廣泛性焦慮障礙的藥物治療進展

舒 山，程 楠，韓詠竹（安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽合肥3003；安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院，安徽合肥3006）

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廣泛性焦慮障礙的藥物治療進展

舒 山1，程 楠2，韓詠竹2
（1安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽合肥230031；2安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院，安徽合肥230061）

【摘 要】廣泛性焦慮障礙簡稱廣泛焦慮癥，是神經(jīng)精神科的常見病與多發(fā)病．GAD發(fā)病機制復(fù)雜，涉及遺傳、生化和心理等方面．多數(shù)患者因伴有呼吸、神經(jīng)、消化、循環(huán)及泌尿系統(tǒng)癥狀而常被漏診誤診，因此延誤了治療的最佳時機．口服藥物是該病的首選治療方案．本研究簡述了GAD的藥物治療現(xiàn)狀，目的在于提高臨床醫(yī)師用藥的準確性．

【關(guān)鍵詞】廣泛性焦慮障礙（GAD）；SNRIs；SSRIs；普瑞巴林；阿戈美拉汀

0　引言

廣泛性焦慮障礙（generalized anxiety disorder，GAD）是以持久、無法控制的緊張和焦慮為特征的精神障礙性疾病，常表現(xiàn)為交感神經(jīng)系統(tǒng)活動過度、坐立不安、睡眠障礙、易激惹、肌肉緊張及驚覺性增高等［1］．GAD終生患病率為4．1%～6．6%，普通人群的年患病率為1．9%～5．1%，男女患者比例約為1∶2，中國四省GAD月患病率為1．32%［2］．風險因素包括遺傳、人格障礙、行為抑制、父母過度庇佑及精神應(yīng)激反應(yīng)等．新藥的開發(fā)與利用大大促進了GAD的臨床療效，但隨之而來的藥物不良事件也備受關(guān)注．GAD焦慮癥狀的產(chǎn)生與腦內(nèi)γ?氨基丁酸（GABA）、5?羥色胺（5?HT）及去甲腎上腺素（NE）等神經(jīng)遞質(zhì)關(guān)系密切，而大多數(shù)藥物能夠參與神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮對GAD的治療作用．

與其他治療手段相比，藥物治療能夠明顯緩解GAD患者的精神和軀體癥狀，對患者預(yù)后生活質(zhì)量和社會功能的恢復(fù)至關(guān)重要．

1　抗抑郁藥

選擇性5?HT及NE再攝取抑制藥（SNRIs）、SSRIs及鈣離子通道調(diào)節(jié)劑普瑞巴林為GAD的首選治療藥物．

1．1SNRIs 本類藥物不僅能抑制5?HT和NE的再攝取，還有微弱抑制多巴胺轉(zhuǎn)運、降低NE?β受體活性的作用．文拉法辛作為我國國家食品藥品監(jiān)督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA）批準治療GAD的一線藥物，其療效、耐受性及安全性已被多方證實［3］．文拉法辛的治療作用與劑量有關(guān)，較低劑量（75～100 mg/ d）僅能抑制5?HT的再攝取，當劑量維持在150 mg/ d以上時，才發(fā)揮對5?HT和NE的再攝取雙重抑制作用［4］．75～225 mg/ d是治療GAD的維持劑量，維持治療時間應(yīng)＞6個月，降低復(fù)發(fā)率則應(yīng)延長至12個月以上［5］．Steen等［6］發(fā)現(xiàn)文拉法辛可能有助于改善精神障礙患者的認知功能．文拉法辛對軀體癥狀和睡眠障礙等GAD伴隨癥狀療效不佳，且起效時間相對較長（2～4周），故多與BZ類聯(lián)合運用［3］．文拉法辛的不良反應(yīng)以頭痛、惡心、口干、頭暈、失眠及胃腸不適多見，癥狀多輕微．但亦有嚴重不良反應(yīng)的報道，Selvaraj等［7］曾報道一位66歲男性患者在使用文拉法辛一周后出現(xiàn)尿失禁，可能是由于該藥導(dǎo)致逼尿肌過度活躍所致．

度洛西汀是美國SFDA推薦藥物，其作用機制、治療GAD的效果和起效時間均與文法拉辛類似．但度洛西汀在提高患者對疼痛的耐受力方面優(yōu)于文法拉辛．Zhang等［8］經(jīng)過薈萃分析指出度洛西汀對成人GAD顯示出良好的耐受性，且能緩解患者某些軀體癥狀．度洛西汀治療GAD推薦的有效劑量為60 mg/ d，臨床應(yīng)小劑量（40 mg/ d）緩慢給藥．頭暈為度洛西汀最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為30%～40%，其次還包括便秘、口干、嗜睡、食欲減退、性欲降低等［9］．

