膠質(zhì)瘤干細(xì)胞輻射抗性機(jī)制的研究進(jìn)展

董瓅瑾 樊嶸

(武警后勤學(xué)院科研部，天津 300309)

·綜述·

膠質(zhì)瘤干細(xì)胞輻射抗性機(jī)制的研究進(jìn)展

董瓅瑾 樊嶸*

(武警后勤學(xué)院科研部，天津 300309)

放射治療; 膠質(zhì)瘤干細(xì)胞; 輻射抵抗; 微環(huán)境

腫瘤是包含不同表型和功能的腫瘤細(xì)胞的混合物。在已發(fā)現(xiàn)的諸多類型腫瘤中，腦腫瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重大疾病，通?？梢栽斐苫颊唢B內(nèi)壓升高，壓迫腦組織，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，嚴(yán)重威脅著患者的生命。目前，針對(duì)腦腫瘤的治療手段主要包括手術(shù)治療結(jié)合化療和放療的方法。由于腦腫瘤侵襲性生長(zhǎng)的特點(diǎn)，手術(shù)不能達(dá)到完全切除的效果；化療效果由于血腦屏障影響了抗癌藥物的充分轉(zhuǎn)運(yùn)及腫瘤的耐藥性而不明顯；放射治療是最主要的術(shù)后輔助治療手段，但是由于某些腫瘤細(xì)胞對(duì)射線具有抵抗性，而加大劑量又會(huì)造成對(duì)周圍正常腦組織的損傷，因此增加腫瘤組織對(duì)放射治療的敏感性對(duì)于提高放療效果和治愈率尤為重要。而膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的存在，導(dǎo)致了腫瘤的復(fù)發(fā)和預(yù)后不良，本文針對(duì)近年來膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的輻射抗性機(jī)制研究綜述如下。

一、腫瘤干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)

1967年，研究人員將早期小鼠胚胎細(xì)胞植入成年小鼠睪丸后，發(fā)展成為畸胎瘤，該研究為腫瘤起源于干細(xì)胞提供了思路和證據(jù)。1997年Bonnet和Dick等首次從人類急性髓性白血病中分離出一類特殊的細(xì)胞，該群細(xì)胞只占整體的0.2%～1%，但是卻具有克隆形成能力和在免疫缺陷小鼠體內(nèi)形成移植瘤的能力，并且能分化成為其它白血病細(xì)胞。2001年Reya等提出了腫瘤干細(xì)胞假說，主張：腫瘤細(xì)胞包括大部分缺乏增殖分化能力的腫瘤細(xì)胞和一小部分特殊的腫瘤細(xì)胞，這小部分細(xì)胞具有自我更新、不對(duì)稱分裂和多項(xiàng)分化潛能等干細(xì)胞特性，是具有高致瘤性的腫瘤細(xì)胞，被成為腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells, CSC)或腫瘤起始細(xì)胞。2003年Clarke等發(fā)現(xiàn)CD44+CD24-低乳腺癌腫瘤干細(xì)胞是腫瘤發(fā)生的細(xì)胞群，通過接種免疫缺陷小鼠可以產(chǎn)生新的腫瘤，而大部分腫瘤細(xì)胞則不能。2009年Schatton等[1]將腫瘤干細(xì)胞的特征歸納如下：①發(fā)起腫瘤和驅(qū)動(dòng)新生物增殖；②通過自我更新產(chǎn)生自身無限拷貝；③有能力分化為非干細(xì)胞子代腫瘤。隨后，越來越多的研究為腫瘤干細(xì)胞的存在提供了證據(jù)。

