帕金森病伴認(rèn)知障礙患者血尿酸變化及相關(guān)因素分析

葉心國(guó)　徐峻峰　萬漢英

?

帕金森病伴認(rèn)知障礙患者血尿酸變化及相關(guān)因素分析

葉心國(guó)徐峻峰萬漢英

目的探討帕金森病患者認(rèn)知功能和血尿酸水平的關(guān)系并對(duì)認(rèn)知功能相關(guān)因素進(jìn)行分析。方法入選PD患者78例和年齡、性別相匹配的40例健康對(duì)照組，記錄PD患者的性別、年齡、病程、受教育年限、Hoehn &Yahr(H-Y)分級(jí)，采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)對(duì)所有研究對(duì)象認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估, 對(duì)血尿酸、尿微量白蛋白水平進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果PD組血尿酸水平明顯低于健康對(duì)照組[(258.16±57.58)μmol/L比(330.23±52.92)μmol/L，P<0.01]；早期PD組與中晚期PD組血尿酸水平無明顯差異(P>0.05)；但合并輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)的PD組血尿酸水平低于無MCI的PD組[(235.16±68.36)μmol/L比(272.58±59.69) μmol/L，P<0.01]；各亞組間及各亞組與對(duì)照組比較尿微量白蛋白水平無明顯差異(P>0．05)；PD患者M(jìn)oCA評(píng)分與受教育年限(β=0.552,P<0.01)、血清尿酸水平(β=0.483,P<0.01)呈正相關(guān)，與病程(β=-0.469,P<0.05)、H-Y分級(jí)(β=-0.324，P<0.05)呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論尿酸水平的改變可能參與了PD患者的發(fā)病機(jī)制；血尿酸水平下降可能是PD合并認(rèn)知障礙的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，對(duì)血尿酸水平進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)可能有助于提高帕金森病患者的生活質(zhì)量。

帕金森病認(rèn)知功能障礙尿酸尿微量白蛋白

帕金森病(Parkinson＇s disease, PD)是一種中老年人常見的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，臨床表現(xiàn)主要是震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩及步態(tài)姿勢(shì)異常等。除典型的運(yùn)動(dòng)癥狀外，非運(yùn)動(dòng)癥狀也引起了廣泛的重視，其中輕度認(rèn)知功能障礙(Mild cognitive impairment，MCI)是常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，但是PD患者并發(fā)認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制尚未被闡明[1-2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平在PD患者中較正常人偏低[3]，它可能是PD發(fā)生的危險(xiǎn)因子，但尿酸與PD并輕度認(rèn)知功能障礙的關(guān)系研究不多，本研究旨在探討帕金森病患者血尿酸水平及其與帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1一般資料

隨機(jī)選取2014年9月～2015年12月就診于鄂州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的原發(fā)性PD患者78例，其中男41例，女37例，平均年齡(64.8±7.7)歲；病程為4個(gè)月～13年，平均(2.5±2.1)年。合并MCI的PD患者43例，無MCI的PD患者35例；H-Y分級(jí)為Ⅰ～Ⅴ級(jí)，平均(2.0±1.3) 級(jí)，其中早期PD患者46例(H-Y 分級(jí)<3 級(jí))，中晚期PD患者32例(H-Y 分級(jí)≥3 級(jí))。健康對(duì)照組為無血緣關(guān)系的同期門診體檢健康者共40名，其中男22名，女18名，平均年齡(65.2±9.2)歲，且無腦血管病、阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史，無帕金森病家族史(表1)。

表1　2組患者一般臨床資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合英國(guó)腦庫(UKPDS)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②能夠完成相關(guān)試驗(yàn)量表評(píng)定；③應(yīng)用Hoehn&Yahr分級(jí)評(píng)估PD患者嚴(yán)重程度；④本研究通過鄂州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象對(duì)本研究均知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先前診斷為帕金森綜合征；②癡呆或有嚴(yán)重精神疾病史；③合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎、血液、內(nèi)分泌代謝性疾病及腫瘤；④進(jìn)行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底節(jié)變性等帕金森疊加綜合征。

