)陷俘獲膽固醇和磷脂生成新生HDL顆粒，然后以胞吐形式將其排出細胞外，再轉(zhuǎn)運至肝臟進行代謝，從而減少外周巨噬細胞內(nèi)膽固醇的積聚，減少斑塊形成，對抗動脈粥樣硬化形成具有重要的作用［17］。

2.1.2ABCG1蛋白 三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白G1（ABCG1）也是ABC超家族的一員，在RCT過程中與ABCA1發(fā)揮協(xié)同作用。人類ABCG1基因位于第21號染色體上，分子量約76KD，是1個跨膜半轉(zhuǎn)運體。ABCG1單體必須相互結(jié)合形成ABCG1-ABCG1同源二聚體或與ABCG4結(jié)合形成ABCG1-ABCG4異二聚體才能發(fā)揮生物學(xué)作用［18］。ABCG1主要起接受體的功能，將細胞內(nèi)膽固醇及磷脂轉(zhuǎn)運至胞外。

研究表明，給予ABCG1基因敲除小鼠高膽固醇飲食后外周巨噬細胞脂質(zhì)堆積，泡沫細胞形成增多，膽固醇流向HDL途徑受損，顯著降低了RCT的功能［19］。Wang等［20］證實了ABCG1能夠介導(dǎo)膽固醇流向成熟的HDL，但不介導(dǎo)膽固醇流向貧脂或無脂的apoA-I。用3H-膽固醇與轉(zhuǎn)染ABCG1的細胞及血漿膽固醇共孵育，發(fā)現(xiàn)3H-膽固醇流向HDL2和HDL3，當(dāng)轉(zhuǎn)染細胞與apoA-1共孵育時，3H-膽固醇并沒有流向apoA-I，證明了ABCG1的作用主要是介導(dǎo)細胞內(nèi)膽固醇流出與HDL-2、HDL3、成熟HDL結(jié)合，而不是與apoA-I結(jié)合［21］。

綜上研究，可認為ABCG1表達下調(diào)能夠促進動脈粥樣硬化形成。Out等［22］亦證實敲除ABCG1基因小鼠的外周血膽固醇增多，動脈粥樣硬化疾病增加。然而部分研究發(fā)現(xiàn)ABCG1基因敲除能顯著減少LDLR-/-小鼠體內(nèi)動脈粥樣硬化的發(fā)生。Edwards等［23］發(fā)現(xiàn)敲除ABCG1基因后，小鼠外周血膽固醇減少，動脈粥樣硬化病變減少，且發(fā)現(xiàn)其巨噬細胞中部分凋亡基因表達上調(diào)，表明ABCG1基因敲除小鼠是通過增加巨噬細胞的凋亡而減少動脈粥樣硬化發(fā)生的。通過上述研究可發(fā)現(xiàn)，ABCG1對于外周巨噬細胞的調(diào)控作用十分復(fù)雜，其機制尚不十分明確。

2.2清道夫受體超家族是血管壁攝取膽固醇及RCT的重要膜蛋白 清道夫受體（SR）屬于糖蛋白受體，位于細胞膜表面，廣泛分布于巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、單核細胞、血小板及上皮細胞。目前已發(fā)現(xiàn)有10類清道夫受體，其基因分布在不同染色體上，同源性低，具有攝入和運輸脂質(zhì)、細胞粘附、吞噬凋亡、固有免疫以及信號傳導(dǎo)等功能［24］。部分清道夫受體具有吞噬修飾低密度脂蛋白膽固醇的能力，改變血漿中膽固醇的含量及促進泡沫細胞的形成，其中以A類清道夫受體（如SR-AI、SR-AII）顯著；而B類清道夫受體中的SR-BI可作為高密度脂蛋白受體，對RCT過程有重要的調(diào)控作用。

2.2.1A類清道夫受體SR-A A類清道夫受體對維持血液中膽固醇濃度具有重要作用。人類SR-A基因位于染色體8p22，約80kD，由于選擇性剪切，可將SR-A分為SR-AI、SR-AII和SR-AIII三種亞型。SR-A有6個不同的功能結(jié)構(gòu)域，包括N末端胞漿域、跨膜域、α-螺旋曲域、間隔域、膠原蛋白樣域、特異性C末端。SR-AI含有富含半胱氨酸的α-螺旋曲域，而SR-AII缺乏此結(jié)構(gòu)，被約6-17個C-末端氨基酸殘基取代。SR-AI/II均位于細胞膜表面，功能基本相同，主要是巨噬細胞結(jié)合氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）及乙酰化低密度脂蛋白（ac-LDL）的特異性受體。SR-AI/II在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進行N末端糖基化及排列成三聚體，三聚體在細胞表面與修飾后LDL等結(jié)合后，內(nèi)吞形成小泡并轉(zhuǎn)移至細胞內(nèi)，在酸性環(huán)境中，LDL被釋放，SR-AI/II循環(huán)至細胞表面。而SR-AIII則位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，不結(jié)合胞外配體，可能通過與SR-AI、SRAII型肽鏈形成異源三聚體，起陰性調(diào)節(jié)作用［24］。