二、膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的鑒定

膠質(zhì)瘤(glioma)是增殖迅速、侵潤(rùn)性高、血管生長(zhǎng)豐富、治療抵抗、預(yù)后差及最具侵襲性的人類惡性病變。2002年報(bào)道了第一個(gè)證明神經(jīng)膠質(zhì)腦腫瘤內(nèi)干細(xì)胞樣細(xì)胞存在的實(shí)驗(yàn)，這些惡性腫瘤具備能夠在正常干細(xì)胞培養(yǎng)條件下形成克隆的能力，也具備可以被誘導(dǎo)分化為星形細(xì)胞和其它神經(jīng)細(xì)胞的能力。Singh等發(fā)現(xiàn)從膠質(zhì)瘤樣本中分離的CD133+細(xì)胞有很高的致瘤性，向非肥胖糖尿病/嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(non-obese diabetes-SCID mice, NOD-SCID)小鼠腦內(nèi)注射100個(gè)這樣的細(xì)胞足以引起腦腫瘤的形成，其表型與人源樣本相同且可連續(xù)接種；相反，挑選105個(gè)CD133-細(xì)胞卻不能產(chǎn)生腫瘤[2]。CD133是普通神經(jīng)干細(xì)胞的標(biāo)志，膠質(zhì)瘤樣本中的CD133+細(xì)胞具有自我更新特性和體內(nèi)成瘤性。對(duì)臨床膠質(zhì)瘤樣本分析發(fā)現(xiàn)，組織分級(jí)、病人年齡和切除程度與CD133表達(dá)密切相關(guān)，CD133的表達(dá)和神經(jīng)球的形成能力是死亡高風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估因素，表達(dá)CD133和nestin的膠質(zhì)瘤患者生存率明顯降低。

三、膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的輻射抗性機(jī)制

放射治療用于臨床已經(jīng)超過一個(gè)多世紀(jì)了，雖然放療仍作為控制腫瘤生長(zhǎng)的一個(gè)有力工具，但是和大多數(shù)抗腫瘤方法一樣，放療會(huì)造成腫瘤的輻射抗性。關(guān)于腫瘤輻射抗性的最新解釋是由于類似于干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞的存在，這類腫瘤干細(xì)胞的另一個(gè)重要特征就是CSC比非CSC表現(xiàn)出對(duì)放療、化療的抵抗，是腫瘤治療失敗和復(fù)發(fā)的原因。目前研究發(fā)現(xiàn)影響膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(glioma stem cells, GSC)輻射抗性的原因來自兩個(gè)方面：GSC自身特性和微環(huán)境(microenvironment-stem cell unit)的影響。

1.膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的自身輻射抗性：膠質(zhì)瘤干細(xì)胞抵抗放射治療的證據(jù)源自一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)中有10個(gè)患者都在大劑量伽馬刀治療前后經(jīng)歷手術(shù)切除，腫瘤治療后發(fā)現(xiàn)CD133+細(xì)胞比例明顯增加[3]。體外2Gy照射并沒有影響CD133+細(xì)胞的致瘤性，而5Gy照射后引發(fā)腫瘤所需的最小數(shù)目細(xì)胞比例增加。通過研究從膠質(zhì)瘤中分離出的原代細(xì)胞克隆形成能力發(fā)現(xiàn)，CD133+細(xì)胞比CD133-細(xì)胞克隆形成能力強(qiáng)。Bao等通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)CD133+膠質(zhì)瘤細(xì)胞照射后存活比率較CD133-膠質(zhì)瘤細(xì)胞明顯增加；CD133+膠質(zhì)瘤細(xì)胞比CD133-膠質(zhì)瘤細(xì)胞相比，前者凋亡率更低，照射后細(xì)胞周期檢查點(diǎn)活化能力更強(qiáng)，DNA單、雙鏈斷裂的修復(fù)能力也更強(qiáng)。

