支架輔助彈簧圈栓塞治療破裂顱內(nèi)動脈瘤研究進展

李明武 劉偉 郭慶東

(1武警湖南總隊醫(yī)院介入放射科，湖南 長沙 410006;2第四軍醫(yī)大學西京西京醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710032)

·綜述·

支架輔助彈簧圈栓塞治療破裂顱內(nèi)動脈瘤研究進展

李明武1劉偉2郭慶東2*

(1武警湖南總隊醫(yī)院介入放射科，湖南 長沙 410006;2第四軍醫(yī)大學西京西京醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710032)

破裂動脈瘤; 支架輔助彈簧圈栓塞; 臨床現(xiàn)狀

顱內(nèi)動脈瘤在臨床相對少見，首次出血病死率高達35%，再次出血病死率達60%～80%，存活者亦多有殘疾[1]，其高病死率而引起臨床廣泛關(guān)注。支架輔助彈簧圈栓塞技術(shù)廣泛用于未破裂寬頸、巨大、梭形顱內(nèi)動脈瘤的栓塞，但是對于支架輔助栓塞破裂動脈瘤使一直具有爭議。蛛網(wǎng)膜下腔出血后，全身處于高凝狀態(tài)，植入支架會增加支架內(nèi)血栓發(fā)生率，因此，常規(guī)在術(shù)中和術(shù)后使用雙聯(lián)抗血小板治療。然而，雙聯(lián)抗治療會增加出血風險和隨后部分患者行腦室外引流、腦室-腹腔分流術(shù)難度。本文總結(jié)破裂動脈瘤的診療現(xiàn)狀，著重回顧支架輔助彈簧圈栓塞急性破裂動脈瘤的重要文獻資料以助臨床實踐。

一、破裂動脈瘤的流行病學和危險因素

全世界范圍來看，不同地區(qū)動脈瘤年破裂率變異很大，從2/10萬～22.5/10萬。近年來國內(nèi)破裂動脈瘤流行病學數(shù)據(jù)是缺乏的。世界衛(wèi)生組織報告1984年至1993年北京市動脈瘤年破裂率在2/10萬[2]。值得注意的是：這個數(shù)據(jù)嚴重被低估：①世界衛(wèi)生組織納入25～64歲年齡段的目標人群，隨著社會經(jīng)濟發(fā)展和醫(yī)療檢測手段進步，國人平均年齡增加和動脈瘤的檢出率也會上升。②由于傳統(tǒng)文化的影響，尸體解剖率過低，對于未到院已死亡的患者量被低估。③達到醫(yī)院接受治療的患者，致命性死亡的患者量和性別比例也偏低。最近來自日本數(shù)據(jù)調(diào)查結(jié)果顯示：亞太人種動脈瘤年破裂率22.7(95%可信區(qū)間：21.9～23.5)/10萬和0.95% (95%可信區(qū)間:0.79～1.15)[3]。

動脈瘤破裂常見危險因素：高血壓、吸煙、過度飲酒、使用抗交感神經(jīng)藥物。隊列研究和病例對照研究中提示吸煙、飲酒、高血壓使動脈瘤破裂風險分別增加2～3倍、2.5倍和1.5～2倍[4]。最近研究顯示吸煙和喝酒的危險地位似有下降趨勢[5]。具有動脈瘤破裂家族史和特定遺傳綜合征，如常染色體遺傳多囊性腎病、Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病、馬方綜合征、Ⅰ型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤、彈性假黃瘤、遺傳性出血性毛細血管擴張癥，Ⅱ、Ⅳ型埃勒斯-當洛斯綜合征會促進動脈瘤形成[6]。免疫性因素也影響顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生和發(fā)展，包括核轉(zhuǎn)錄因子-kB、腫瘤壞死因子、巨噬細胞、鈣離子通道阻滯劑。由于人種的差異，這些因素是否也適應亞洲人群仍需進一步確認。