1．2SSRIs 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指出SSRIs治療GAD療效欠佳時可改換SNRIs［10］．本類藥能強抑制5?HT在突觸前膜的再攝取，解除或減輕由于體內(nèi)5?HT功能失調(diào)誘發(fā)的抑郁焦慮．其中帕羅西汀作為治療GAD的代表藥物，在成人GAD治療中安全性高，是18歲以上GAD患者的理想選擇［2，11］．SSRIs各藥物在5?HT選擇性、CYP450酶系統(tǒng)作用力及個體藥理學(xué)特征方面存在差異，決定它們的藥效及不良反應(yīng)亦有區(qū)分．就選擇性而言，西酞普蘭和艾斯西酞普蘭強于其他SSRIs藥物，尤以后者為最．西酞普蘭（20 mg/ d）能顯著減少焦慮抑郁患者的睡眠潛伏期，維持睡眠持續(xù)時間［12］．艾斯西酞普蘭為外消旋西酞普蘭的左旋對映體，它作用于GAD的起效時間、有效率、癥狀緩解程度及衛(wèi)生成本均較優(yōu)于其他SSRIs類藥物［13］．氟伏沙明對CYP450酶系統(tǒng)有強抑制作用，且不良反應(yīng)發(fā)生率高，從而限制了它在兒童、老年GAD中的應(yīng)用［14］．氟西汀對CYP450酶系統(tǒng)的抑制作用為中度，但其半衰期較其他SSRIs藥物長，可在體內(nèi)發(fā)揮持續(xù)抑制作用而不作為GAD的首選藥物［15］．舍曲林對5?TH和NE的選擇性亦較強，療效同帕羅西汀和艾司西酞普蘭，不良反應(yīng)較輕微，易于耐受，但起效較艾司西酞普蘭慢，在帕羅西汀和艾司西酞普蘭治療效果不佳時可選用．

Mavranezouli等［16］使用網(wǎng)絡(luò)薈萃分析技術(shù)回顧了GDA治療藥物（度洛西汀、西酞普蘭、帕羅西汀、普瑞巴林、舍曲林與文拉法辛緩釋劑）的成本效益，結(jié)果顯示舍曲林是治療GAD成本效益最佳的藥物．Beyazyüz等［17］發(fā)現(xiàn)SSRIs類藥物在治療GAD16周后能顯著影響人體代謝指標（體質(zhì)量、身體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白及甘油三酯等）．這項研究提示長期服用SSRIs類藥物有增加心血管疾病的風險．

SSRIs能抑制CYP450酶活性，與其他藥物聯(lián)用時易出現(xiàn)藥物蓄積而致中毒．常見的一般不良反應(yīng)有精神癥狀、胃腸道反應(yīng)、性功能障礙、自主神經(jīng)癥狀等．此外，停藥反應(yīng)，抗利尿激素異常分泌綜合癥（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hor?mone，SIADH）、出血、錐體外系癥狀、5?HT綜合征亦有文獻報道．Sato等［18］曾報道一名患有抑郁癥的78歲日本女性在服用艾司西酞普蘭治療（10 mg/ d）一個月后并發(fā)5?HT綜合征．

1．3三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs） TCAs可抑制5?HT 和NE的再攝取，用于鎮(zhèn)靜和抗焦慮．阿米替林、多塞平、丙咪嗪治療GAD療效同文拉法辛，但起效較慢，不良反應(yīng)發(fā)生率亦明顯高于文拉法辛［19－21］．張旺信等［22］認為丙咪嗪和氯丙咪嗪治療GAD療效無差異，但氯丙咪嗪起效較快，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，易被患者接受．TCAs臨床常見鎮(zhèn)靜、抗膽堿及心血管反應(yīng)，故應(yīng)以小劑量開始，1～2周加至有效劑量，且應(yīng)于睡前服用．此外，本類藥物對慢性疼痛療效顯著，GAD急性期伴有明顯軀體癥狀患者可酌情選用．