近來的研究發(fā)現(xiàn)以下幾條信號(hào)通路可能參與了膠質(zhì)瘤干細(xì)胞輻射抵抗：①細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子/檢測(cè)點(diǎn)激酶2/p53通路 (ataxia-telangiectasa mutated protein/checkpointskinase 2/p53, ATM/Chk2/p53)：人膠質(zhì)瘤中編碼DNA損傷修復(fù)(DNA damage repair, DDR)通路的基因突變率增加，ATM/Chk2/p53通路組分的缺失加速膠質(zhì)瘤小鼠模型腫瘤的形成并增加了膠質(zhì)瘤的輻射抗性[4]。②磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素受體通路(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinaseB/mammalian target of rapamycin, PI3K/Akt/ mTOR)：膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中PI3K/Akt通路比非膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中活性更高。關(guān)于髓母細(xì)胞瘤的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，表達(dá)nestin的血管周干細(xì)胞在照射后存活增加，PI3K/Akt通路活化，細(xì)胞周期發(fā)生阻滯，使細(xì)胞有更多的時(shí)間對(duì)損傷進(jìn)行修復(fù)，而Akt信號(hào)通路的抑制導(dǎo)致血管周細(xì)胞在照射后更容易發(fā)生凋亡。③核因子-κB通路(nuclear factor kappa B, NF-kB)：該通路在細(xì)胞應(yīng)對(duì)電離輻射(ionizing radiation, IR)時(shí)發(fā)揮關(guān)鍵作用，是DNA損傷活化的促存活機(jī)制之一，與腫瘤抗凋亡和腫瘤存活有關(guān)。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma, GBM)患者CD44表達(dá)，NF-kB活化表現(xiàn)出輻射應(yīng)答降低，提示抑制NF-kB活性可能是一個(gè)治療GBM的途徑[5]。④Notch通路：Notch介導(dǎo)的髓細(xì)胞白血病基因-1(myeloid cell leukemia-1, Mcl-1)上調(diào)對(duì)膠質(zhì)瘤來源細(xì)胞的治療抗性有關(guān)[6]。 分泌酶抑制劑使膠質(zhì)瘤干細(xì)胞對(duì)輻射更加敏感，但是對(duì)非干細(xì)胞性膠質(zhì)瘤細(xì)胞則沒有作用。 分泌酶抑制劑可以通過Notch進(jìn)行靶向切割降低Mcl-1水平，通過降低CD133+細(xì)胞比例，增加細(xì)胞凋亡，達(dá)到對(duì)髓母細(xì)胞瘤的治療效果。另一方面，Notch1或Notch2的沉默使膠質(zhì)瘤干細(xì)胞對(duì)輻射敏感，破壞成瘤。而表達(dá)Notch1或Notch2活性細(xì)胞內(nèi)domain增加膠質(zhì)瘤干細(xì)胞輻射抗性。

此外，自吞噬也是CD133+GSC放射保護(hù)機(jī)制之一。Lomonaco等發(fā)現(xiàn)，照射后CD133+GSC細(xì)胞比CD133-細(xì)胞表達(dá)更高水平的自吞噬蛋白，抑制自吞噬則增加CD133+GSC輻射敏感性，降低其成球能力。輻射可以引起DNA活性蛋白激酶C( DNA-activated protein kinase c, DNA-PKcs)沉默的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞發(fā)生大量自吞噬[7]。

2.微環(huán)境對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞輻射抗性的影響：近年來，關(guān)于腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，各種外源應(yīng)激因子包括缺氧、炎癥、抗腫瘤治療和/或內(nèi)在機(jī)制等都能啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞再編程，改變其自我更新和分化能力。

通過對(duì)體外培養(yǎng)和顱內(nèi)接種腫瘤的CD133+細(xì)胞進(jìn)行照射，Jamal等發(fā)現(xiàn)體內(nèi)H2Ax foci水平下降的更快。H2Ax foci是DNA損傷評(píng)判的金標(biāo)準(zhǔn)，其水平的高低直接反應(yīng)DNA損傷的嚴(yán)重程度。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明顱內(nèi)接種腫瘤的CD133+細(xì)胞DNA修復(fù)能力更強(qiáng)，這提示膠質(zhì)瘤干細(xì)胞和正常干細(xì)胞相似，與微環(huán)境構(gòu)成適合其生存的“龕”(niche)，這對(duì)其維持干細(xì)胞特性，保持輻射抗性具有重要意義[8]。腫瘤微環(huán)境的動(dòng)態(tài)變化可能決定了正常干細(xì)胞的表型和功能特性向惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤發(fā)展和腫瘤細(xì)胞遷移[9]。腫瘤微環(huán)境由多種組分組成，包括免疫細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)、血管組分、一氧化氮(nitric oxide, NO)及缺氧等，每一個(gè)都可能對(duì)CSC輻射抗性有幫助。除了與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用外，血管周區(qū)域的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞也和細(xì)胞外基質(zhì)組分相互作用。

