高尿酸血癥與高血壓

商卓　王文

116033大連市中心醫(yī)院心內(nèi)四科(商卓); 100037中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外醫(yī)院 國家心血管病中心(王文)

?

高尿酸血癥與高血壓

商卓王文

116033大連市中心醫(yī)院心內(nèi)四科(商卓); 100037中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外醫(yī)院 國家心血管病中心(王文)

【關(guān)鍵詞】高尿酸血癥；高血壓

Hyperuricemia and hypertension

ShangZhuo，WangWen

DepartmentofCardiology，DalianCenterHospital，Dalian116033，China(ShangZ)；NationalCenterforCardiovascularDisease，F(xiàn)uwaiHospital，ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100037，China(WangW)

【Key words】Hyperuricemia；Hypertension

高尿酸血癥作為一種代謝疾病，其患病率逐年增加。血清尿酸水平升高與冠心病、高血壓等心血管病密切相關(guān)。因此，詳實(shí)了解高尿酸血癥與高血壓之間的相互關(guān)系，對于我國人群慢性疾病的防治意義重大。

1尿酸與原發(fā)性高血壓的關(guān)系

流行病研究顯示，高血壓患者中高尿酸血癥的患病率在20%～40%之間，而痛風(fēng)患者中高血壓的患病率在25%～50%之間。在動物實(shí)驗(yàn)中，大鼠形成輕度的高尿酸血癥后出現(xiàn)了高血壓，而對高尿酸血癥的干預(yù)又可防止高血壓的形成。在Framingham研究中，血清尿酸水平可以獨(dú)立預(yù)測高血壓的發(fā)生。我國的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果提示，血清尿酸水平與高血壓的發(fā)生呈正相關(guān)[1]。Grayson等[2]的薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，風(fēng)險(xiǎn)比為1.41(95%CI：1.23～1.58)。血清尿酸水平每增加1 mg/dl，其高血壓的發(fā)生相對風(fēng)險(xiǎn)為1.13(95%CI：1.06～1.20)。而且，這些效應(yīng)對于年輕人和女性來說更加明顯。以上結(jié)果提示，血清尿酸水平和高血壓發(fā)生之間可能是一種線性關(guān)系，即血清尿酸水平高的個(gè)體，尤其是年輕人和女性，其高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是增加的。PAMELA研究進(jìn)一步揭示了高尿酸血癥與高血壓的因果關(guān)系，血清尿酸水平每增加1 mg/dl，高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加約30%[3]。由此可以明確，高尿酸血癥雖然與其他心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)，但其更是高血壓發(fā)病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高尿酸血癥不僅多伴發(fā)高血壓，而且可以預(yù)測高血壓的發(fā)生。

在青少年中，血清尿酸水平增加與原發(fā)性高血壓形成的關(guān)系更加明顯。正常血壓青少年中9.5%存在高尿酸血癥(尿酸>8.0 mg/dl)，臨界高血壓青少年49%存在高尿酸血癥，中重度高血壓青少年73%存在高尿酸血癥?；加性l(fā)性高血壓的青少年應(yīng)用別嘌醇治療1個(gè)月，其動態(tài)血壓均有下降，其中80%血壓下降到正常水平。停止藥物治療后血壓反彈至基線水平。在更大的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照實(shí)驗(yàn)中，采用同樣的治療干預(yù)得到了相近結(jié)果。在Framingham研究中也發(fā)現(xiàn)，尿酸和高血壓的相關(guān)強(qiáng)度隨著患者年齡及患高血壓病程的增加而降低，提示尿酸水平的變化在青年和早期高血壓之間的關(guān)系具有更重要的意義。

2尿酸導(dǎo)致高血壓的可能機(jī)制

研究顯示，體內(nèi)尿酸水平升高時(shí)，首先通過一種機(jī)制導(dǎo)致血壓水平的升高，而后通過另一種機(jī)制維持這種高血壓的水平，進(jìn)而形成高血壓[4]。進(jìn)一步解釋為：尿酸通過激活腎素血管緊張素系統(tǒng)以及降低一氧化氮水平誘導(dǎo)內(nèi)皮功能紊亂導(dǎo)致腎臟血管的收縮，引起血壓水平增高。這一期間的高血壓類型是鹽抵抗而對尿酸敏感型。其后，尿酸引起腎臟微血管病變(小動脈硬化)，誘導(dǎo)動脈血管平滑肌增殖導(dǎo)致血管腔變窄，阻力增加，導(dǎo)致血壓升高。這一期間高血壓是鹽敏感、腎臟依賴型，而不受尿酸水平的影響。

