內(nèi)皮祖細(xì)胞在缺血性腦血管病中的研究進(jìn)展

王琪　王滿俠　鄭婷　張帥杰　張新燕

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內(nèi)皮祖細(xì)胞在缺血性腦血管病中的研究進(jìn)展

王琪王滿俠鄭婷張帥杰張新燕

1　背　景

腦血管病是全球第二大常見死因，也是成年人最主要的致殘原因[1]。隨著老齡化社會的發(fā)展，腦血管病的發(fā)病率逐漸增高[2]。其中，ICVD( Ischemic cerebrovascular disease)占腦血管病的87%[3]。目前，藥物溶栓和血管內(nèi)介入治療是公認(rèn)的治療ICVD的有效方法[4]。但溶栓治療時間窗短暫，僅為3～4.5 h[5]，因此只有約5%的ICVD患者成功接受溶栓治療[6]。血管內(nèi)介入治療后2年內(nèi)腦卒中再發(fā)率明顯高于藥物溶栓[7]。所以，對于無溶栓適應(yīng)癥和血管內(nèi)介入指征的ICVD患者需要尋求其他方法。近年來，新提出的生物療法為ICVD的治療提供了一個新的方向。研究表明EPCs( endothelial progenitor cells)可以促進(jìn)血管再生及神經(jīng)修復(fù)，且EPCs的水平與ICVD的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[8]。因此，基于EPCs為ICVD的治療提供了一個新的思路。

2　內(nèi)皮祖細(xì)胞的起源、生物學(xué)特性和表面特征

EPCs主要來源于骨髓、脾、外周血和臍帶血，其中骨髓中EPCs含量豐富[9]。將外周血中EPCs在體外培養(yǎng)，根據(jù)生長周期將其分為早期EPCs和晚期EPCs。早期EPCs呈梭形，3～5 d出現(xiàn)，約第4周死亡，增殖能力低，能分泌血管內(nèi)皮生長因子和白介素-8等細(xì)胞因子促進(jìn)血管新生。晚期EPCs呈鵝卵石樣，培養(yǎng)2～3周出現(xiàn)，4～8周生長達(dá)頂峰，能在培養(yǎng)基中存活長達(dá)12周，主要通過增殖分化形成成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞，參與血管新生[10]。EPCs表面標(biāo)志目前尚不十分明確，主要包括造血干細(xì)胞標(biāo)志CD34和CD133，內(nèi)皮細(xì)胞表面標(biāo)志如CD31、KDR、vWF、CD144、Tie2,c-kit/CD117和E-選擇素等[10-13]。由于EPCs處于干細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞的分化階段，其表面標(biāo)志處于動態(tài)變化中，所以研究傾向于使用CD34/VEGF R2 /CD133 三陽性細(xì)胞表面標(biāo)記鑒定EPCs[14]。

3　EPCs在ICVD治療中的作用機(jī)制

ICVD主要是由于腦組織局部血液循環(huán)受阻及神經(jīng)元壞死而造成難以逆轉(zhuǎn)的功能破壞。EPCs主要通過參與血管再生和神經(jīng)修復(fù)來促進(jìn)ICVD恢復(fù)。Zhang等[15]首次提出內(nèi)源性EPCs在ICVD中參與新血管形成。在ICVD急性期EPCs分泌多種細(xì)胞因子促進(jìn)更多的EPCs向缺血灶遷移；進(jìn)入ICVD亞急性期EPCs主要以血管發(fā)生和血管生成兩種方式來促進(jìn)血管新生。一方面，骨髓中的EPCs在細(xì)胞因子的作用下動員到外周血中，遷移、增殖、分化形成內(nèi)皮細(xì)胞，再從頭形成血管網(wǎng)的過程即為血管發(fā)生；另一方面，EPCs通過分泌多種細(xì)胞因子激活靜止的內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞以出芽或非出芽方式形成新的毛細(xì)血管，此過程即為血管生成。研究表明，新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中約26%來源于EPCs[16]。ICVD中血管新生常常伴隨著神經(jīng)再生，目前對于EPCs促進(jìn)血管和神經(jīng)修復(fù)的機(jī)制尚不完全清楚，可能有以下幾個方面：①EPCs促進(jìn)血管新生，為神經(jīng)再生提供營養(yǎng)物質(zhì)；②腦缺血發(fā)生后EPCs能動員腦組織現(xiàn)存的神經(jīng)祖細(xì)胞沿新生血管遷移，代替受損的神經(jīng)細(xì)胞[17]；③EPCs可通過抑制細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕神經(jīng)元損傷[18]；④EPCs通過旁分泌作用生成的血管內(nèi)皮生長因子不僅能促進(jìn)血管新生，還能將星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)細(xì)胞，形成新的血管神經(jīng)網(wǎng)[19]；⑤Mao等[20]用CXCR4拮抗劑AMD3100處理大腦中動脈阻塞的動物模型后發(fā)現(xiàn)缺血區(qū)EPCs數(shù)量下降，毛細(xì)血管密度和腦血流量均不同程度的減少，據(jù)此推測EPCs通過CXCR4/SDF-1軸來參與新血管形成。