與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用： 一方面，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞通過血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在內(nèi)皮細(xì)胞刺激下有促血管生成的作用。CD133+GSC通過增加VEGF表達(dá)促進(jìn)腫瘤血管形成，而中和VEGF的抗體vevacizumab可以特異性抑制GSC血管發(fā)生。另一方面，內(nèi)皮細(xì)胞幫助維持膠質(zhì)瘤的干細(xì)胞特性。Hovinga等[10]利用三維器官外植系統(tǒng)對(duì)膠質(zhì)瘤樣本進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，模型中內(nèi)皮細(xì)胞的減少使單個(gè)細(xì)胞的成球能力下降50%以上。通過不同細(xì)胞類型共培養(yǎng)成球?qū)嶒?yàn)研究發(fā)現(xiàn)，與內(nèi)皮細(xì)胞的共培養(yǎng)可能維持CD133+/nestin+腦腫瘤細(xì)胞自我更新。經(jīng)過3Gy照射后單培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞比與膠質(zhì)瘤細(xì)胞共培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率更高。

與ECM組分相互作用： ECM組分主要作用是為調(diào)控輻射應(yīng)答蛋白提供場(chǎng)所；作為腫瘤細(xì)胞內(nèi)照射后促存活整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)活化的平臺(tái)；形成有利于照射后存活細(xì)胞增殖的“龕”。在整聯(lián)蛋白 1、αv 3和αv 5的表達(dá)和活化情況下膠質(zhì)瘤細(xì)胞輻射抗性增加。鍵糖蛋白C照射后表達(dá)增加，而且有膠質(zhì)瘤干細(xì)胞存在的血管周"龕"鍵糖蛋白C表達(dá)也增加。鍵糖蛋白C通過刺激細(xì)胞增殖抵消受照細(xì)胞死亡。過表達(dá)鍵糖蛋白C的膠質(zhì)瘤患者存活率降低，而低表達(dá)鍵糖蛋白C的患者存活率增加[11]。

與NO相互作用：利用血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor, PDGF )誘導(dǎo)的膠質(zhì)瘤小鼠模型實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶 (endothelial nitric oxide synthase, eNOS)與內(nèi)皮細(xì)胞共定位，且內(nèi)皮細(xì)胞被表達(dá)nestin、Notch和NO受體可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的腫瘤細(xì)胞所包圍，NO活化Notch通路并促進(jìn)原代培養(yǎng)的鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞干細(xì)胞特性[12]?？赡苎苤?龕"NO合成的增加活化了Notch通路，增加了鄰近膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的輻射抗性。

與缺氧相互作用： 缺氧條件下，自由基更容易與H+反應(yīng)，恢復(fù)原始狀態(tài)，降低DNA損傷的水平。在缺氧應(yīng)激中存活的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生促存活反應(yīng)，這些反應(yīng)由應(yīng)對(duì)缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factors, HIF)家族的各種基因轉(zhuǎn)錄所誘導(dǎo)。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞對(duì)缺氧有不同的反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞HIF2α水平更高，HIF調(diào)控的基因也不同于非干細(xì)胞。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞HIFs沉默導(dǎo)致干細(xì)胞特性降低。通過成瘤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，干擾素 或bevacizumab處理后瘤內(nèi)氧合作用的增加使腫瘤的輻射敏感性提高[13]。因此，缺氧條件可能維持和加強(qiáng)了膠質(zhì)瘤干細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞特性和輻射抗性。