1．4阿戈美拉汀 阿戈美拉汀是一種新型抗抑郁藥，是首個褪黑素MT1、MT2受體激動劑，也是5?HT2C受體拮抗劑．它的抗精神作用有別于傳統(tǒng)抗精神病藥，主要歸因于褪黑素、5?HT之間的協(xié)同作用［23］．有報道［24］稱阿戈美拉汀治療GAD優(yōu)于丁螺環(huán)酮，具有服用次數(shù)少、起效快，耐受性好的特點．Demyttenaere［25］認為阿戈美拉汀比艾司西酞普蘭更有利于緩解GAD患者的癥狀，且無明顯停藥反應(yīng)．阿戈美拉汀不僅能有效緩解焦慮抑郁癥狀，并能促進患者睡眠周期的恢復(fù)，眾多優(yōu)勢使之成為新一代抗焦慮主藥．

雖然抗抑郁劑作為GAD的首選治療藥物在臨床上已取得較好療效，但也存在其自身局限性，如：①較高的脫落率；②對某些患者治療效果不理想；③嚴重的不良反應(yīng)．

2　鈣離子通道調(diào)節(jié)劑——普瑞巴林

普瑞巴林是一種新型GABA受體激動劑，能與α2δ突觸前電壓依賴性Ca2+通道結(jié)合，調(diào)節(jié)過度興奮的神經(jīng)元，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，抑制中樞敏化．本品在治療GAD方面具有起效快（≤1周）、效果佳的特點．大部分臨床證據(jù)支持普瑞巴林是一種經(jīng)濟有效的GAD治療藥物，世界生物精神病學(xué)學(xué)會聯(lián)合會（WFSBP）將普瑞巴林列為GAD的一線藥物［26］．據(jù)報道普瑞巴林耐受性優(yōu)于文拉法辛、阿普唑侖和勞拉西泮，且不易產(chǎn)生依賴，對GAD軀體癥狀的療效與BZ類相似，不良反應(yīng)有頭暈、嗜睡和體質(zhì)量增加等［27］．除此之外，普瑞巴林尚能用于藥物/酒精依賴、戒斷癥狀，可用于治療BZ類、三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）的戒斷癥狀．Meta分析指出普瑞巴林治療GAD的最佳療效劑量為200～450 mg/ d［28］．但普瑞巴林的濫用或依賴在近年備受關(guān)注，Aldemir等［29］報道稱一位患者出現(xiàn)嚴重的普瑞巴林依賴癥狀．

3　阿扎哌隆類

丁螺環(huán)酮屬于5?HT1A受體的部分激動劑，是繼BZ類后興起的GAD治療藥物．在激動突觸前、后膜的5?HT1A受體的同時還能選擇性阻斷DA受體，療效與BZ類相似，且因少有依賴而受到青睞．對于老年性GAD，丁螺環(huán)酮顯示出比舍曲林更佳的效果．Bereza等［30］根據(jù)GAD藥物的療效進行了歸類，認為丁螺環(huán)酮治愈率較帕羅西汀、艾司西酞普蘭低，不推薦其作為一線藥物．Howland等［31］認為丁螺環(huán)酮和褪黑素可能協(xié)同促進神經(jīng)再生，具有抗抑郁和提高認知功能的潛在作用．坦度螺酮主要通過抑制5?HT1A受體，恢復(fù)5?HT能神經(jīng)元正常生理功能，發(fā)揮抗焦慮效能，療效及不良反應(yīng)發(fā)生率與丁螺環(huán)酮無明顯差異，亦是GAD的備選藥物［32］．本類藥物臨床多與其他抗精神病藥物聯(lián)合可治療多種焦慮抑郁障礙．

4　苯二氮卓類（BZ）

BZ類抗焦慮藥的臨床運用已有近60多年的時間，其不僅能增強GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)，還能增強GABA與GABAA受體間的親和力．盡管抗焦慮療效確切，但BZ類抗抑郁療效欠佳，對于伴有明顯抑郁癥狀的GAD患者來說不宜使用［33］．另外，本類藥物的濫用和嚴重依賴使其喪失了一線藥物的地位，法國Guerlais等［34］觀察發(fā)現(xiàn)212名長期使用BZ類藥物的中青年人，藥物依賴發(fā)生率為49．7%．長期服用BZ類有增加運動功能損害、記憶損害及認知障礙的風險，故不推薦其用于治療老年人GAD［33］．Meta分析認為BZ類SNRIs、SSRIs類藥物的優(yōu)勢，多推薦作為抗抑郁藥的輔助，尤其是GDA急性期伴有明顯軀體癥狀者［35］．各種焦慮障礙與BZ類聯(lián)用，在加快癥狀緩解速度的同時亦增加了不良反應(yīng)發(fā)生率，故需在用藥期間密切觀察藥效和不良反應(yīng)之間的利弊關(guān)系．即便如此，BZ類的使用也應(yīng)以短期、小劑量、緩慢遞增為原則，盡可能在2～4周內(nèi)逐漸撤藥．

