Richter綜合征1例并相關文獻復習

糾永慧，孫　玲

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Richter綜合征1例并相關文獻復習

糾永慧，孫玲

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院血液內科，河南 鄭州 450052)

[關鍵詞]Richter綜合征；淋巴瘤；白血病

1病例資料

患者，男，61歲，以“發(fā)現多部位淋巴結進行性腫大2個月”為主訴于2014年11月1日入我院?；颊哂?個月前無意間捫及雙側腋窩及雙側頸部數枚腫大淋巴結，黃豆大小，無觸痛，邊界清，活動度小，無融合。后發(fā)現淋巴結較前明顯增大，至當地醫(yī)院查血常規(guī)：白細胞137.6 ×109·L-1、紅細胞3.67 ×1012·L-1、血紅蛋白117 g·L-1、血小板94×109·L-1;彩超：雙側頸部、雙側腋窩、雙側腹股溝多發(fā)淋巴結增大。既往乙型病毒性肝炎10 a余，口服拉米夫定片1片qd 10 a；余無特殊。陽性體征：雙側頸部、雙側腋窩、雙側腹股溝可觸及數枚腫大的淋巴結，最大者約鴿蛋大小，無觸痛，邊界清，活動度欠佳，無融合；脾臟肋下4 cm，無觸痛，邊界清，無結節(jié)。入院查血常規(guī)：白細胞124.7×109·L-1、血紅蛋白108 g·L-1、血小板108×109·L-1、淋巴細胞比值91.8%、淋巴細胞114×109·L-1，外周血分類：淋巴細胞91%，未分類原始加幼稚細胞2%；骨髓圖片：骨髓增生明顯活躍,粒細胞明顯增生，占98%，以成熟小淋巴細胞為主，占89.2%，幼淋巴細胞占8.0%，偶見原淋巴細胞(0.8%)，骨髓免疫分型：淋巴細胞CD19(+)、CD23(+)、cCD79a(+)，部分CD5(+)，CD2(-)、CD3(-)、CD4(-)、CD8(-)、CD10(-)、CD20(-)、CD22(-)、cCD3c(-)、MPO(-)，提示為異常B淋巴細胞; FISH檢查：P53基因缺失陽性，t(11;14)基因缺失為陰性；染色體無分裂相。β2微球蛋白3.75 mg·L-1、乳酸脫氫酶643 u·L-1，乙肝五項檢查：HBsAg、HBeAb、HBcAb陽性，其余陰性，上腹部CT示：肝硬化，脾大，門脈高壓。診斷為：1)慢性淋巴細胞白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia；CLL)；2)乙肝肝硬化。于2014年11月予以氟達拉濱聯合環(huán)磷酰胺方案化療。復查血常規(guī)：白細胞12.7×109·L-1、血紅蛋白69 g·L-1、血小板85×109·L-1、淋巴細胞比值90.7%、淋巴細胞11.5×109·L-1；骨髓圖片：骨髓增生活躍，成熟淋巴細胞19.2% 異型淋巴細胞68%；患者多部位淋巴結較前明顯縮小。后相繼給予氟達拉濱聯合環(huán)磷酰胺方案2周期。2015年2月患者持續(xù)發(fā)熱，淋巴結進行性增大，行左頸部淋巴結活檢示：淋巴結彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)，活化B細胞來源；免疫組化：CD3(+)、CD20(弱+)、CD43(+)、CD79a(+)、CD10(-)、Bcl-2(+)、Bcl-6(-)、CD5(-)、Cyclin D1(-)、Ki-67(80%+)；EBER原位雜交：陰性。骨髓活檢：符合B淋巴細胞DLBCL累及骨髓。復查骨髓免疫分型：成熟淋巴細胞占全部細胞的72.25%，B淋巴細胞占淋巴細胞的95.41%，其中36.24% 的B淋巴細胞為CD19(+)、CD5(+)，CD20表達強度弱于CD19，CD23(+)，FMC7(-)，符合CLL/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)特征。B淋巴細胞Kappa輕鏈呈單克隆表達，CD45表達強度明顯減弱，部分細胞FSC值較高，提示有大體積B淋巴細胞。符合：DLBCL，診斷為：Richter綜合征(Richter syndrome，RS)。后相繼行依托泊苷、潑尼松、長春新堿、表柔比星方案化療2周期，改良吉西他濱、奧沙利鉑方案化療1周期，患者出現Ⅳ度骨髓抑制和心功能不全，拒絕繼續(xù)治療，于2015年4月24日自動出院。