四、展望

隨著對(duì)膠質(zhì)瘤研究的不斷深入，越來越多的研究證實(shí)GSC對(duì)膠質(zhì)瘤的放射治療至關(guān)重要，GSC的消滅與否直接關(guān)系著膠質(zhì)瘤能否徹底根治，而目前這一問題的解決仍面臨巨大的挑戰(zhàn)。首先，GSC輻射抵抗涉及到復(fù)雜的調(diào)控作用，不僅有上面提到的損傷修復(fù)通路及微環(huán)境作用，還有其它一些分子的參與，例如：包括多梳家族成員(polycomb group, PcG)也參與了膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的輻射抵抗作用。多梳家族包括胞質(zhì)分裂調(diào)控蛋白1 (polycomb repressive complex 1, PRC1)和胞質(zhì)分裂調(diào)控蛋白2 (polycomb repressive complex 2, PRC2)兩大復(fù)合物。近年來的研究發(fā)現(xiàn)DNA損傷附近有PcG富集，PcG在40%的輻射抵抗細(xì)胞中發(fā)揮功能，包括B淋巴瘤Mo-MLV插入?yún)^(qū)域1同族體 (Blymphoma Mo-MLV insertion region 1 homolog, Bmi1)、同族體8號(hào)染色體 (chromobox homolog 8, CBX8)、果蠅zeste基因增強(qiáng)子同源物2 (enhancer of zeste homolog 2, EZH2)等[14～16]。BMI1是多梳家族成員中的重要一員，是在神經(jīng)發(fā)育和腫瘤組織中發(fā)揮重要調(diào)控作用的轉(zhuǎn)錄因子，F(xiàn)acchino等發(fā)現(xiàn)BMI1在CD133+膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中高表達(dá)，通過募集方式操控DNA雙鏈斷裂應(yīng)答和非同源末端連接(non-homologous end-joining, NHEJ)蛋白引起細(xì)胞輻射抗性增加[17]。而且膠質(zhì)瘤細(xì)胞與腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)有利于成瘤，內(nèi)皮細(xì)胞通過上調(diào)Bmi1促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞向GSC轉(zhuǎn)化。EZH2是PRC2亞基之一，與有絲分裂激酶MELK(maternal embryonic leucine zipper kinase)在膠質(zhì)瘤中共表達(dá)，并且輻射可以明顯誘導(dǎo)其表達(dá)，且與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。MELK或FOXM1通過調(diào)控EZH2參與GSC輻射抗性，EZH2通過依賴MELK /FOXM1的方式保護(hù)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞免于輻射誘發(fā)的細(xì)胞死亡[18]。EZH2是PRC2中的賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，是轉(zhuǎn)錄抑制因子，GSC中STAT3的活化必須經(jīng)過EZH2對(duì)其進(jìn)行甲基化激活[19]。此外，調(diào)控多梳家族的microRNA也可能參與了膠質(zhì)瘤對(duì)輻射的抵抗。miRNA-128和SUZ12/Bmi1在正常腦和膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中表達(dá)相反，miR-128通過阻止輻射對(duì)PRC組分的誘導(dǎo)表達(dá)，使膠質(zhì)瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞輻射敏感性降低。同時(shí)，膠質(zhì)瘤模型鼠發(fā)病前腦組織的神經(jīng)干細(xì)胞中mir-128表達(dá)明顯降低[20]。microRNA-218在膠質(zhì)瘤中表達(dá)下調(diào)，而過表達(dá)miR-218后，膠質(zhì)瘤細(xì)胞中Bmi1表達(dá)下調(diào)，腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲及增殖能力下降，GSC細(xì)胞的自我更新被破壞[21]。

因此，鑒于如此眾多復(fù)雜的因素參與了GSC的輻射應(yīng)答反應(yīng)，必須通過更多、更細(xì)致深入的研究去發(fā)現(xiàn)GSC輻射抵抗的機(jī)制，包括DNA損傷修復(fù)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、靶基因調(diào)控及與微環(huán)境相互作用的機(jī)制，構(gòu)建清晰的網(wǎng)絡(luò)機(jī)制圖；其次，在明確機(jī)制后，尋找出克服GSC輻射抗性的靶向分子，徹底解決膠質(zhì)瘤放療后復(fù)發(fā)的問題。相信解決了膠質(zhì)瘤干細(xì)胞放射抵抗的問題，不僅可以從根本上膠質(zhì)瘤的治愈，而且為其它腫瘤的根治提供良好的應(yīng)用前景。

1Schatton T, Frank NY, Frank MH. Identification and targeting of cancer stem cells [J]. Bioessays, 2009, 31(10): 1038-1049.

2Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, et al. Identification of human brain tumour initiating cells [J] . Nature, 2004, 432(7015): 396-401.

3TamuraK, Aoyaqi M, Wakimoto H, et al. Accumulation of CD 133-positive glioma cells after high-dose irradiation by gamma knife surgery plus external beam radiation clinical article [J]. J Neurosurg, 2010, 113(2): 310-318.

4Squatrito M, Brennan CW, Helmy K, et al. Loss of ATM/Chk2/p53 pathway components accelerates tumor development and contributes to radiation resistance in gliomas [J]. Cancer Cell, 2010, 18(6): 619-629.