二、破裂動脈瘤的診斷

顱內(nèi)動脈瘤破裂典型臨床表現(xiàn)為突發(fā)劇烈頭痛，頭痛進一步惡化提示動脈瘤再次破裂。其他伴隨癥狀如：惡心、嘔吐，頸強直，短暫意識喪失和精神癥狀，如意識模糊，定向障礙等。破裂動脈瘤首選確診措施是CT平掃，見蛛網(wǎng)膜下腔和腦池內(nèi)典型高密度影。但是CT診斷敏感性隨血的吸收和再分布呈逐漸下降趨勢，5 d內(nèi)診斷敏感性為85%，2 w的敏感性僅為30%。MRI 診斷亞急性期出血的敏感性比CT更好。對CT和MRI診斷陰性，強烈懷疑蛛網(wǎng)膜下腔出血者，腰穿非常必要，以出血后6～8 h為佳。

雖然CTA診斷動脈瘤敏感性、特異性為：77%～97%和87%～100%，對于微小動脈瘤僅有40%～90%。全腦血管造影是診斷破裂動脈瘤的金標準，其并發(fā)癥小于0.5%。由于血管痙攣、血管間重疊、動脈瘤太小、瘤腔內(nèi)血栓等因素可導致首次3D-DSA造影陰性，首次造影陰性率約0.3%～9.6%。我們再次造影動脈瘤檢出率約8.1%，3D-DSA在復查中起重要作用。

三、支架輔助治療破裂性動脈瘤的重要文獻回顧

1.永久支架植入輔助栓塞：破裂動脈瘤0～24 h內(nèi)易再次出血，死亡率高達60%，指南推薦在出現(xiàn)癥狀的72 h內(nèi)盡早干預[7]。支架輔助彈簧圈栓塞動脈瘤主要適應證包括：寬頸、巨大和梭形動脈瘤。1998年Lylyk等[8]報告第一例支架輔助栓塞左椎動脈IV段破裂性動脈瘤。臨床應用早期，鋼材質(zhì)冠脈支架順應性較差，顱內(nèi)動脈肌層較薄會增加載瘤動脈剝離、破裂的風險。2002年9月美國FDA批準第一個專業(yè)顱內(nèi)Neuroform支架輔助栓塞動脈瘤[9]。隨后Enterprise、Solitaire、Wingspan支架陸續(xù)應用于臨床?，F(xiàn)有經(jīng)驗已經(jīng)證實支架輔助栓塞破裂動脈瘤的可行性和療效，通過文獻回顧發(fā)現(xiàn)大部分研究的目標人群都混合破裂和未破裂動脈瘤。單純以急性破裂動脈瘤為目標人群的研究，最大樣本量為60～70例，其結(jié)論尚有爭議[10～15]。

Tahtinen等[11]納入了61例72 h內(nèi)破裂寬頸動脈瘤用Neuroform支架輔助栓塞的結(jié)果：其技術(shù)成功率為72%，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥為21%，30 d死亡率為20%。術(shù)后69%的患者為Glasgow昏迷評分4～5分。Amenta等[10]納入用Neuroform和Enterprise 支架治療69.2%為Hunt-Hess分級大于Ⅲ級或伴腦積水急性破裂動脈瘤65例， 腦積水和Hunt-Hessgt;Ⅲ級的先行腦室外引流。術(shù)后63.1%的患者Glasgow昏迷評分4～5分，死亡率為16.9%；血栓和出血并發(fā)癥為7.7%、7.7%。Chung等[12]分析72例寬頸破裂動脈瘤用Neuroform、Enterprise、Solitaire三種支架治療后認為：因支架輔助栓塞并發(fā)癥過高(19.4%)而持反對意見，對于已行側(cè)腦室外引流者應嘗試導管輔助和球囊輔助栓塞。目前無單純Solitaire支架輔助栓塞破裂動脈瘤的大樣本結(jié)果發(fā)表。即便在微創(chuàng)血管內(nèi)的干預下，急性破裂性動脈瘤的高死亡率警示其高度破壞性，與2005年國際破裂動脈瘤試驗一年后的死亡率(23.5%)相似[16]。

