重癥肌無力藥物治療進(jìn)展

高 潔，楚 蘭，張藝凡

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重癥肌無力藥物治療進(jìn)展

高 潔，楚 蘭，張藝凡

[摘要]重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是由多種抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴及補(bǔ)體共同參與、引起神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病。膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合免疫治療可使MG臨床癥狀部分或完全緩解。近年來隨著藥物治療及重癥監(jiān)護(hù)的發(fā)展，MG病死率明顯降低。目前MG免疫治療尚無統(tǒng)一方案，大部分患者需長期甚至終生服藥。新型免疫抑制劑、單克隆抗體藥物的應(yīng)用對MG的治療可能具有良好前景。作者就MG藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]重癥肌無力；免疫抑制劑；單克隆抗體

[作者單位]550025貴州貴陽，貴州醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)病學(xué)教研室(高潔)；550004貴州貴陽，貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(楚 蘭，張藝凡)

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種由乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibody，AChRAb)等多種抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴及補(bǔ)體共同參與，引起神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿傳遞障礙，導(dǎo)致骨骼肌收縮無力的獲得性自身免疫性疾病；主要臨床表現(xiàn)為骨骼肌無力和易疲勞，活動后加重，休息和膽堿酯酶抑制劑治療后明顯緩解[1]。免疫學(xué)特點(diǎn)主要是血清中特異致病性抗體滴度增高，例如AChRAb、肌肉特異性酪氨酸激酶抗體(musclespecific kinase antibody，MuSKAb)，以及近年來發(fā)現(xiàn)的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4抗體等。MG被認(rèn)為是經(jīng)典的體液免疫疾病，抗體反應(yīng)依賴T淋巴細(xì)胞、T輔助細(xì)胞及CD4+細(xì)胞在主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子幫助下識別AChR表位，促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生致病性抗體，從而誘發(fā)MG[2]。MG治療藥物主要包括膽堿酯酶抑制劑(cholinesterase inhibitor，ChEI，如甲硫酸新斯的明、溴吡斯的明)、免疫抑制劑(糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、他克莫司、嗎替麥考酚酯、單克隆抗體)、靜脈注射用人免疫球蛋白等。ChEI用于MG短期癥狀緩解療效明確，對MG自身免疫平衡紊亂機(jī)制無干預(yù)作用，中重度MG癥狀改善乃至完全緩解有賴于規(guī)范系統(tǒng)的免疫治療。糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤是MG最常用的免疫抑制劑，部分患者單獨(dú)應(yīng)用效果欠佳或因不能耐受而中斷治療。作者對MG的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　膽堿酯酶抑制劑

ChEI是MG一線對癥治療藥物，短期療效明確，通過可逆性抑制乙酰膽堿酯酶活性，提高神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿活性，從而改善乙酰膽堿傳遞增強(qiáng)肌力。ChEI適用于新近確診和眼型MG(ocular MG，OMG)患者的起始治療，溴吡斯的明最為常用。ChEI治療有效是MG尤其致病性抗體陰性MG診斷依據(jù)之一[3]。成人劑量通常每次30 mg，3～4/d，最大可達(dá)480 mg/d[1，4]。ChEI起效迅速，不良反應(yīng)多為短暫毒蕈樣反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、心動過緩、分泌物增多等，用于MuSKAb陽性MG可引起嚴(yán)重肌肉痙攣[5]。硫酸阿托品、格隆溴銨可拮抗ChEI毒蕈樣反應(yīng)，改用ChEI緩釋劑可減少其不良反應(yīng)發(fā)生。

2　免疫抑制劑

2.1糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCs) 是MG治療一線藥物，作用可靠且起效迅速，適用于全身型MG(generalmyasthenia gravis，GMG)和單獨(dú)應(yīng)用ChEI療效欠佳的OMG[1，4，6]，醋酸潑尼松和甲潑尼龍最為常用。以甲潑尼龍為代表，國內(nèi)最新MG治療指南[1]推薦成人起始量0.4～0.8 mg/(kg· d)或16 mg/d，晨頓服，每3 d增加4.0 mg至足量48～64 mg；沖擊治療為1 000 mg/d靜脈滴注3 d，然后改為每晨頓服；病情穩(wěn)定后維持4～16周后緩慢減量，可酌情隔日口服最低有效劑量。國外成人用量較國內(nèi)稍大。若隔日服藥患者未服藥日與服藥日肌力有波動，可于未服藥日加用小劑量(5～10 mg) GCs[3]。