5Bhat KP, Balasubramaniyan V, Vaillant B, et al. Mesenchymal differentiation mediated by NF-kappaB promotes radiation resistance in glioblastoma [J]. Cancer Cell, 2013, 24(3): 331-346.

6Fassl A, Tagscherer KE, Richter J, et al. Notch1 signaling promotes survival of glioblastoma cells via EGFR-mediated induction of anti-apoptotic Mcl-1 [J]. Oncogene, 2012, 31(44): 4698-4708.

7Zhuang W, Li B, Long L, et al. Knockdown of the DNA-dependent protein kinase catalytic subunit radiosensitizes glioma-initiating cells by inducing autophagy [J]. Brain Res, 2011, 1371: 7-15.

8Jamal M, Rath BH, Williams ES, et al. Microenvironmental regulation of glioblastoma radioresponse [J]. Clin Cancer Res, 2010, 16(24): 6049-6059.

9Malanchi I, Santamaria-Martínez A, Susanto E, et al. Interactions between cancer stem cells and their niche govern metastatic colonization [J]. Nature, 2011, 481(7379): 85-89.

10Hovinga KE, Shimizu F, Wang R, et al. Inhibition of Notch signaling in glioblastoma targets cancer stem cells via an endothelial cell Intermediate [J]. Stem Cells, 2010, 28(6): 1019-1029.

11Monferran S, Skuli N, Delmas C, et al. Alpha v beta 3 and alpha v beta 5 integrins control glioma cell response to ionising radiation through ILK and RhoB [J]. Int J Cancer, 2008, 123(2): 357-364.

12Charles N, Ozawa T, Squatrito M, et al. Perivascular nitric oxide activates Notch signaling and promotes stem-like character in PDGF-Induced glioma cells [J]. Cell Stem Cell, 2010, 6(2): 141-152.

13McGee MC, Hamner JB, Williams RF, et al. Improved intratumoral oxygenation through vascular normalization increases glioma sensitivity to ionizing radiation [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 76(5): 1537-1545.

14Xiao W, Ou C, Qin J, et al. CBX8, a novel DNA repair protein, promotes tumorigenesis in human esophageal carcinoma [J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7(8): 4817-4826.

15Bae S, Kim K, Cha HJ, et al. Altered microRNA expression profiles are involved in resistance to low-dose ionizing radiation in the absence of BMI1 in human dermal fibroblasts [J]. Int J Oncol, 2014, 45(4): 1618-1628.

16Dong Q, Sharma S, Liu H,et al. HDAC inhibitors reverse acquired radio resistance of KYSE-150R esophageal carcinoma cells by modulating Bmi-1 expression [J]. Toxicol Lett, 2014, 224(1): 121-129.

17Facchino S, Abdouh M, Chatoo W, et al. BMI1 confers radioresistance to normal and cancerous neural stem cells through recruitment of the DNA damage response machinery [J]. J Neurosci, 2010, 30(30): 10096-10111.

18Peruzzi P, Bronisz A, Nowicki MO, et al. MicroRNA-128 coordinately targets Polycomb Repressor Complexes in glioma stem cells [J]. Neuro Oncol, 2013, 15(9): 1212-1224.

19Tu Y, Gao X, Li G, et al. MicroRNA-218 inhibits glioma invasion, migration, proliferation, and cancer stem-like cell self-renewal by targeting the polycomb group gene Bmi1 [J]. Cancer Res, 2013, 73(19): 6046-6055.

20Kim E, Kim M, Woo DH, et al. Phosphorylation of EZH2 activates STAT3 signaling via STAT3 methylation and promotes tumorigenicity of glioblastoma stem-like cells [J]. Cancer Cell, 2013, 23(6): 839-852.

21Yan GN, Yang L, Cui YH, et al. Effects of Bmi1 gene on endothelial cells promoting glioma stem cell-like phenotype [J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2013, 93(34): 2745-2749.

1671-2897(2016)15-471-03

國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目資助項(xiàng)目(81201757)

董瓅瑾，講師，碩士，E-mail：dongdonglijin@126.com

*通訊作者：樊嶸，講師， 博士，E-mail：prosperity_39@sina.cn

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2015-04-01；

2015-07-10)