2.暫時支架植入輔助栓塞：為了避免支架輔助后雙抗治療，減少血栓和出血并發(fā)癥，有作者嘗試可回收支架暫時輔助栓塞寬頸動脈瘤[17～20]。Signorelli等[17]用此技術(shù)在未使用抗血小板治療8例急性破裂動脈瘤：完全閉塞5例，3例動脈瘤頸殘留后2例再通。1例出現(xiàn)血栓無臨床影響。此技術(shù)最大風險在于支架回收時鋼圈是否隨支架卷出，作者強調(diào)：尾圈解脫前，先嘗試能否順利回收支架再行解脫尾圈。有人對術(shù)前不使用抗血小板提出質(zhì)疑：此技術(shù)應在抗血小板的前提下實施[21]。鑒于暫時支架輔助技術(shù)累計病例數(shù)太少，其適應癥和治療經(jīng)驗需進一步研究和積累。

3.支架輔助栓塞與球囊輔助、導管輔助栓塞的比較：對于支架輔助栓塞與球囊、導管輔助栓塞的破裂性動脈瘤的優(yōu)劣性，目前無前瞻性隊列和隨機對照試驗結(jié)果發(fā)表。一個回顧性研究比較支架輔助和球囊輔助栓塞的結(jié)果[22]：共納入84例患者，基線特征：支架輔助患者的年齡更大，臨床癥狀更重(75%患者Hunt-Hess分級：Ⅲ和Ⅳ級)。出血、血栓、和所有手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥為：6.8%，11.4%，18.2%vs. 2.5%，7.5%，10.0%，均無統(tǒng)計學差異；中期的臨床隨訪結(jié)果：改良Rankin量表評分也無明顯差異?？傮w上兩種手術(shù)方式?jīng)]有明顯差異，支架輔助栓塞更適合復雜破裂動脈瘤治療。

4.支架輔助治療破裂性動脈瘤的抗凝策略：蛛網(wǎng)膜下腔出血的高凝狀態(tài)、血管痙攣，血管內(nèi)支架輔助彈簧圈栓塞會協(xié)同血栓形成。支架輔助破裂動脈瘤的缺血性腦卒中發(fā)生率明顯高于未破裂動脈瘤(12.50%vs6.25%)[23]。為減少術(shù)后血栓的發(fā)生率，大部分研究的抗凝策略是：術(shù)中全程肝素化前提下，術(shù)中和術(shù)后均雙抗治療(阿司匹林和波立維)直到支架內(nèi)血管內(nèi)皮化和纖維蛋白原活動度恢復正常。目前發(fā)表的研究對應用藥物的種類、方式以及時機、及抗凝策略的調(diào)整存在差異。顱內(nèi)動脈瘤血管內(nèi)介入治療中國專家共識(2013)中也因抗凝策略存有爭議沒有做出明確推薦[24]。

首先，術(shù)后雙抗維持時間不一致，大部分研究的維持時間在1～3月后改為單藥治療。最近Hwang等[25]納入395例患者，根據(jù)雙抗改單抗的時間點1個月、3個月、6個月、9個月為四組，分析延遲缺血性卒中的發(fā)生率為：5.6%，4.4%，4.4%，0。動脈瘤不完全閉塞是延遲性缺血卒中的危險因素(危險比=6.68,95%，可信區(qū)間為1.49～29.9)。由于支架輔助栓塞破裂動脈瘤的趨血栓病程，雙抗維持至少9個月時間。

其次，對于支架輔助術(shù)后出現(xiàn)腦積水、出血行腦室外引流和腦室-腹腔分流術(shù)雙抗的調(diào)整策略不一致。即便停止阿司匹林和波立維，血小板的功能在也需要3～5 d開始恢復到7～8 d功能完全恢復，輸血小板是保重再次外科干預的安全措施。Amenta等[10]的方法：對于行腦室外引流的患者術(shù)前10單位血小板，術(shù)中10單位維持；術(shù)后CT復查仍殘留者，再給10單位。對于行腦室-腹腔分流者，不經(jīng)腦室外引流口再取另一通道。13例患者術(shù)后均未出現(xiàn)出血和支架內(nèi)血栓形成。而Taylor等[26]在行腦室-腹腔分流、深靜脈血栓、肺栓塞者停用一種抗凝藥，對于需行胃造口術(shù)、氣管切開術(shù)停止雙抗，但是對于患者治療結(jié)局作者未予報道。因并發(fā)癥(如肺栓塞、深靜脈血栓)或者需行氣管切開、胃造口術(shù)時暫?？寡“逅幬镆斏髟u估其血栓和出血的風險，血小板彈性功能測試能夠幫組平衡出血和缺血性卒中的風險。由于個體差異，對阿司匹林和波立維抵抗率大約為5% 和30%[27,28]。而對于國人潰瘍病、肝硬化靜脈曲張，消化道出血的頻見背景，抗凝也會增加消化道出血風險，在2014年我們治療的98例患者中有3例嘔血和便血，將波立維從75 mg改為25 mg，其中兩例患者出血停止，1例持續(xù)出血，停用波立維后出血停止，患者出現(xiàn)腦梗塞癥狀。

