上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與肝細(xì)胞生長因子受體在胃癌轉(zhuǎn)移過程中的作用研究進(jìn)展

張文淵，金 鑫，錢 軍

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤外科三病區(qū),安徽 蚌埠 233000)

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上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與肝細(xì)胞生長因子受體在胃癌轉(zhuǎn)移過程中的作用研究進(jìn)展

張文淵，金 鑫，錢 軍

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤外科三病區(qū),安徽 蚌埠 233000)

胃癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及侵襲是影響患者病死率的重要原因。然而上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是胃癌細(xì)胞獲得遷移、侵襲能力的重要途徑。最近研究表明，肝細(xì)胞生長因子受體(c-met)對胃癌細(xì)胞EMT的調(diào)控在胃癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移過程中可能發(fā)揮重要的作用。本文就c-met調(diào)控EMT在胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機(jī)制中的研究進(jìn)展作一綜述。

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化；胃癌；侵襲；轉(zhuǎn)移；肝細(xì)胞生長因子受體

胃癌是我國最為常見的惡性腫瘤之一，在我國其發(fā)病率居各類腫瘤的首位。胃癌的預(yù)后與胃癌的病理分期、部位、組織類型、生物學(xué)行為以及治療措施密切相關(guān)。然而胃癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生、發(fā)展是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的主要原因。研究顯示,肝細(xì)胞生長因子受體(c-met)和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)與腫瘤轉(zhuǎn)移過程及不良預(yù)后密切相關(guān)。目前，針對c-met在胃癌細(xì)胞發(fā)生EMT時(shí)調(diào)控胃癌侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制分子基礎(chǔ)的研究仍在探索中，并受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。

1 EMT及其主要特征

EMT過程是指細(xì)胞由上皮表型向間質(zhì)表型轉(zhuǎn)化的生物學(xué)過程，一般是因?yàn)樵诙喾N特定的生理和病理內(nèi)環(huán)境改變使得細(xì)胞獲得異常的轉(zhuǎn)移和侵襲能力。多種蛋白表達(dá)與EMT過程密切相關(guān)，其中E-鈣黏蛋白的丟失和Snail蛋白的過度表達(dá)是上皮間質(zhì)變的重要特征。調(diào)控EMT的途徑有很多，胃癌EMT過程被普遍認(rèn)為是多種途徑共同作用，主要包括鋅指肝細(xì)胞受體因子(HGF)/c-met信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[1]、轉(zhuǎn)錄因子Snail家族[2]、β-連環(huán)蛋白通路、β-連環(huán)蛋白與磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B途徑、Samd蛋白與轉(zhuǎn)化生長因子-β通路。

2 HGF及其受體c-met生物學(xué)基礎(chǔ)

c-met是一種主要在上皮細(xì)胞中表達(dá)的酪氨酸激酶受體，通過與HGF結(jié)合，能夠?qū)е录?xì)胞增生和細(xì)胞分離，細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)以及細(xì)胞間的連接消失。在各種損傷的組織中，c-met和HGF都會出現(xiàn)過表達(dá)現(xiàn)象。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究[3]表明，敲除c-met基因會導(dǎo)致胚胎死亡，原因可能為c-met通過控制肌源性干細(xì)胞的EMT、神經(jīng)元前體、肝組織以及胎盤組織的發(fā)展來促進(jìn)胚胎發(fā)育。這些結(jié)果都表明c-met在胚胎發(fā)育和組織修復(fù)中發(fā)揮重要作用。此外，通過HGF/c-met信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可以使黏著斑激酶(FAK)酪氨酸磷酸化，從而激活FAK介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致細(xì)胞分裂或分化增加[4-6]。HGF/c-met信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑通過用于腫瘤細(xì)胞骨架增加腫瘤細(xì)胞增生、運(yùn)動(dòng)、侵襲，并最終導(dǎo)致轉(zhuǎn)移[5]。

3 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與胃癌的關(guān)系

EMT在胃癌發(fā)生、發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移發(fā)揮重要作用。胃癌細(xì)胞EMT涉及多種調(diào)控機(jī)制，當(dāng)胃癌細(xì)胞發(fā)生EMT時(shí)，更容易脫離原發(fā)部位而轉(zhuǎn)移侵襲。研究[7]顯示，胃癌的發(fā)生、發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移中存在EMT現(xiàn)象。激活PI3K/Akt通路一方面可以促進(jìn)胃癌轉(zhuǎn)移，另一方面可促進(jìn)胃癌細(xì)胞EMT的發(fā)生。Zhang等[8]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鋅指蛋白KLF4可以通過下調(diào) β-連環(huán)蛋白的表達(dá)來抑制胃癌細(xì)胞EMT過程的發(fā)生，減弱胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲的能力，進(jìn)而抑制胃癌轉(zhuǎn)移。有研究[9]發(fā)現(xiàn)胃癌組織間質(zhì)蛋白的表達(dá)，包括E-鈣黏蛋白、波形蛋白等，也與胃癌的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期等顯著相關(guān)。