尿酸導(dǎo)致高血壓的可能機(jī)制：(1)尿酸抑制一氧化氮合成。尿酸不僅對一氧化氮具有直接滅活作用，還可通過氧化還原反應(yīng)及激活精氨酸酶的活性等作用導(dǎo)致一氧化氮生物活性的下降；(2)尿酸導(dǎo)致外周血管阻力增加。尿酸可引起血管收縮。尿酸抑制一氧化氮合成酶，改變血管內(nèi)皮功能，結(jié)果阻力血管和腎臟入球小動脈收縮，以非鈉離子依賴方式增加系統(tǒng)性血壓。起初，這種效應(yīng)會對血清尿酸水平的降低產(chǎn)生應(yīng)答，隨著持續(xù)的血管收縮，使得血管收縮轉(zhuǎn)變?yōu)檠芙Y(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致小動脈管腔寬度下降、血管稀疏，血管阻力增加。其次，尿酸也會對血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生不良作用。在這些細(xì)胞中，尿酸被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，活化細(xì)胞間信號控制酶1、2，同時(shí)合成血小板源生長因子及其受體A、C鏈。促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞有絲分裂，導(dǎo)致血管阻力增加。最后，血清尿酸也可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能不良。而且，高尿酸血癥與氧化代謝、血小板黏附、血液流變的不良效應(yīng)相關(guān)；(3)血清尿酸可以通過增加血小板源性生長因子表達(dá)，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致動脈彈性下降；(4)尿酸興奮腎素血管緊張素系統(tǒng)，最終引起腎臟微血管疾病，腎入球小動脈硬化，同時(shí)改變尿鈉排泄，鈉離子負(fù)載加重，最后形成鈉依賴性高血壓；(5)尿酸鹽可以形成尿酸結(jié)石，引起腎后性梗阻，也可沉積于腎小管、腎間質(zhì)直接造成腎小管間質(zhì)炎癥、纖維化的增加，導(dǎo)致腎臟疾?。?6)尿酸誘導(dǎo)胰島素抵抗。尿酸可抑制一氧化氮的生物利用，使組織對胰島素反應(yīng)下降，產(chǎn)生胰島素抵抗[1]。血清胰島素水平增加會引起交感神經(jīng)系統(tǒng)去抑制，增加血漿去甲腎上腺素濃度，升高血壓；激活腎素血管緊張素系統(tǒng)，增加腎臟鈉離子重吸收，增加腎素活性和血管緊張素Ⅱ水平。(7)尿酸導(dǎo)致高血壓形成同時(shí)，誘導(dǎo)腎內(nèi)缺血，進(jìn)一步增加交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，最終導(dǎo)致乳酸的釋放，而由于乳酸可以競爭尿酸腎臟排泄轉(zhuǎn)運(yùn)體，減少尿酸排泄導(dǎo)致血清尿酸水平進(jìn)一步升高，使得高尿酸血癥的糾正變得困難，形成惡性循環(huán)。

3抗高血壓藥物對血清尿酸的影響

研究發(fā)現(xiàn)，在抗高血壓一線藥物中，除氯沙坦及鈣離子拮抗劑對血清尿酸水平具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用外，其他類藥物包括利尿劑、β受體阻滯劑、非氯沙坦血管緊張素受體阻滯劑等對血清尿酸水平多具有正向調(diào)節(jié)作用[5]。

3.1利尿劑

通常利尿劑通過以下途徑導(dǎo)致血清尿酸水平增加：增加尿酸腎臟近曲小管凈重吸收；與尿酸競爭腎小管的分泌位點(diǎn)，減少尿酸排泄率；減少血容量[6]。此類利尿劑包括所有的袢利尿劑以及效應(yīng)點(diǎn)位于腎臟遠(yuǎn)曲小管的利尿劑，包括噻嗪類利尿劑、鈉通道阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑、袢類與噻嗪類藥物的復(fù)合制劑以及保鉀利尿劑。

利尿劑引起的血清尿酸增高一般在開始應(yīng)用幾天后出現(xiàn)，但如果首劑即服用大劑量(如80 mg呋塞米)，血清尿酸水平可能會在24 h內(nèi)增加。在長期應(yīng)用利尿劑治療期間，對于腎臟功能正常及沒有液體潴留的患者來說，血清尿酸對利尿劑的反應(yīng)會保持穩(wěn)定，不會受到利鈉增加或利尿劑抵抗等因素影響。利尿劑導(dǎo)致血清尿酸增加的幅度受利尿劑劑量的影響。然而，并不是所有利尿劑都會增加尿酸水平，噻嗪類利尿劑噻吩利尿酸會增加尿酸排泄率，降低血清尿酸水平。