2討論

RS是指CLL/SLL患者發(fā)生向更高惡性程度的淋巴瘤轉化的過程。其中絕大多數是向彌漫大B細胞淋巴瘤轉化。本病國內發(fā)病率低，尚無大宗病例報道。國外幾項回顧性研究顯示CLL轉為RS的概率為1%~11%[1-5]；Molica[6]報道大部分CLL患者多于確診5~10 a后發(fā)展成為RS，且一般在晚期轉化；也有研究[7-9]表明其發(fā)展為RS的中位時間為1.8~5 a。

RS的DLBCL細胞來源分為2類：與CLL克隆相關的為80%，不相關為20%[10-11]。RS發(fā)病機制不清，可能與染色體異常，抑癌基因缺失，微衛(wèi)星不穩(wěn)定，EB病毒感染等有關。RS起病隱匿，臨床表現無特異性，早期不易發(fā)現。CLL患者Rai分期Ⅲ~Ⅳ期，淋巴結>3 cm是發(fā)展為RS惟一的高風險臨床特征[7,9,12-14]。且需病理組織活檢確診，RS大多侵犯淋巴結，也可累結外組織，因此淋巴結活檢是診斷RS的金標準，不易活檢部位可穿刺針穿刺。PET-CT中SUV值>5也可考慮RS。RS確診后，需行骨髓穿刺活檢以分期，FISH法檢測外周血或骨髓組織確定有無del(17p13.1)，該基因與后期治療有關。

目前RS尚無統(tǒng)一治療方案。最新研究發(fā)現RS患者中存在BRAFV600E基因突變，在RS患者中的表達率(7%)與在CLL患者中的表達率(1.5%)雖無統(tǒng)計學意義，但可能是一種真實的現象，需進一步大樣本研究去證實，已有特異性抗體檢測該基因的蛋白，及該基因突變的抑制劑，且抑制劑在黑色素瘤患者中的應用延長了患者的生存期，也有報道[15]表明其在毛細胞白血病患者中的應用優(yōu)于傳統(tǒng)的治療方案，可能使一部分患者得到靶向治療。傳統(tǒng)的治療方案包括CLL非同源的轉為DLBCL患者，推薦應用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松標準化療方案，達CR者，可定期隨訪觀察；未達CR者應用利妥昔單抗、異環(huán)磷酰胺和依托泊苷或利妥昔單抗、地塞米松、阿糖胞苷、順鉑方案搶救性治療，隨后行造血干細胞移植；同源者，常給予利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松方案，隨后移植。CLL的治療與RS關系不明確，Parikh等[7]對1 641例新診斷CLL患者的研究表明，其治療前轉為RS的比例為每年0.5%，治療后為1%；接受烷化劑聯合核苷酸類似物化療者轉為RS的比例較治療前增加了3倍，而單一應用其中1類藥物者轉為RS的風險未增加。其他研究[16]中氟達拉濱及瘤可寧單一或聯合應用10 a轉化率無統(tǒng)計學差異。

RS患者的預后較差，Tsimberidou等[17]觀察了148例RS患者，發(fā)現生存期從幾星期到15 a不等。RS評分是目前惟一評價RS預后的指標，包括體能狀況>l、乳酸脫氫酶升高1.5倍、血小板≤100×109·L-1、腫瘤直徑≥5 cm及治療的周期數，其中0~l為低危，2為低中危，3為中高危，4~5為高危。

本例患者在確診CLL 3個月后出現持續(xù)發(fā)熱、淋巴結進行性增大、脾大、β2-微球蛋白高、乳酸脫氫酶高，且P53(+)，這些提示RS的可能，接著被確診為RS，與文獻相比轉為RS的時間較短。本例患者骨髓CD5(+)，表明DLBCL細胞可能與CLL細胞克隆相關，該患者病情進展快，化療效差，后出現心臟功能衰竭，化療不耐受，于確診RS 3月后自動出院，預后較差，與文獻報道相符。該病起病隱匿，本病例中患者第2次骨髓圖片中出現異型淋巴細胞，可能此時已有DLBCL細胞累及骨髓，但患者臨床表現不明顯，無發(fā)熱，且淋巴結較初診時明顯縮小，此時如進行骨髓活檢及免疫組化，并行骨髓免疫分型可能早期診斷RS。

綜上所述，RS應早發(fā)現早治療，必要時可行造血干細胞移植，爭取改善患者的生活質量，提高患者的生存期，由于其發(fā)病機制不清，目前尚無規(guī)范化治療方案。但RS患者中存在BRAFV600E基因突變可能使一部分患者得到靶向治療。

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(收稿日期：2015-12-20)

[中圖分類號]R733.1

[文獻標識碼]D

[文章編號]1673-5412(2016)01-0078-03

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.01.025

作者簡介：糾永慧(1989-)，女，碩士在讀，主要從事血液病的基礎與臨床研究。E-mail：1342690731@qq.com通信作者：孫玲(1957-)，女，博士，主任醫(yī)師，主要從事血液病的基礎與臨床研究。E-mail：sunling6686@126.com