4　以EPCs為基礎(chǔ)的治療策略

以EPCs為基礎(chǔ)的治療策略分為內(nèi)源性EPCs的動員和外源性EPCs的移植，現(xiàn)從這兩方面展開闡述。

4.1內(nèi)源性EPCs的動員

ICVD發(fā)生后內(nèi)源性EPCs主要從骨髓動員至外周血[21]。由于內(nèi)源性EPCs在體內(nèi)的數(shù)量很少，尤其是病理狀態(tài)下內(nèi)源性EPCs數(shù)量和功能均會下降[22]。通過內(nèi)源性途徑治療ICVD，其策略是促進(jìn)、激活生理性存在于體內(nèi)的EPCs增殖、遷移和分化，避免了細(xì)胞移植中有關(guān)的倫理道德、異源性細(xì)胞致病性及移植細(xì)胞致瘤性等問題。臨床上促進(jìn)EPCs動員的最常見藥物是他汀類藥物，其機(jī)制可能是通過他汀類藥物促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的合成而使一氧化氮增加有關(guān)[23]。血管緊張素Ⅱ是通過與EPCs表面的1型血管緊張素II受體結(jié)合來誘導(dǎo)凋亡信號通路，所以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素阻滯劑類藥物可以增加EPCs的數(shù)量和改善其功能[24-25]。Stenmetz等[26]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用替米沙坦和辛伐他汀比使用單一藥物對EPCs的數(shù)量增加和功能改善有更加顯著的作用，據(jù)此推測他汀類藥物和沙坦類藥物聯(lián)合使用時對EPCs數(shù)量增加和功能改善有協(xié)同作用。De Ciuceis等[27]在觀察降壓藥對EPCs數(shù)量的影響時給2組患者分別給予巴尼地平20 mg、氫氯噻嗪25 mg，6月后2種藥物對于患者的降壓效果相同，但巴尼地平能夠增加循環(huán)EPCs的數(shù)量，而氫氯噻嗪不能，據(jù)此推測鈣離子通道阻滯劑可能增加EPCs的數(shù)量，其機(jī)制可能與其促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞釋放血管內(nèi)皮生長因子和清除氧自由基有關(guān)。Sheu等[28]對55例肢體嚴(yán)重缺血的患者給予氯吡格雷和西洛他唑治療，3個月肢體疼痛明顯改善，并且其血循環(huán)中EPCs數(shù)量明顯增加。西洛他唑單獨使用也可增加循環(huán)EPCs的數(shù)量，促進(jìn)臍血來源的EPCs遷移和粘附[29]。胞二磷膽堿作為神經(jīng)內(nèi)科常用的神經(jīng)保護(hù)劑，單獨注射或與rt-PA同時注射均可增加急性腦血管病患者血循環(huán)中EPCs的數(shù)量[30]。Zhao等[31]通過170例患者的臨床研究證實丁苯酞注射液不僅能有效改善急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損，還能促進(jìn)EPCs動員，增加循環(huán)EPCs的數(shù)量。粒細(xì)胞集落刺激因子是細(xì)胞因子家族中的成員，其主要功能是刺激粒、單核巨噬細(xì)胞成熟，促進(jìn)成熟細(xì)胞向外周血釋放。動物實驗證實，粒細(xì)胞集落刺激因子還能動員骨髓干細(xì)胞進(jìn)入外周血并促進(jìn)腦組織基質(zhì)細(xì)胞衍生因子表達(dá)以趨化干細(xì)胞，促進(jìn)腦組織的血管再生和神經(jīng)修復(fù)，繼而改善大腦中動脈阻塞后大鼠神經(jīng)功能缺損癥狀[32]。臨床研究也證實，靜脈給予粒細(xì)胞集落刺激因子，刺激EPCs動員至周圍血循環(huán)中，可使冠心病患者血循環(huán)中的EPCs數(shù)量增加[33]。在ICVD患者中粒細(xì)胞集落刺激因子可動員CD34+骨髓干細(xì)胞至周圍血循環(huán)中，并改善患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)和改良Rankin量表(MRS)[34]。此外，促紅細(xì)胞生成素(erythopietin，EPO)因具有神經(jīng)保護(hù)作用曾認(rèn)為可以用于ICVD的治療[35]。但在德國進(jìn)行的一項多中心大樣本臨床試驗中對522例ICVD患者用rt-PA靜脈溶栓后6、24或48 h使用EPO，顯示EPO非但不能改善ICVD發(fā)病后3個月的Barthel指數(shù)，反而會增高其病死率[36]。然而，最新一項臨床試驗表明EPO治療可以增加循環(huán)EPCs的水平，并且能夠改善3個月后的Barthel指數(shù)[37]。動物實驗也證實，EPO能動員EPCs至周圍血，促進(jìn)血管生成[38]。所以，EPO是否能夠用于ICVD的治療，目前還需要進(jìn)一步的臨床試驗去評價其有效性和安全性。