SR-A主要介導(dǎo)膽固醇吞噬，Tsukamoto等［25］發(fā)現(xiàn)在動脈粥樣硬化斑塊中SR-A呈高表達，LDL與SR-A結(jié)合后轉(zhuǎn)運至巨噬細胞內(nèi)使膽固醇堆積，最終導(dǎo)致泡沫細胞的形成。研究表明，通過轉(zhuǎn)入SR-AI/II基因，小鼠腹腔內(nèi)巨噬細胞對ox-LDL的攝入和膽固醇的積聚能力較正常增加了2倍，泡沫細胞形成的數(shù)量增加了4倍，而SR-A基因敲除的小鼠動脈粥樣硬化發(fā)生率明顯減少。同時敲除apoE、SR-A基因發(fā)現(xiàn)小鼠血漿中膽固醇水平升高，但動脈粥樣硬化斑塊面積反而減少60%，推測可能是由于SR-A基因敲除后，小鼠巨噬細胞攝取ox-LDL的能力下降，使泡沫細胞形成下降［26］。Babaev VR等［27］在抑制SR-AI/II表達的小鼠高脂飲食后，發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，其動脈粥樣硬化斑塊面積減少80%。Li等［28］發(fā)現(xiàn)黃連素能夠上調(diào)apoE基因以及巨噬細胞SR-A的表達，促進泡沫細胞的形成，使動脈粥樣斑塊明顯增加。因此SR-A的表達不但影響血漿中膽固醇的含量，同時對動脈粥樣斑塊的形成也有重要的作用。

2.2.2B類清道夫受體SR-BI、CD36 B類清道夫受體在膽固醇研究方面主要集中在SR-BI和CD36。研究發(fā)現(xiàn)，SR-BI除了結(jié)合ox-LDL外，還可結(jié)合LDL及HDL，這提示SR-BI在脂代謝調(diào)節(jié)中的作用機制可能與其他SR不同［29］。

人類SR-BI基因位于染色體12q24，約75kD，SR-BI的結(jié)構(gòu)呈馬蹄形，由1個胞外域、2個跨膜域、2個胞漿域構(gòu)成。與其他類型清道夫受體不同，SR-BI位于細胞膜上，介導(dǎo)RCT過程的雙向轉(zhuǎn)運，一方面介導(dǎo)膽固醇從外周細胞流出與HDL結(jié)合轉(zhuǎn)運至肝臟，另一方面介導(dǎo)膽固醇從高密度脂蛋白中選擇性攝取至肝臟和類固醇生成組織中，對血漿膽固醇的調(diào)節(jié)具有重要作用［30］。BorisL.Vaisman等［31］通過比較在血管內(nèi)皮細胞和肝細胞均表達SR-BI的小鼠及和只有肝細胞表達SR-BI的小鼠，發(fā)現(xiàn)前者的血漿總脂質(zhì)（包括HDL）上升36%～76%，說明內(nèi)皮細胞通過SR-BI將細胞內(nèi)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運至血液中。Qiu Y等［32］發(fā)現(xiàn)給予成年雄性C57BL/6小鼠喂養(yǎng)膽固醇飲食2周后，血漿中膽固醇含量增高，同時肝組織SR-BI mRNA及蛋白表達上調(diào)，SR-BI更多地分布在細胞膜或細胞膜附近的脂滴處，證實肝組織SR-BI對于血漿膽固醇具有劑量調(diào)節(jié)效應(yīng)，可將血漿中過多的膽固醇攝取入肝臟行進一步清除的作用。

人類CD36基因位于染色體7q11.2，約78-88KD。CD36也包括1個胞外域、2個跨膜域和2個胞漿域。CD36與SR-A的功能相似，位于細胞膜上，可無限地攝取ox-LDL進入胞內(nèi)，從而促進巨噬細胞向泡沫細胞轉(zhuǎn)化。但與SR-A不同，CD36是與ox-LDL的脂質(zhì)部分結(jié)合。在血漿中氧化和乙酰化修飾LDL代謝的作用中，SR-A和CD36約占75%～90%，其中血漿中的ox-LDL主要是由CD36攝?。?3］。Pin等［34］發(fā)現(xiàn)給予CD36基因敲除小鼠高膽固醇飲食4周后，血漿膽固醇含量較野生型小鼠增加約1.5～1.7倍，給予4周普通飲食，其血漿膽固醇含量仍增加約1.3～1.6倍。同時還發(fā)現(xiàn)實驗組小鼠的巨噬細胞ABCA1蛋白總量無明顯改變，而膜ABCA1蛋白則增加了2倍，說明通過抑制CD36的表達不僅可降低血漿膽固醇含量，同時還能夠促進ABCA1介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)運過程。

3　展望

隨著我國人民生活水平的提高及飲食習(xí)慣的變化，人體內(nèi)膽固醇失衡常表現(xiàn)動脈粥樣硬化及高脂血癥。NPC1L1、ABC超家族、清道夫受體超家族被視為維持膽固醇代謝的重要膜轉(zhuǎn)運蛋白，可成為治療膽固醇失衡的藥物研發(fā)新靶點，為動脈粥樣硬化疾病及高脂血癥提供更有效的治療。

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本文編輯：田洪榛，田國祥

R58

A

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