鹽霉素與抗腫瘤藥物聯(lián)合應用研究進展

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(1.南華大學附屬第二醫(yī)院泌尿外科，湖南 衡陽 421001；2.軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所)

·文獻綜述·

鹽霉素與抗腫瘤藥物聯(lián)合應用研究進展

周明澍1，黃曉斌1，楊侃侃1，袁守軍2*，王毅1Δ

(1.南華大學附屬第二醫(yī)院泌尿外科，湖南 衡陽 421001；2.軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所)

鹽霉素(salinomycin；Sal)作為一種新型的靶向殺傷腫瘤干細胞藥物，已成為當今的研究熱點，其抗腫瘤活性較紫杉醇強約100倍。多藥耐受是影響腫瘤化療效果的一項重大因素。鹽霉素能克服腫瘤細胞對化療藥物的耐受，提高傳統(tǒng)化療藥物的敏感性，與多種抗腫瘤藥物聯(lián)合應用表現(xiàn)出協(xié)同效應，并能誘導多藥耐受的腫瘤細胞凋亡。本文系統(tǒng)闡述了鹽霉素聯(lián)合其他抗腫瘤藥物的藥效學研究機制，以期為臨床上以鹽霉素為核心的聯(lián)合化療提供參考。

鹽霉素； 抗腫瘤； 化學治療； 聯(lián)合用藥

鹽霉素是一種新型的聚醚類離子型抗生素，提取于白色鏈霉菌，最初主要用于家禽抗球蟲和促生長[1]。2009年，Gupta等[2]發(fā)現(xiàn)鹽霉素能選擇性殺傷乳腺癌干細胞，其活性是紫杉醇的100倍。多項研究表明鹽霉素對胰腺癌細胞[3]、卵巢癌細胞[4]、乳腺癌細胞[5]、結直腸癌細胞[6]、膀胱癌細胞[7]等多種腫瘤細胞均具有有效的殺傷作用。長期單一用藥使多種腫瘤細胞出現(xiàn)獲得性耐受，多藥耐受已成為影響腫瘤化療效果最大的挑戰(zhàn)[8]。文獻[9-11]報道：腫瘤干細胞在腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移及藥物耐受等方面起著關鍵性作用，傳統(tǒng)化療藥物的耐受在很大程度上與腫瘤干細胞有關。鹽霉素在人白血病干細胞中能克服ABC(ATP-binding cassette)轉(zhuǎn)運體介導的多藥耐受和凋亡耐受[12]，能顯著降低人乳腺癌干細胞的活性并減少其對化療藥物如紫杉醇、阿霉素、放線菌素D和喜樹堿的耐藥性[2]。鹽霉素聯(lián)合阿霉素或依托泊苷還能有效降低腫瘤細胞的活性[13]。

1 鹽霉素與阿霉素聯(lián)合應用

阿霉素(adriamycin,ADM)為蒽環(huán)類抗生素類抗腫瘤藥物，主要抑制RNA和DNA的生物合成，對各種生長周期的腫瘤細胞均具有殺傷作用，是傳統(tǒng)有效的廣譜抗腫瘤藥物，對白血病、乳腺癌、軟組織肉瘤等均具有良好的抑制效果。阿霉素長期單一用藥，使肝癌等多種腫瘤產(chǎn)生了獲得性耐藥，導致阿霉素對肝癌化療效果明顯降低。臨床上傳統(tǒng)的單一應用阿霉素治療肝癌已達不到滿意的治療效果，Zhou 等[14]報道：在肝癌細胞體外實驗中，阿霉素單用作用于肝癌HuH-7、HepG2、SNU-449、SNU-387細胞的半效抑制濃度(half maximal inhibitory concentration;IC50)分別為:0.86 μg/mL、0.11 μg/mL、1.98 μg/mL、1.47 μg/mL，阿霉素與鹽霉素聯(lián)合應用時，阿霉素的半效抑制濃度明顯降低為：0.43 μg/mL、0.07 μg/mL、0.36 μg/mL、0.34 μg/mL。鹽霉素與阿霉素對肝癌細胞的聯(lián)用指數(shù)(combination index;CI)依次為：0.57、0.68、0.31、0.28。這表明鹽霉素聯(lián)合阿霉素比阿霉素或鹽霉素單用時能更顯著地降低各種肝癌細胞的活性，且發(fā)揮出協(xié)同效應。在多藥耐受的乳腺癌MCF-7/MDR細胞中，鹽霉素能顯著提高阿霉素介導的細胞毒作用，表現(xiàn)出一定的劑量依賴效應[15]。Liffers等[16]在軟組織肉瘤研究中發(fā)現(xiàn)：125 ng/mL阿霉素聯(lián)合1 μmol亞致死濃度的鹽霉素抑制肉瘤細胞的活性比單一阿霉素高4倍。鹽霉素聯(lián)合阿霉素對肉瘤細胞A204和HT-1080發(fā)揮出協(xié)同效應，對以上兩種細胞的聯(lián)用指數(shù)(CI)分別為：A204(CI=0.74)、HT-1080(CI=0.84)。鹽霉素聯(lián)合阿霉素發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤活性主要通過多種不同的方式提高腫瘤細胞對阿霉素的敏感性，如：抑制阿霉素誘導上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transcription,EMT)，增加DNA的損傷，降低P21蛋白水平，減少阿霉素流出或抑制β-catenin/TCF復合體通路FOXO3a的活性等[13,15,17]。