GCs治療可使70%～90%的MG患者癥狀改善，并降低OMG向GMG轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[1，6]。GCs治療初期，尤其大劑量應(yīng)用或起效后過快減量時，部分患者可出現(xiàn)病情一過性加重，甚至發(fā)生肌無力危象。GCs不良反應(yīng)的產(chǎn)生主要與治療劑量、時間以及患者年齡相關(guān)[3，7]。MG患者GCs治療前需謹(jǐn)慎評估發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，療效欠佳或不能耐受者應(yīng)早期聯(lián)合或替換其他免疫抑制劑治療。

2.2硫唑嘌呤 硫唑嘌呤是治療各類型MG的一線藥物[1，8-9]。硫唑嘌呤對T淋巴細(xì)胞抑制作用較強(qiáng)，適用于GCs治療效果欠佳或(和)不能耐受其不良反應(yīng)的患者。國內(nèi)外用法類似，兒童1～2mg/(kg·d)，成人2～3 mg/(kg·d)，分2～3次口服。一項(xiàng)有34 例MG患者參與的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，通過3年隨訪發(fā)現(xiàn)硫唑嘌呤聯(lián)合GCs治療較硫唑嘌呤單一用藥起效快，療效更好，且聯(lián)合用藥可有效減少GCs用量及不良反應(yīng)[10]。因硫唑嘌呤起效時間較慢，部分患者達(dá)臨床緩解需長達(dá)1～2年[10-11]。國外部分研究認(rèn)為硫唑嘌呤聯(lián)合甲潑尼龍10～30 mg隔日口服，為GMG一線治療選擇[8-9，11]。硫唑嘌呤不良反應(yīng)包括特殊的流感樣癥狀、血細(xì)胞減少、肝功能損害等。遺傳性硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥患者可能對硫唑嘌呤的骨髓抑制作用異常敏感，有條件者可于服藥前進(jìn)行硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因篩查，用藥期間應(yīng)動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)和肝功能。

2.3環(huán)孢素 環(huán)孢素是治療MG的二線藥物，能特異性抑制T淋巴細(xì)胞、白介素-2的活化，適用于需GCs聯(lián)合其他免疫抑制治療或(和)不能耐受硫唑嘌呤不良反應(yīng)的MG患者。國內(nèi)用法，口服2～4 mg/(kg·d)，3～6個月起效。國外:成人劑量稍大；兒童2.5 mg/(kg·d)，最大劑量4 mg/(kg·d)[12]。目標(biāo)血藥濃度100～150 ng/mL。研究表明，環(huán)孢素和硫唑嘌呤療效無明顯差異，但不良反應(yīng)較少，早期與GCs聯(lián)合使用，可明顯改善MG患者臨床癥狀，并降低血AChRAb滴度，減少GCs使用總量[13-14]。其主要不良反應(yīng)有腎功能損害、血壓升高、震顫、牙齦增生、肌痛和流感樣癥狀。用藥期間應(yīng)每月監(jiān)測血壓、肝腎功能、血藥濃度，根據(jù)患者耐受性及血藥濃度調(diào)整劑量。

2.4他克莫司 他克莫司在我國是治療MG的非一線用藥，在日本被藥品與醫(yī)療器械管理局認(rèn)為是MG免疫抑制治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[7]。他克莫司是一種新型鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，適用于其他免疫抑制治療療效欠佳或不能耐受其不良反應(yīng)的MG患者[1]；對蘭尼堿受體陽性MG療效明顯，可用于難治性MG和高齡MG患者，能適當(dāng)減少GCs用量且安全性和耐受性較好[7，15]。國內(nèi)外通常成人3.0 mg/ d，最大劑量5mg/kg；兒童0.028 mg/(kg·d)。他克莫司治療窗窄，需定期監(jiān)測血藥濃度，CYP3A5基因快代謝型患者應(yīng)適當(dāng)增加他克莫司劑量。一項(xiàng)長達(dá)5年的研究表明，他克莫司數(shù)周起效，血藥濃度維持在20 ng/mL以下，大部分患者耐受良好，維持7～8 ng/mL可達(dá)治療目的[16]。其不良反應(yīng)有麻木、震顫及血壓、血糖、血鉀升高等。服藥期間應(yīng)每月查血常規(guī)、血糖、電解質(zhì)、肝腎功能。

