硬皮病的治療現(xiàn)狀與展望

陳 衛(wèi)，楊蓉婭

硬皮病的治療現(xiàn)狀與展望

陳 衛(wèi)，楊蓉婭

[摘要]系統(tǒng)性硬皮?。╯ystemic sclerosis，SSc）是一種慢性多系統(tǒng)的結(jié)締組織疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。目前，尚無(wú)一種特效的治療方法能檢測(cè)硬皮病的發(fā)展，常需要多個(gè)臨床科室對(duì)患者進(jìn)行綜合治療。近年來(lái)，大量的臨床研究揭示硬皮病的發(fā)病機(jī)制涉及多種細(xì)胞和分子因素，這就為未來(lái)產(chǎn)生新的治療方法提供了可能。該文主要對(duì)目前的治療方法和最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。這些治療方法根據(jù)他們不同的作用機(jī)制，如免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化及血管擴(kuò)張劑等進(jìn)行分類，同時(shí)對(duì)每種治療方法進(jìn)行分析討論。

[關(guān)鍵詞]硬皮病，系統(tǒng)性；治療

[中圖分類號(hào)]R593.25

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1674-1293(2015)05-0367-04

DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150515

作者簡(jiǎn)介：陳衛(wèi)，在讀博士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用、皮膚激光美容，E-mail: weichen1995@qq.com

通訊作者：楊蓉婭，E-mail: yangrya@sina.com

[Abstract]Scleroderma (systemic sclerosis, SSc) is a chronic, multisystem connective tissue disease with a complex pathogenesis. Till now there is no sole therapy with optimal beneficial effects on all aspects of the disease process. It usually requires interdisciplinary approach in individual patient management. Recently, Clinical research to unravel the pathogenesis of scleroderma has implicated multiple cellular and molecular factors that are potential targets for future therapy. The objective of this article is to provide an overview of the available treatments and recent advances in the therapy of Scleroderma. These therapies have been classified into categories according to their mode of action-immunomodulators, antifibrotic or vasodilators and each will be discussed individually.

收稿日期（2015-04-19 修回日期 2015-05-19）

作者單位：100048北京，解放軍總醫(yī)院（解放軍醫(yī)學(xué)院）（陳衛(wèi)）；北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍皮膚損傷修復(fù)研究所（楊蓉婭，陳衛(wèi)）；解放軍66029部隊(duì)醫(yī)院（陳衛(wèi)）

Scleroderma therapy: a review of recent advances and perspective

CHEN Wei，YANG Rong-ya
The General Hospital of People’s Liberation Army, Beijing 100048, China; Institute of Skin Damage and Repair, General Hospital of Beijing Military Command, Beijing 100700, China

[Key words]Scleroderma；Therapy

[J Pract Dermatol, 2015, 8(5):367-370]

系統(tǒng)性硬皮?。⊿Sc）是一種罕見的自身免疫性疾病，目前可用的治療方案的治療效果仍然有限。近年來(lái)，隨著人們對(duì)細(xì)胞及大分子物質(zhì)在SSc發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和理解，因而在其治療方法方面出現(xiàn)了一些新進(jìn)展。本文對(duì)治療現(xiàn)狀及未來(lái)發(fā)展作一簡(jiǎn)要綜述。

1　血管擴(kuò)張劑

1.1 鈣通道阻滯藥

鈣通道阻滯劑通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，減少肌肉收縮和舒張血管。主要包括：①二氫吡啶類（硝苯地平，尼卡地平，氨氯地平）對(duì)SSc有一定的治療作用，它可以減少雷諾現(xiàn)象（Raynaud's phenomenon，RP）發(fā)作次數(shù)，且嚴(yán)重度減少35%[1]。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟的硬皮病試驗(yàn)和研究小組建議：硝苯地平，應(yīng)為硬皮病RP一線治療藥物[2]。②地爾硫卓和維拉帕米對(duì)于RP幾乎沒(méi)有明確的治療效果[3]。