2 鹽霉素與順鉑聯(lián)合應用

順鉑(cisplatin,DDP)是第一個用于臨床抗腫瘤的鉑類藥物，對多種腫瘤細胞均具有較好的抑制作用，如卵巢癌、結直腸癌、肺腺癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤等。長期的單一用藥使腫瘤細胞產(chǎn)生了獲得性耐藥，導致腫瘤復發(fā)和預后不良。Zhang 等[18]報道，鹽霉素能抑制耐順鉑的人卵巢癌細胞生長，并誘導其凋亡，在耐順鉑卵巢癌C13細胞體內(nèi)試驗中，鹽霉素治療組與對照組C13腫瘤模型大小分別為：84.2±30.8 mm3和252.5±63.4 mm3，明顯抑制了耐順鉑卵巢癌細胞的生長。多項研究[4,18,19]表明：鹽霉素能提高耐順鉑的卵巢癌細胞對順鉑的敏感性，通過下調(diào)Akt/NF-kB信號通路減少卵巢癌對順鉑的耐受。鹽霉素對耐順鉑卵巢癌細胞生長的抑制效應和誘導耐順鉑卵巢癌細胞凋亡的機制可能與DR-5介導的細胞死亡通路有關，也可能與增加p38 MAPK的活性有緊密聯(lián)系。Zhou 等[6]研究發(fā)現(xiàn)：用CCK-8法檢測鹽霉素對兩種結直腸癌細胞的生長抑制作用時，鹽霉素對正常結直腸癌SW620細胞的半效抑制濃度為：1.54±0.23 μmol，對耐順鉑結直腸癌SW620細胞的半效抑制濃度為：0.32±0.05 μmol，這一數(shù)據(jù)表明，鹽霉素對耐順鉑的結直腸癌SW620細胞更敏感。鹽霉素特異性提高耐順鉑結直腸癌SW620細胞的凋亡率主要通過聚積活性氧、下調(diào)特定凋亡相關基因或蛋白等機制實現(xiàn)的。鹽霉素也可通過抑制Wnt信號通路抑制人肺腺癌耐順鉑細胞株A549/DDP細胞增殖，通過Bcl-2/Bax途徑和線粒體凋亡途徑誘導人肺腺癌耐藥細胞株A549/DDP凋亡[20]。以上研究結果將為各種耐順鉑腫瘤的化學治療提供新的思路和線索。

3 鹽霉素與氟尿嘧啶聯(lián)合應用

氟尿嘧啶(fluorouracil,5-Fu)屬于抗代謝類抗腫瘤藥物，為嘧啶類的氟化物，是臨床上最常用的嘧啶類抗代謝藥，抗腫瘤主要機制是抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)換成胸腺嘧啶核苷酸，干擾DNA的合成，其對RNA的合成也有一定的抑制作用。氟尿嘧啶是傳統(tǒng)有效的化療藥物，對多種腫瘤均有效，包括乳腺癌、肝癌、胃癌等。5-氟尿嘧啶獲得性耐藥的出現(xiàn)，使其在臨床上的應用受到了很大的限制[21]。作為傳統(tǒng)的治療晚期肝癌的化療藥物，5-氟尿嘧啶單一用藥的效果大大降低，可能與它的不良反應和藥物耐受有關[22]。Wang 等[22]報道：鹽霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶對肝癌細胞Huh7,LM3,SMMC-7721的抑制作用比鹽霉素或5-氟尿嘧啶單用時明顯增強，聯(lián)用指數(shù)CI<1,藥物作用效應fa>0.5，表現(xiàn)出協(xié)同效應。鹽霉素能逆轉(zhuǎn)5-氟尿嘧啶誘導增加CD133(+) EPCAM(+)細胞和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，還能激活Wnt/β-catenin信號通路。鹽霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶的研究結果將為我們逆轉(zhuǎn)肝癌藥物耐受提供一種新的可能。