因此，對于行支架輔助栓塞破裂動脈瘤，術(shù)前詳細評估患者合并出血、積水風險、合并疾病，術(shù)后規(guī)律抗凝、及時準確調(diào)整抗凝策略。延長雙抗治療維持時間，減少卒中發(fā)生率非常必要的。

四、術(shù)后并發(fā)癥

1.血栓：血栓是支架輔助術(shù)后最重要并發(fā)癥。多發(fā)生在術(shù)中和術(shù)后1年內(nèi)，發(fā)生率約在4.7%～20.0%。對于血栓形成的一些因素：支架植入后血流動力學的改變，出血后高凝狀態(tài)對支架的影響至今無文獻報道。血栓后處理的方法也不一致。Amenta等[10]報道支架內(nèi)血栓5例，動脈灌注血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(阿昔單抗和替羅非班)，3例患者獲得良好臨床結(jié)局，Glasgow昏迷評分gt;4分，1例為3分，1例合并出血死亡。Tahtinen等[11]報道的支架內(nèi)血栓7例(11%)，經(jīng)導管內(nèi)灌注阿西單抗2 mg，術(shù)后再加0.25 mg，后經(jīng)靜脈0.10 μg/min，維持12 h并加肝素，1例患者死亡。Chung等[12]報道血栓9例(12.5%)，術(shù)中1 mg替羅非班動脈內(nèi)灌注，術(shù)后4例無癥狀，5例留有中度癥狀。鑒于血栓不良預后，及時發(fā)現(xiàn)和處理非常重要；對于藥物和劑量方案需要進一步優(yōu)化。

2.出血：由于雙抗治療的使用，術(shù)后再出血是支架輔助栓塞動脈瘤的難點之一，其發(fā)生率在4.4%～20.7%。Tahtinen等[11]報道62例中術(shù)后出血1例(2%)，主要原因是部分填塞動脈瘤，且有一個圈突入的載瘤動脈。Chung等[12]的報道中2例患者由于部分性栓塞導致在動脈瘤再次出血，另3例由于腦室外引流、腹腔分流時出血，5個患者中3例患者死亡。Amenta等的研究中5例發(fā)生再出血，對其原因未詳細報道，其中三個患者死亡。鑒于術(shù)后出血的高死亡率，術(shù)中盡可能致密栓塞，防止動脈瘤頸殘留；需行腦室外引流、或有可能轉(zhuǎn)腦室腹腔分流者，首先考慮外科夾閉或多導管、球囊輔助技術(shù)，支架輔助次之。

總體上，支架輔助栓塞治療寬頸、巨大、梭形破裂動脈瘤的優(yōu)勢在于：在較短時間、微小創(chuàng)傷的條件下接受有效的治療，保證載流動動脈的通暢，防止鋼圈脫入載瘤動脈。盡管現(xiàn)有的經(jīng)驗已證實了其可行性和有效性，同時也清晰看到了早期并發(fā)癥發(fā)生率和長期抗凝的弊端。暫時支架輔助栓塞累計病例數(shù)太少，其適應癥和治療經(jīng)驗應進一步研究和積累。另外由于抗凝策略的不一致性，相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)應該進一步加以完善，以助支架輔助栓塞時更好權(quán)衡利弊。

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1671-2897(2016)15-555-03

李明武，主治醫(yī)師，碩士，E-mail：limw1981@163.com

*通訊作者：郭慶東，副教授、副主任醫(yī)師，E-mail：guoqd199@yahoo.com.cn

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