4.2外源性EPCs移植

4.2.1外源性EPCs移植現(xiàn)狀

基于EPCs在ICVD中的治療作用，EPCs移植可能成為治療ICVD的新方法。動物實驗表明，CD34+細(xì)胞移植在ICVD后對促進(jìn)新血管形成和神經(jīng)再生有治療作用[39]。Moubarik等[40]在小鼠大腦中動脈閉塞模型中向缺血損傷區(qū)注射人臍血源性的EPCs同種亞型細(xì)胞即內(nèi)皮克隆形成細(xì)胞(endothelial colony-forming cells, ECFCs)24 h后發(fā)現(xiàn)，用熒光標(biāo)記的ECFCs定位于大腦缺血區(qū)，14 d發(fā)現(xiàn)注射ECFCs的大鼠神經(jīng)功能較對照組大鼠有明顯改善。另一項動物實驗表明，EPO結(jié)合臍帶血源性的ECFCs移植較單獨注射EPO或者人臍帶血源性的ECFCs更有利于抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管和神經(jīng)再生，改善ICVD的預(yù)后[41]。此外，在EPCs移植前在體外對移植EPCs進(jìn)行基因修飾的預(yù)處理能夠增強(qiáng)其治療效果[42]。目前，修飾后的EPCs移植尚未應(yīng)用于腦缺血動物實驗中，因此為進(jìn)一步腦缺血的動物實驗研究提供了一個新的方向。

4.2.2EPCs移植的安全性和有效性

雖然EPCs的移植在動物實驗?zāi)Ｐ椭腥〉昧艘欢ǖ男Ч?，但仍存在一些問題。由于EPCs可以產(chǎn)生趨化因子白細(xì)胞介素-8及單核細(xì)胞趨化蛋白-1, 并且招募更多的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，這些都會加重缺血性腦損傷[40]；產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子，它在促進(jìn)血管和神經(jīng)再生的同時還增加血管的通透性，加重腦水腫[43]；EPCs還可以遷移至腫瘤組織促進(jìn)腫瘤組織血管形成，加快腫瘤增長[44]。但是，在對55例行EPCs移植的急性心肌梗死患者長達(dá)5年的隨訪中并未發(fā)現(xiàn)有腫瘤形成[45]。動物實驗中習(xí)慣經(jīng)靜脈、動脈和經(jīng)顱途徑進(jìn)行EPCs移植，由于動脈內(nèi)注射容易形成血栓，經(jīng)顱途徑移植手術(shù)復(fù)雜，并且易造成腦出血等并發(fā)癥，所以臨床上移植首先考慮經(jīng)靜脈途徑移植。此外，移植濃度和移植時間對于移植效果有重要意義，但目前在此方面研究很少。最近臺灣進(jìn)行的一項動物實驗顯示，與低濃度(1.7×106/kg)相比，給家兔動脈注射高濃度(5.7×106/kg)骨髓來源EPCs時能顯著減少大腦梗死面積和改善其神經(jīng)功能缺損的程度[46]。在體外分別檢測ICVD急性期和亞急性期的EPCs功能時發(fā)現(xiàn)，亞急性期的EPCs的血管形成能力更強(qiáng)，據(jù)此推測在ICVD亞急性期進(jìn)行細(xì)胞移植可能比急性期更有效。EPCs在ICVD治療中的作用仍需進(jìn)一步探索和驗證。

5　展　望

大量研究證實EPCs在ICVD的治療中有重要意義，EPCs在缺血后腦組織血管再生和神經(jīng)保護(hù)的作用已得到證實，但是在ICVD中EPCs的增殖、遷移和修復(fù)作用的機(jī)制還不完全清楚。關(guān)于EPCs作為ICVD治療中的研究還停留在動物模型試驗階段，還需要更多的動物實驗和臨床試驗去證實其有效性和安全性。除了在治療方面的意義，EPCs在ICVD的診斷和預(yù)后中也有重要意義，EPCs在預(yù)防ICVD方面或許是一個新的研究方向。因此，EPCs在ICVD中的作用還需要進(jìn)一步探討。

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(2016-04-08收稿)

甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研計劃項目(編號為GSWSKY-2015-56)

730030蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[王琪王滿俠(通信作者)鄭婷 張帥杰張新燕]

R【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

1007-0478(2016)04-0298-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.04.024