4 鹽霉素與吉西他濱聯(lián)合應用

吉西他濱(gemcitabine,GEM)為二氟核苷類抗代謝類抗腫瘤藥物，主要在DNA合成期發(fā)揮抗腫瘤作用，在一定條件下也可阻止細胞從合成前期向合成期進展。吉西他濱進入腫瘤細胞內(nèi)被轉(zhuǎn)化為具有活性的吉西他濱磷酸鹽，影響DNA合成和修復，抑制腫瘤細胞分裂，誘導腫瘤細胞凋亡。吉西他濱是近十年來最常用的化療藥物之一，常用于胰腺癌、非小細胞肺癌、乳腺癌等腫瘤的治療。研究[23]發(fā)現(xiàn)：鹽霉素能抑制胰腺癌干細胞，鹽霉素聯(lián)合吉西他濱在體外能有效清除胰腺癌干細胞和已分化的胰腺癌細胞，鹽霉素與吉西他濱合用清除CD133+細胞和CD133-細胞的作用較鹽霉素或吉西他濱單用時更明顯。胰腺癌對吉西他濱的耐受，是傳統(tǒng)化學治療失敗的原因。大量Ⅲ期實驗研究顯示：吉西他濱聯(lián)合其他細胞毒藥物和吉西他濱單一用藥相比，沒有表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢[24-25]。在耐吉西他濱的胰腺癌AsPC-1細胞中，鹽霉素能顯著地增加AsPC-1細胞的死亡率和促進其凋亡[26]。因此，鹽霉素將成為化療藥物聯(lián)合治療胰腺癌的一種重要選擇。

5 鹽霉素與吉非替尼聯(lián)合應用

吉非替尼(gefitinib,GEF)是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，屬于新型的靶向抗腫瘤藥物，對包括肺癌、結直腸癌、乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤均有效。在吉非替尼治療結直腸癌的臨床藥效實驗中：部分患者對吉非替尼表現(xiàn)為先天性耐藥或獲得性耐藥[27]，吉非替尼耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn)，嚴重影響其在臨床上的應用。在結直腸癌細胞研究中[28]：吉非替尼對結直腸癌5種細胞的半效抑制濃度為(3～32)μmol，鹽霉素的半效抑制濃度為(12～26)μmol，兩種藥物的聯(lián)用指數(shù)CI<1。鹽霉素聯(lián)合吉非替尼在細胞毒方面表現(xiàn)出協(xié)同效應，且與結直腸癌細胞的EGFR和KRAS狀態(tài)無關，而對正常細胞表現(xiàn)出相對較低的毒性。鹽霉素聯(lián)合吉非替尼產(chǎn)生協(xié)同效應的新的潛在機制是共同增加活性氧(ROS)的產(chǎn)生，使線粒體膜電位(MMP)和溶酶體膜電位(LMP)缺失。同時，這兩種藥物聯(lián)合應用能克服Ras誘導的耐藥和吉非替尼獲得性耐藥[28]。鹽霉素聯(lián)合吉非替尼的研究結果將為臨床治療耐吉非替尼的結直腸癌提供一種新的方法。在肺癌A549細胞研究中[29]：鹽霉素對肺癌A549細胞的半效抑制濃度為(0.47±0.07)μmol/L，吉非替尼的半效抑制濃度為(2.93±0.13)μmol/L，兩種藥物在不同濃度下的聯(lián)用指數(shù)CI均<1，當fa為0.09、0.08、0.75、0.65、0.60、0.50和0.40時，兩藥合用為協(xié)同作用。在肺癌PC9細胞研究中[29]：鹽霉素對肺癌PC9細胞的半效抑制濃度為(0.37±0.06)μmol/L，吉非替尼的半效抑制濃度為(1.27±0.13)μmol/L，兩藥合用的聯(lián)用指數(shù)CI<1,當fa為0.90、0.80、0.75、0．65、0．60、0.50、0.40時，兩藥表現(xiàn)為協(xié)同效應。鹽霉素還能有效提高肺腺癌A549細胞和PC9細胞對吉非替尼的敏感性[29-30]，以上研究結果將為臨床治療肺腺癌提供新的依據(jù)。

6 鹽霉素與長春新堿聯(lián)合應用

長春新堿(vincristine,VCR)為生物堿類抗腫瘤藥物，主要作用靶點是微管，抑制微管蛋白的聚合，影響紡錘體微管的形成，使有絲分裂停止于中期。同時，干擾蛋白質(zhì)代謝、抑制RNA多聚酶的活力，并抑制細胞膜類脂質(zhì)合成和氨基酸在細胞膜上的轉(zhuǎn)運。長春新堿在臨床上主要用于白血病的治療。在白血病的研究中[31]，鹽霉素的IC50值為(0.75±0.07) μmol/L，長春新堿的IC50值為(4.8±0.23) μmol/L，鹽霉素和長春新堿聯(lián)合應用在不同效應的CI均<1，兩藥表現(xiàn)為協(xié)同效應。以上研究表明：鹽霉素聯(lián)合長春新堿在抑制急性T淋巴細胞白血病Jurkat細胞的增殖方面發(fā)揮出協(xié)同作用，對細胞凋亡率也有相加作用，并能增強Jurkat細胞的誘導凋亡效應。