2.5環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺是治療MG的非一線用藥，為烷化劑類細(xì)胞毒性藥物，對T、B細(xì)胞均有抑制作用。研究表明，環(huán)磷酰胺可用于難治性和伴有胸腺瘤MG的治療，與GCs聯(lián)合應(yīng)用療效明顯，且可減少GCs用量[17-19]。環(huán)磷酰胺國內(nèi)通常成人每周400～800 mg靜脈滴注或100 mg/d分2次口服；兒童3～5 mg/(kg·d)，分2次口服(每日劑量不大于100 mg)，病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量為2 mg/(kg·d)。國外成人環(huán)磷酰胺用量較國內(nèi)稍大。其不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎、骨髓抑制及遠(yuǎn)期腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。大劑量使用環(huán)磷酰胺時需同時輔以利尿藥和美司鈉以降低出血性膀胱炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，每次靜脈用藥前后均需要復(fù)查血常規(guī)和肝功能。

2.6嗎替麥考酚酯 嗎替麥考酚酯為治療MG的二線藥物[1]。嗎替麥考酚酯可阻斷DNA合成、抑制B細(xì)胞和T細(xì)胞增殖。適用于一線免疫抑制劑療效欠佳或替代環(huán)孢素用于腎功能不全MG患者。嗎替麥考酚酯國內(nèi)通常使用1.0～2.0 g/d；國外則為0.5 g/d，逐漸增量至3.0 g/d，維持量為1.0～1.2 g/d，6～12個月起效。嗎替麥考酚酯可阻止OMG向GMG進(jìn)展，減少GCs用量[20-21]。因不影響嘌呤合成的補(bǔ)救途徑，不良反應(yīng)較硫唑嘌呤、環(huán)孢素小，主要有胃腸道反應(yīng)、肝毒性、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等。嗎替麥考酚酯可導(dǎo)致骨髓抑制，需定期復(fù)查全血細(xì)胞，若有中性粒細(xì)胞減少，應(yīng)停止或減量使用[21]。

2.7甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是治療MG的二線藥物，通常用于硫唑嘌呤治療無效或(和)不能耐受的MG患者。甲氨蝶呤通常用于抑制腫瘤轉(zhuǎn)移治療，在MG患者中的療效缺乏大樣本數(shù)據(jù)。一項(xiàng)國外甲氨蝶呤對比硫唑嘌呤治療GMG的研究中，甲氨蝶呤初始劑量為每周7.5 mg，每周增加2.5 mg，直至每周劑量達(dá)17.5 mg，表明甲氨蝶呤可減少GCs用量，治療效應(yīng)與硫唑嘌呤相似[22]。

2.8單克隆抗體 這是具有前景的MG藥物治療新選擇。單克隆抗體對GCs療效欠佳或難治性MG有效，可成為針對MG免疫機(jī)制治療的新選擇，其中抗人利妥昔單抗最具代表性。利妥昔單抗能特異性結(jié)合跨膜抗原CD20從而減少B淋巴細(xì)胞數(shù)量，被批準(zhǔn)用于治療部分淋巴瘤及活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。部分個案、非對照研究結(jié)果顯示，利妥昔單抗對其他免疫抑制劑治療效果欠佳或無效的難治性MG及MuSKAb陽性MG患者有明顯臨床效果，且耐受性好[23-27]。國內(nèi)外通常采用375 mg/m2體表面積，靜脈滴注，每周1次，4次為1療程。初次使用利妥昔單抗可致外周血和淋巴組織中的B細(xì)胞數(shù)低于正常，一般于治療9～12個月逐漸恢復(fù)正常水平[8]。其不良反應(yīng)有注射并發(fā)癥、發(fā)熱、支氣管痙攣、血細(xì)胞減少和進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。用于MG治療嚴(yán)重不良反應(yīng)少見，但因缺乏大型隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，目前尚無單克隆抗體治療MG標(biāo)準(zhǔn)用法。用藥期間出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難、支氣管痙攣嚴(yán)重不良反應(yīng)者，應(yīng)立即停止用藥并積極支持治療。