1.2 前列環(huán)素類藥物

環(huán)前列腺素，由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，可抑制血小板聚集。①在所有前列腺素類藥物中，伊洛前列素一直受到廣泛的研究，它能有效地降低硬皮病RP發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度[4]。②依前列醇是惟一被證實(shí)可以提高肺動(dòng)脈高壓的硬皮病患者生存指數(shù)的前列腺素類藥物，但存在一定的并發(fā)癥[5]。③曲前列尼爾，可以改善患者肺動(dòng)脈高壓癥狀和血液動(dòng)力學(xué)功能[6]。④貝前列素在硬皮病中期的RP治療效果尚存在爭(zhēng)議[7]。

1.3 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體阻斷劑

盡管缺乏隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的相關(guān)資料，但專家們依

然認(rèn)為，應(yīng)該使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療硬皮病腎危象。一項(xiàng)研究報(bào)道，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療后，生存率明顯提高[2]。①洛沙坦，能減少硬皮病RP發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度，效果比硝苯地平更顯著，但對(duì)RP的長(zhǎng)期治療效果仍然需要進(jìn)一步研究評(píng)估[8]。②替米沙坦，是一種血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，替米沙坦在治療硬皮病并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者時(shí)癥狀明顯改善，同時(shí)可改善肱動(dòng)脈血流，降低白細(xì)胞介素（IL）-1β（interleukin 1β）和腫瘤壞死因子（TNF）-α（tumor necrosis factor-α）水平[9]。

1.3.1 α受體阻滯劑

①哌唑嗪，對(duì)硬皮病的雷諾現(xiàn)象有一定效果，但效果一般，并且不良反應(yīng)發(fā)生率高[10]。②硝酸甘油，不良反應(yīng)發(fā)生頻率較高，主要包括頭痛和低血壓，這限制了它的廣泛使用。MQX-503是一種新型的局部硝酸甘油凝膠，吸收迅速，起效迅速。研究表明MQX-503明顯減輕RP的癥狀[11]。

1.3.2 磷酸二酯酶抑制劑

①西地那非是一種選擇性磷酸二酯酶5抑制劑，能有效地減少RP發(fā)作的頻率、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間。明顯減少潰瘍和血管硬化，疼痛減輕[12]。②他達(dá)拉非，能減少RP每日發(fā)作的頻率、持續(xù)時(shí)間，具有良好耐受性，提高運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量[13]。

1.3.3 內(nèi)皮縮血管肽1（ET-1）拮抗劑 ET-1 （endothelin 1）是強(qiáng)大的血管收縮劑，可促進(jìn)有絲分裂和膠原蛋白合成的作用。①波生坦是內(nèi)皮素受體拮抗劑。研究證實(shí)波生坦可減少50%新發(fā)展的潰瘍，但對(duì)陳舊性潰瘍的愈合沒(méi)有影響[14]。②西他生坦是一種選擇性內(nèi)皮素1A拮抗劑，但其肝毒性大，這限制了它的臨床應(yīng)用。③安立生坦，也是選擇性內(nèi)皮素1A拮抗劑，是治療肺動(dòng)脈高壓癥安全有效的藥物[15]。

1.3.4 5-羥色胺（5-HT，5-hydroxytryptamine）抑制劑

最近的研究發(fā)現(xiàn)5-HT在肺性高血壓的發(fā)病機(jī)制中的作用是通過(guò)收縮血管和刺激肺血管平滑肌細(xì)胞的增生。實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)表明，血清素質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)抑制劑是治療硬皮病PAH的新的有效的藥物。

1.4 靜脈注射N-乙酰半胱氨酸

Sambo等對(duì)22例硬皮病并發(fā)RP患者靜脈使用N-乙酰半胱氨酸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RP發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度明顯改善，該結(jié)果仍需進(jìn)一步大樣本的對(duì)照研究驗(yàn)證[16]。