7 鹽霉素與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應用

紫杉醇(paclitaxel,PTX)是新型抗微管藥物,主要通過促進微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白穩(wěn)定,抑制細胞有絲分裂，導致細胞凋亡。絲裂霉素(mitomycin,MMC)是一種廣譜抗腫瘤抗生素，屬于細胞周期非特異性抗腫瘤藥，可使細胞DNA解聚并阻礙DNA的復制，從而抑制腫瘤細胞。鹽霉素聯(lián)合紫杉醇或絲裂霉素對膀胱移行細胞癌T24細胞有明顯的抑制作用，表現(xiàn)出一定的劑量依賴效應[32]。左旋門冬酰胺酶(L-asparaginase,L-ASP)主要通過催化分解而耗竭血液中的門冬酰胺發(fā)揮抗腫瘤作用，臨床上主要用于治療淋巴、血液系統(tǒng)疾病。鹽霉素與左旋門冬氨酸酶聯(lián)合作用于急性T淋巴細胞白血病Jurkat細胞具有協(xié)同抑制增殖和誘導凋亡的作用[33]。格列衛(wèi)(gleevec)又稱甲磺酸伊馬替尼，屬于小分子酪氨酸激酶抑制劑,是一種新的her-abl靶向治療藥物。鹽霉素通過Bcl-2/Bax途徑和線粒體凋亡途徑誘導耐格列衛(wèi)人慢性粒細胞白血病細胞K562/GIv的凋亡，而且還通過抑制wnt信號途徑抑制K562/Glv細胞增殖[34]。Apogossypolone(ApoG2)是新型的棉酚衍生物，屬于Bcl-2小分子抑制劑家族，能誘導多種高表達Bcl-2的腫瘤細胞凋亡。鹽霉素和ApoG2聯(lián)合應用能協(xié)同抑制鼻咽癌CNE-2細胞的生長和遷移[35]。

8 展 望

鹽霉素作為一種新型有效的抗腫瘤藥物，不但能清除腫瘤干細胞，而且還通過過度表達Bcl-2、P-糖蛋白或26S蛋白酶體提高蛋白水解的活性等多重機制誘導凋亡耐受的腫瘤細胞凋亡[36]。研究發(fā)現(xiàn)，鹽霉素通過有絲分裂抑制劑(紫杉醇、多西他濱、長春堿和秋水仙堿)各靶點結構提高有絲分裂抑制劑對腫瘤細胞的敏感性，鹽霉素聯(lián)合有絲分裂抑制劑能有效抑制腫瘤細胞的凋亡，對大多數(shù)微管靶向藥物均具有較好的增敏效應[37]。隨著腫瘤細胞對化療藥物的耐受，多藥聯(lián)合應用成為克服藥物耐受行之有效的方法。臨床上多藥聯(lián)合應用方案包含多種不同類型的化療藥物，其目的是提高各藥物的有效性，延緩耐藥時間、降低藥物的毒副反應。鹽霉素能有效提高傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的細胞毒作用，與多種化療藥物在抗腫瘤細胞研究中表現(xiàn)為協(xié)同效應，以鹽霉素為核心聯(lián)合其他抗腫瘤藥物進行研究是今后一大熱點，也為臨床抗腫瘤的聯(lián)合用藥提供了理論基礎。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.05.028

2016-03-04；

2016-05-29

，*E-mail:13621313219@139.com,△wayne0108@126.com.

R730.5

A

蔣湘蓮)

名詞概念介紹

長鏈非編碼RNA

長鏈非編碼RNA(Long non-coding RNA,lncRNA)是指長度大于200bp非編碼RNA，主要存在核內(nèi)，研究表明,LncRNA參與了基因調(diào)控的基本過程，包括染色質(zhì)修飾和直接的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，同時也調(diào)控轉(zhuǎn)錄后事件，如剪接、編輯、定位、翻譯和降解。最近根據(jù)lncRNA功能和涉及的分子機制可將其分為四類：一、信號分子：作為轉(zhuǎn)錄活性的信號分子。二、誘餌分子：與其它調(diào)控的RNA或蛋白結合來進行調(diào)控。三、引導分子：指導核糖核蛋白復合物定位到特定的目標。四、支架分子：作為相關分子元件(蛋白或RNA)組裝的平臺。lncRNA在癌癥中呈現(xiàn)差異表達，同時在心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和免疫介導的疾病中LncRNA表達是失調(diào)的。

(洪陳亮 供稿)