3.2β受體阻滯劑

β受體阻滯劑類藥物升高血清尿酸水平的作用與其內(nèi)在活性沒有關(guān)系，其升高尿酸的機(jī)制仍然不明。β受體阻滯劑在與利尿劑相同降壓效力情況下對尿酸水平的影響小。高血壓患者應(yīng)用普萘洛爾后尿酸的腎臟清除率下降，但在健康人群中未發(fā)現(xiàn)尿酸水平的變化。由此可見，β受體阻滯劑對健康人群及高血壓人群的尿酸代謝影響并不相同。因此，在評價(jià)β受體阻滯劑對尿酸影響時(shí)，應(yīng)該慎重考慮其他因素如飲食、身體狀態(tài)等。

3.3α1腎上腺素受體阻滯劑

α1腎上腺素受體阻滯劑具有與去甲腎上腺素相反的作用。因此，理論上該類藥物具有增加尿酸排泄，降低血清尿酸水平的作用。然而，α1腎上腺素受體阻滯劑在正常的使用劑量并不改變血清尿酸水平。這可能是由于血管緊張素Ⅱ增加，阻斷了該藥選擇性阻斷近曲小管α1受體誘導(dǎo)的增加尿酸腎臟排泄的作用。

3.4血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)

ACEI通過減少腎臟近曲小管重吸收，能增加腎臟尿酸排泄率，減低血清尿酸水平。這種作用是該類藥物的共同性質(zhì)，但是ACEI對下調(diào)血清尿酸水平的幅度并不是一致的。低鈉飲食可以明顯增加ACEI的降低血清尿酸的作用。

3.5血管緊張素受體阻滯劑(ARB)

ARB對于尿酸有不同效應(yīng)，能夠逆向激活人尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1對尿酸的攝取。ARB對尿酸代謝的效應(yīng)主要取決于藥物自身對尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)體的內(nèi)在活性及其自身的藥理學(xué)性質(zhì)。由于ARB一般不降低血管緊張素Ⅱ水平，纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦不會影響血清尿酸水平。氯沙坦可減少健康人群及高血壓患者腎臟近曲小管對尿酸的重吸收，增加尿酸腎臟排泄，減少血清尿酸水平。

3.6鈣離子拮抗劑

氨氯地平、非洛地平通過增加尿酸排泄顯著降低血清尿酸水平，而硝苯地平和維拉帕米對血清尿酸水平?jīng)]有明顯影響。

總之，高尿酸血癥與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)，是高血壓發(fā)病的危險(xiǎn)因素。高血壓伴高尿酸血癥的降壓治療，盡量避免用噻嗪類利尿劑。

利益沖突：無

參考文獻(xiàn)

[1] Zhang WL， Sun K， Yang Y，et al. Plasma uric acid and hypertension in a Chinese community：prospective study and meta analysis[J]. Clin Chem，2009，55(11)：2026-2034.DOI：10.1373/clinchem.2009.124891.

[2] Grayson PC， Kim SY， LaValley M，et al. Hyperuricemia and incident hypertension：a systematic review and meta-analysis[J]. Arthritis Care Res，2011，63(1)：102-110.DOI：10.1002/acr.20344.

[3] Bombelli M， Ronchi I， Volpe M，et al. Prognostic value of serum uric acid：new-onset in and out-of-office hypertension and long-term mortality[J]. J Hypertens，2014，32(6)：1237-1244. DOI：10.1097/HJH.0000000000000161.

[4] Sim?o AN，Lozovoy MA，Dichi I. The uric acid metabolism pathway as a therapeutic target in hyperuricemia related to metabolic syndrome[J]. Expert Opin Ther Targets，2012，16(12)：1175-1187. DOI：10.1517/14728222.2012.723694.

[5] Choi HK，Soriano LC，Zhanna Y，et al. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension：population based case-control study[J]. Br Med J，2012，344：d8190. DOI：10.1136/bmj.d8190.

[6] Sica DA，Carter B，Cushman W，et al. Thiazide and loop diuretics[J]. J Clin Hypertens，2011，13(9)：639- 643. DOI：10.1111/j.1751-7176.2011.00512.x.

(本文編輯：周白瑜)

(收稿日期:2016- 01-15)

Corresponding author：Wang Wen，Email：wangfw@yahoo.cn

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.02.002

通訊作者：王文，電子信箱：wangfw@yahoo.cn

·高尿酸血癥重點(diǎn)號·