1.5 局部干細(xì)胞移植

自體干細(xì)胞移植作為一種新的治療方法，對(duì)SSc的末梢局部缺血進(jìn)行干預(yù)性治療。Nevskaya等做了一項(xiàng)研究，在病變局部肌內(nèi)注入CD 34 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)RP每日發(fā)作的頻率和持續(xù)時(shí)間明顯減少[17]。

2　免疫調(diào)節(jié)劑

①甲氨蝶呤，根據(jù)歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟治療準(zhǔn)則，甲氨蝶呤可以用于治療早期SSc的皮膚病變[2]。②環(huán)磷酰胺盡管有一定的毒副作用，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟指南仍建議用環(huán)磷酰胺治療SSc相關(guān)的間質(zhì)性肺病[2]。③硫唑嘌呤對(duì)SSc的治療作用目前認(rèn)為主要是誘導(dǎo)免疫抑制[18]。④嗎替麥考酚酯，可阻止B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞增生，對(duì)SSc的皮膚病變有明顯改善效果，同時(shí)改善肺部病變，具有良好的安全性[19]。⑤神經(jīng)鈣蛋白抑制劑，環(huán)孢素和他克莫司抑制磷酸酶能有效抑制T淋巴細(xì)胞增生，改善皮膚硬化，但不良反應(yīng)很常見[20]。⑥西羅莫司（雷帕霉素）是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。Karleen等研究認(rèn)為雷帕霉素在SSc患者使用中相當(dāng)安全[21]。

3　生物制劑

①利妥昔單抗，在SSc的發(fā)生中，B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞異常激活。應(yīng)用利妥昔單抗治療SSc，Rodnan皮膚評(píng)分顯著改善，并且不良反應(yīng)最小[22]。②托珠單抗，是抗IL-6受體抗體，對(duì)SSc可能有一定的治療作用[23]。③TNF-α抑制劑，建議在纖維化性疾病的炎癥階段使用，而非炎癥階段患者使用可能有害。④靜脈注射免疫球蛋白對(duì)SSc患者迅速惡化的皮膚病癥狀有治療作用[24]。⑤誘導(dǎo)抗Ⅰ型膠原蛋白可能對(duì)SSc后期階段有一定的治療作用[25]。⑥帕米膦酸二鈉，激活T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生干擾素α（IFN-α）、輔助T淋巴細(xì)胞因子1（Th1），有直接抗纖維化和間接抗纖維化的效果，但也有研究認(rèn)為沒(méi)有臨床治療效果[26]。

4　自體或同種異體造血干細(xì)胞移植

雖然硬皮病的治療在很大程度上都是進(jìn)行器官特異性治療，有人認(rèn)為將免疫系統(tǒng)作為一個(gè)整體可能是更有前途和更有效的方法。目前正在進(jìn)行的兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)：硬皮病環(huán)磷酰胺和干細(xì)胞移植（scleroderma cyclophosphamide vs transplant，SCOT）以及硬皮病自體干細(xì)胞移植。156例患者隨機(jī)分成2組：大劑量免疫清除組（79例）或環(huán)磷酰胺沖擊療法組（77例患者），然后進(jìn)行自體干細(xì)胞移植。試驗(yàn)使用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和治療方案，顯示分別有81%和73%的患者有臨床效果，有25%患者在第1年皮膚得分減少，5 年和7年生存率分別為96.2%和84.8%。該研究證實(shí)，在選擇嚴(yán)重的SSc患者進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植治療，移植后7年中能夠持續(xù)改善皮膚增厚和穩(wěn)定的器官功能[27]。

5　抗纖維化

①青霉胺阻止了醛基參與分子間和分子內(nèi)交聯(lián)