5　非典型抗精神病藥

非典型抗精神病藥多能阻斷多巴胺D2受體，較傳統(tǒng)抗精神病藥物不良反應(yīng)輕，對患者陰性癥狀效佳．有報道稱本類藥物喹硫平對GAD治療效果最佳，可用于GAD急性期或難治性GAD［36］．目前本類藥物現(xiàn)多作為SNRIs、SSRIs的輔助藥物或增效劑，對于軀體化癥狀較重或伴有睡眠障礙的GAD亦可使用．

6　其他

薰衣草油能緩解焦慮情緒，亦有關(guān)于GAD治療方面的報道．為明確口服薰衣草油制備劑Silexan對GAD的治療作用，Kasper等［37］將539例GAD患者隨機分為Silexan組、帕羅西汀組和安慰劑組，結(jié)果顯示Silexan用量160 mg/ d和80 mg/ d時HAMA總分明顯低于安慰劑組（P＜0．01），且不良事件發(fā)生率低于帕羅西汀組．Silexan治療GAD的效果不僅明顯優(yōu)于安慰劑，還能提高患者心理健康和生活質(zhì)量．

大麻二酚（Cannabidiol）是大麻提取物大麻素的活性成分，能拮抗Ⅰ型大麻素受體（CB1R）的激活．本品無成癮性，有抗焦慮、抗精神病及神經(jīng)保護的作用［38］．其抗焦慮作用的實現(xiàn)與大腦CB1R受體和5?HT1A受體水平有關(guān)．在治療GAD方面具有鎮(zhèn)靜作用小和安全性良好的特點，故可用作GAD、驚恐障礙、社交焦慮癥及驚恐障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的潛在藥物［39］．

以上所羅列的均是治療GAD的有效藥物，各有特點，臨床應(yīng)根據(jù)患者的個體情況，選擇療效佳，副反應(yīng)少、耐受性好、成本效益高的藥物或藥物組合．由于患者個體差異較大，對藥物的耐受性不一致，故有條件的醫(yī)院應(yīng)定期檢測患者血藥濃度，降低不良反應(yīng)發(fā)生率．除此之外，苯巴比妥類、吩噻嗪類及β受體阻滯劑（普萘洛爾）等亦可用于GAD的輔助治療．

7　結(jié)語

GAD的預(yù)后與診斷治療時間和藥效個體差異有關(guān)，如果得不到有效的治療和預(yù)防，往往會出現(xiàn)共患病，如心境惡劣、重度抑郁、社交恐懼癥及驚恐障礙，甚者出現(xiàn)自殺意念等［1］．然而，藥物對GAD的臨床治愈率仍不盡人意，個別難治性GAD需終身治療．報道［2］稱GAD患者5年隨訪痊愈率僅為18%～35%．目前有關(guān)GAD共患病治療的研究甚少，亦未見有關(guān)微生物（腸道菌群）方面的報道．此外，應(yīng)積極制定GAD的規(guī)范化診治流程，與患者及其家屬合理溝通，以提高該病的臨床治愈率．

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Advances in drug treatment of generalized anxiety disorder

SHU Shan1，CHENG Nan2，HAN Yong?Zhu21Graduate School of Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230031，China；2The Affiliated Hospital of Neurology Institute of Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230061，China

【Abstract】GAD（referred to as extensive anxiety disorder）is a common and frequently?occurring disease in neuropsychiatry．The pathogenesis of GAD is complex，involving genetic，biochemical and psychological factors and so on．Many patients are often misdiagnosed or missing diagnosis because of respiratory，nerv?ous，digestive，circulatory and urinary symptoms at the same time，and missing the best treatment opportunities．The first?line reference treatment for GAD is oral drug．The current status of medication in GAD is reviewed in this paper with a view to improve the accuracy of drug use for clinicians．

【Keywords】generalized anxiety disorder；SNRIs；SSRIs；pre?gabalin；agomelatine

【中圖分類號】R749．053

【文獻標識碼】A

文章編號：2095?6894（2016）03?51?04

收稿日期：2016－01－17；接受日期：2016－02－04

作者簡介：舒 山．碩士在讀．研究方向：中西醫(yī)結(jié)合臨床神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)免疫．E?mail：shushan258＠163．com

通訊作者：韓詠竹．本科，教授．研究方向：1、肝豆狀核變性中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)與臨床研究；2、神經(jīng)免疫性疾病的治療研究．Tel：0551?62816259 E?mail：hyz89722＠sina．com