1.2評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

運(yùn)動(dòng)障礙評(píng)價(jià)采用國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(MDS)修訂的帕金森病評(píng)定量表第三部分(UPDRS-Ⅲ)進(jìn)行評(píng)估，采用Hoehn-Yahr(H-Y)分級(jí)量表評(píng)估其病情嚴(yán)重程度，其中H-Y 分級(jí)<3 級(jí)為早期PD，H-Y 分級(jí)≥3 級(jí)為中晚期PD；應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)中文版對(duì)全面認(rèn)知功能狀況進(jìn)行評(píng)定，篩查輕度認(rèn)知功能損害。MoCA量表總分范圍為0～30分，若受試者受教育年限≤12年，為了校正受教育程度的偏倚，在測(cè)試結(jié)果上加1分，≥26分為正常，15～25分并符合MDS制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)者定義為帕金森病輕度認(rèn)知功能損害[5]。由專門培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)師完成資料收集及評(píng)定，受試者及家屬共同參與調(diào)查或評(píng)定過程。

1.3標(biāo)本收集及檢測(cè)

所有受試者均于晨起空腹(禁食>10 h)抽取肘正中靜脈血5 mL，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血尿酸水平。留取早晨中段尿送檢，微量白蛋白定量檢測(cè)采用免疫比濁法測(cè)定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2　結(jié)　果

2.1PD組與健康對(duì)照組各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)比較

PD組血尿酸水平明顯低于健康對(duì)照組(P<0.01)，尿mAlb水平PD組與健康對(duì)照組比較無明顯差異(P>0.05)(表2)。

表2　PD組與健康對(duì)照組相關(guān)指標(biāo)比較±s)

注：與PD組比較，*P<0.01，△P>0.05

2.2不同分期PD組各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)比較

早期PD組和中晚期PD組尿酸水平、尿mAlb水平比較無明顯差異(P>0.05)(表3) 。

表3　不同分期PD組各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)比較±s)

注：與中晚期PD組比較，△P>0.05

2.3有無MCI的PD組與健康對(duì)照組相關(guān)指標(biāo)比較

與健康對(duì)照組比較，合并MCI的PD組患者血尿酸水平明顯降低(P<0.01)，無MCI的PD組患者血尿酸水平也明顯降低(P<0.05)，同時(shí)合并MCI的PD組患者血尿酸水平明顯低于無MCI的PD組患者(P<0.01)，而3組血尿mAlb水平比較無明顯差異(P>0.05)(表4)。

表4　有無MCI的PD組與健康對(duì)照組相關(guān)指標(biāo)比較±s)

注：與健康對(duì)照組比較，*P<0.01，#P<0.05，△P>0.05；與無MCI的PD組比較，▲P>0.05

2.4逐步回歸法探討PD患者認(rèn)知功能的影響因素

采用逐步多重線性回歸法，在回歸方程中分別引入年齡、性別、病程、H-Y分級(jí)、受教育年限、血尿酸水平等有可能影響認(rèn)知功能的因素，進(jìn)行相關(guān)影響因素分析，其中病程、H-Y分級(jí)、受教育年限、血尿酸水平與認(rèn)知功能評(píng)分(MoCA評(píng)分)存在顯著相關(guān)性，其中，MoCA評(píng)分與受教育年限、血尿酸具有正相關(guān)性，與病程、H-Y分級(jí)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性。而年齡、性別則不具有明顯的相關(guān)性。標(biāo)準(zhǔn)化偏回歸系數(shù)絕對(duì)值由大至小的順序?yàn)槭芙逃晗蕖⒀蛩崴?、病程和H-Y分級(jí)(表5)。