4 調(diào)控EMT的相關(guān)信號通路

在上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)細(xì)胞的過程中可以涉及多種信號通路，包括轉(zhuǎn)化生長因子-β信號通路(Smad依賴通路、Smad非依賴通路)、HGF/c-met、Wnt/β-catenin信號通路、Zeb通路、Akt/PKB信號通路、EGF/EGFR信號通路、RAS/MAPK/ERK通路等[10-11]。呂高波等[12]發(fā)現(xiàn)通過上調(diào)外源性HBx蛋白表達(dá)可使得上皮細(xì)胞標(biāo)志E-鈣黏蛋白的表達(dá)下調(diào)，并使得間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志N-鈣黏蛋白和波形蛋白的過表達(dá)。同時(shí)隨著進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)更多的HBx相關(guān)信號分子，以及證實(shí)HBx能夠活化癌基因c-Src，而c-Src是腫瘤細(xì)胞在EMT過程中的重要調(diào)控因子之一[13]。

5 c-met調(diào)控上皮間質(zhì)化

c-met可能是通過HGF/c-met途徑來介導(dǎo)EMT的發(fā)生[14]。Toiyama等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在處理后的HGF(-)/ c-met(+)胃癌細(xì)胞中，Snail-2、E-鈣黏蛋白、波形蛋白以及其他EMT相關(guān)的蛋白表達(dá)異常，導(dǎo)致細(xì)胞間連接斷裂，細(xì)胞形態(tài)及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力改變來增加間質(zhì)細(xì)胞變化。此外，應(yīng)用siRNA技術(shù)敲除c-met RNA和HGF抑制劑U-0126可以完全抑制由HGF/c-met信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)EMT的發(fā)生。已有Western印跡實(shí)驗(yàn)[16]顯示HGF的誘導(dǎo)能下調(diào)上皮型標(biāo)志蛋白的表達(dá)和上調(diào)間質(zhì)標(biāo)記蛋白的表達(dá)；該實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，HGF能上調(diào)轉(zhuǎn)錄因Snail的表達(dá)，通過干擾Snail能逆轉(zhuǎn)HGF對肝癌細(xì)胞HepG2和Hep3B細(xì)胞EMT發(fā)生的誘導(dǎo)作用。HGF可能也會通過誘導(dǎo)Snail的表達(dá)促進(jìn)胃癌細(xì)胞EMT的發(fā)生。Suman等[17]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)ERK/Akt轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可能HGF/c-met信號途徑調(diào)控EMT發(fā)生的主要途徑，說明Akt的活化在HGF/c-met信號途徑介導(dǎo)胃癌轉(zhuǎn)移侵襲過程中起到了重要作用。

6 c-met與胃癌發(fā)生、發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移

c-met是防止組織損傷和組織修復(fù)的重要因素之一，在多種惡性腫瘤組織常可見到c-met的擴(kuò)增和過度表達(dá)。在胃癌組織中c-met活化可能就是癌基因激活和抑癌基因失活的信號，進(jìn)而使得胃癌細(xì)胞增生、遷移以及抗凋亡。研究[18]表明胃癌細(xì)胞株的生長周期中HGF的含量從生長期進(jìn)入DNA合成期逐漸增高，而其受體表達(dá)在有DNA合成期末-有絲分裂期最高，以及受體的生物學(xué)功能的增加可能對胃癌細(xì)胞的影響更為顯著。曹愛良等[19]研究發(fā)現(xiàn)HGF和c-met在胃癌組織中的表達(dá)與患者腫瘤的組織學(xué)分型、臨床分期、浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，但與年齡及腫瘤大小無關(guān)；高表達(dá)HGF及c-met的胃癌細(xì)胞可能具有更大運(yùn)動(dòng)遷移能力及破壞力，這可能因?yàn)镠GF/c-met信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖、運(yùn)動(dòng)、黏附及遷移。Betts等[20]通過免疫組化和熒光原位雜交對可能發(fā)生轉(zhuǎn)移的胃腺癌患者的酪氨酸激酶受體通路進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)證實(shí)通過阻斷c-met通路，使得胃腺癌分化較差的亞種群會受益于特定的治療策略。

7 結(jié)語與展望

胃癌的進(jìn)展過程是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，而EMT過程是胃癌細(xì)胞獲得侵襲、遷移能力的重要途徑。盡管c-met在胃癌細(xì)胞發(fā)生EMT的過程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，但c-met調(diào)控胃癌侵襲轉(zhuǎn)移過程的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。因此，進(jìn)一步探究c-met在EMT過程中所涉及的相關(guān)機(jī)制以及調(diào)控過程；從本質(zhì)出發(fā)積極尋找轉(zhuǎn)變EMT過程的有效方法，有可能為胃癌的藥物治療提供新的理論基礎(chǔ)，為改善胃癌的預(yù)后提供新的思路。

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張文淵(1990-)，男，碩士在讀，主要腫瘤基礎(chǔ)研究及臨床診療工作。E-mail: zwy_sxj@126.com

錢軍(1963-)，男，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事外科臨床、教學(xué)、科研工作。E-mail: qianjun215036@sina.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.05.030

R735.2；R730.23

A

1673-5412(2016)05-0459-03

2016-01-12)