依那西普能抑制腫瘤壞死因子，在國外批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的治療。一項(xiàng)小型前瞻性試驗(yàn)中，11例GCs療效欠佳的MG患者經(jīng)單克隆抗體治療后，6例癥狀改善且GCs用量減少[28]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床Ⅱ期對照試驗(yàn)中，14例接受依庫麗單抗治療的難治性GMG患者臨床癥狀緩解，藥物耐受性良好[29]。1例77歲難治性MG患者，應(yīng)用一線免疫抑制劑療效欠佳，用粒細(xì)胞集落刺激因子治療(750μg/d共3 d、250μg共3 d)后，臨床癥狀明顯緩解[30]。研究顯示，MG患者血清中B細(xì)胞活化因子水平升高[31-32]，B細(xì)胞活化因子拮抗劑Belimumab可能成為MG藥物治療方案的新選擇。

3　靜脈注射用人免疫球蛋白

靜脈注射用人免疫球蛋白主要用于病情急性加重、可能發(fā)生肌無力危象和術(shù)前準(zhǔn)備的MG患者，療效可持續(xù)2個月左右[1]，對MuSKAb陽性MG有效[33]。國內(nèi)通常采用400 mg/(kg·d)，5 d；國外則為成人2 g/(kg·d)、連續(xù)2～5 d，兒童1 g/(kg·d)連續(xù)2 d或0.4 g/(kg·d)連續(xù)5 d[33-35]。其不良反應(yīng)有頭痛、無菌性腦膜炎、流感樣癥狀和腎功能損害。

MG目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，一線選擇仍為ChEI對癥治療和GCs、硫唑嘌呤免疫抑制治療，但因不良反應(yīng)多，部分患者療效欠佳或(和)不能耐受。應(yīng)根據(jù)患者血清抗體類型和臨床特點(diǎn)明確MG分型，并據(jù)此制定合適的治療方案。隨著MG新興免疫抑制劑他克莫司、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗等藥物臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，結(jié)合個體化治療的宗旨，相信MG的臨床治療將再上一個臺階。

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·病例報(bào)道·

Advance ofmedication in m yasthenia gravis

GAO Jie1，CHU Lan2，ZHANG Yifan2
(1.Department of Neurology Teaching and Research，Guizhou Medical University，Guiyang Guizhou 550025，China；2.Department of Neurology，the Affiliated Hospital of Guizhou Medical University，Guiyang Guizhou 550004，China)

[Abstract]Myasthenia gravis(MG)is an autoimmune disease，which is antibodiesmediated，immune-dependence，complement participated at the neuromuscular junction.This condition leads to disorder of acetylcholine transmission.Cholinesterase inhibitor therapy combined immunosuppressive regulating immunity can improve clinical symptoms of MG.Recently，with the development of drug and intensive care unit，mortality of patients with MG decreased significantly.There has no standard way of MG immunosuppressive therapy，most patientswith MG need long-term even life-long drug treatment.Emerging immunosuppresants and monoclonal antibodies are promising new options.

[Key words]Myasthenia gravis；Immunosuppressants；Monoclonal antibodies

(收稿日期:2015-12-26 本文編輯:馮 博)

[通訊作者]楚 蘭，E-mail:chulan8999@yeah.net

[基金項(xiàng)目]貴州省科學(xué)技術(shù)基金項(xiàng)目(黔科合J字[2015]2015號)

doi:10.3969/j.issn.2095-3097.2016.01.015

[中圖分類號]R746.1

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]2095-3097(2016)01-0055-04