膠原蛋白。最近的一項(xiàng)回顧性研究觀察到使用中等劑量D青霉胺治療，肺臟、腎臟和心臟功能顯著提高。②γ-干擾素，γ-干擾素可下調(diào)改善皮膚分?jǐn)?shù)。③光療具有免疫作用和抗纖維化作用。在疾病的早期階段尤其在纖維化形成之前開始光療是非常重要的。④松弛素是一種妊娠相關(guān)激素，參與組織重構(gòu)和抗纖維化作用。⑤鹵夫酮，是I型膠原蛋白合成抑制劑。在SSc患者的上肢局部應(yīng)用鹵夫酮，治療3個(gè)月后，具有良好的治療效果。⑥Ximedon是一種嘧啶化合物，對(duì)患者的硬化癥和微循環(huán)都有改善作用[28]。⑦吡非尼酮精氨酸酶抑制劑，可治療特發(fā)性肺纖維化。⑧秋水仙堿，減少成纖維細(xì)胞增生，有一定的抗炎特性。⑨二甲胺四環(huán)素治療SSc的效果存在爭(zhēng)議。

6　靶向治療

①抗-TGF-?（transforming growth factor β）：TGF-β?lián)茰y(cè)是SSc發(fā)病機(jī)制中主要分子[29]。美替木單抗，是單克隆抗-TGF-β抗體，治療缺乏有效性和嚴(yán)重的不良反應(yīng)[30]。②抗-PDGF（platelet-derived growth factor） Fli1（friend leukemia virus integration 1）：是Ets（E-twenty six）轉(zhuǎn)錄因子家族的成員， Fli1抑制膠原蛋白Ⅰ型基因和TGF-β誘導(dǎo)的纖維化基因[31]。③甲磺酸伊馬替尼：是一種選擇性蛋白酪氨酸激酶抑制劑，抑制SSc患者纖維細(xì)胞生產(chǎn)I型膠原蛋白。④達(dá)沙替尼：一種新型酪氨酸激酶抑制劑，能夠拮抗多個(gè)Src（sarcoma）激酶家族成員以及c-Abl激酶和PDGF受體，現(xiàn)在正在進(jìn)行早期階段治療SSc的臨床試驗(yàn)。

7　Rho激酶抑制劑

Rho/Rho激酶能夠刺激成纖維細(xì)胞分化成肌纖維母細(xì)胞和生產(chǎn)細(xì)胞外基質(zhì)，這表明，抑制Rho/Rho激酶可能是治療SSc的新方法。主要有法舒地爾、他汀類藥物、羅格列酮（PPAR-g受體激動(dòng)劑，peroxisome proliferator-activated receptor）。羅格列酮增加PPAR-g蛋白表達(dá)，并導(dǎo)致I型膠原蛋白、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子和平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)減少，被認(rèn)為是一種治療SSc的新藥物[32]。

8　抗氧化劑

活性氧是內(nèi)皮損傷的遞質(zhì)，并參與硬皮病的發(fā)病機(jī)制。人們猜測(cè)，抗氧化劑可能有一定的治療改善作用。普羅布考是合成的抗氧化劑，研究表明對(duì)雷諾癥有一定的改善作用。

9　展望

迄今為止，尚無(wú)一種對(duì)硬皮病疾病過(guò)程的各個(gè)方面都有治療作用的最佳治療方法。鈣通道阻滯劑和環(huán)前列腺素治療RP、環(huán)磷酰胺治療間質(zhì)性肺疾病、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療腎危象、環(huán)前列腺素治療肺動(dòng)脈高壓，這些已作為治療硬皮病的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療方法。最近，內(nèi)皮素拮抗劑和磷酸二酯酶抑制劑也已成為治療硬皮病的重要藥物。青霉胺和光療的治療地位目前仍然不明確。血清素拮抗劑、嗎替麥考酚酯、免疫球蛋白、口服膠原蛋白、吡非尼酮、鹵夫酮和他汀類藥物需要進(jìn)一步研究。酪氨酸激酶抑制劑（伊馬替尼）、Rho激酶抑制劑和生物制劑是新的生物分子，但須進(jìn)一步證實(shí)他們的治療作用。自體HSCT是一種很有前途的治療方法。靶向治療方法是基于最新研究發(fā)現(xiàn)的分子機(jī)制，可能會(huì)為這些慢性疾病的治療提供關(guān)鍵的方法。

【參 考 文 獻(xiàn)】

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（本文編輯 敖俊紅）