表5　PD患者認(rèn)知功能的影響因素逐步回歸分析

3　討　論

PD是一種中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,其主要病理學(xué)特點(diǎn)是大腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的變性壞死，黑質(zhì)紋狀體通路的功能退化，而導(dǎo)致這一病理改變的確切病因尚不清楚，氧化應(yīng)激、年齡老化、環(huán)境因素、遺傳因素以及免疫學(xué)異常等可能都參與了多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程[6-8]。氧化應(yīng)激學(xué)說認(rèn)為，正常體內(nèi)細(xì)胞不斷地產(chǎn)生自由基，引起脂質(zhì)過氧化，對(duì)蛋白質(zhì)、DNA均可產(chǎn)生氧化損傷；同時(shí)，人體內(nèi)存在抗氧化防御系統(tǒng)來清除這些自由基，保護(hù)大腦免受氧化損傷，氧化與抗氧化功能處于動(dòng)態(tài)平衡中，如果氧化與抗氧化系統(tǒng)功能平衡失調(diào)則導(dǎo)致大腦多巴胺能神經(jīng)元變性死亡[9-10]。尿酸是人體內(nèi)核糖核酸和嘌呤類化合物的最終代謝產(chǎn)物，大部分經(jīng)腎臟排泄，小部分經(jīng)膽道和腸道排出體外[11]。尿酸作為一種天然的自由基清除劑和抗氧化劑，能夠螯合鐵離子，清除自由基，減少體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平，可以減輕體內(nèi)氧自由基對(duì)大腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的破壞，對(duì)PD患者具有神經(jīng)保護(hù)作用[12]。當(dāng)PD患者體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)損傷后細(xì)胞極易受到自由基和鐵離子的損傷，隨著氧化損傷水平的加劇，對(duì)抗氧化應(yīng)激所消耗的尿酸量會(huì)顯著增加，從而導(dǎo)致血中尿酸水平降低[13]。

本研究PD組患者血尿酸水平較健康對(duì)照組明顯降低，提示血尿酸水平降低可能參與了帕金森病患者發(fā)病的病理生理機(jī)制[14-15]。但PD早期組和中晚期患者血尿酸水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明PD患者的血尿酸水平與病情嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)，血尿酸不能作為判斷PD患者疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。近年研究顯示，PD患者由于尿酸消耗增多，體內(nèi)拮抗氧化自由基的作用減弱。因此細(xì)胞容易受到金屬離子的毒害作用和氧自由基的損傷，引起黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元大量變性壞死，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，血尿酸水平與PD患者認(rèn)知功能呈現(xiàn)相關(guān)性，尿酸水平降低會(huì)加重PD患者的認(rèn)知功能障礙[16-17]。本研究中PD伴認(rèn)知功能障礙者的血尿酸水平明顯低于不伴認(rèn)知功能障礙者，也說明低血尿酸水平可能與PD患者的認(rèn)知功能障礙有關(guān)，推測(cè)低尿酸水平可能是PD伴認(rèn)知功能障礙的一個(gè)危險(xiǎn)因素，血尿酸水平降低可能加速疾病的進(jìn)展。

帕金森病伴輕度認(rèn)知功能障礙與受許多相關(guān)因素的影響。Uc[18]認(rèn)為病程、自主神經(jīng)功能障礙是PD伴認(rèn)知功能障礙的影響因素。Poltti等[19]發(fā)現(xiàn)，與震顫型PD相比，運(yùn)動(dòng)緩慢型患者更易出現(xiàn)認(rèn)知功能損害。本研究中相關(guān)因素進(jìn)行多重線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，PD伴認(rèn)知功能障礙不僅受病程、受教育年限和疾病嚴(yán)重程度(H-Y分級(jí))的影響，還受血尿酸水平的影響，血尿酸水平越低，認(rèn)知功能評(píng)分也越低，結(jié)果表明血尿酸較低的PD患者更容易合并認(rèn)知功能障礙。此外，從標(biāo)準(zhǔn)化偏回歸系數(shù)絕對(duì)值大小來看，受教育年限對(duì)認(rèn)知功能影響最大；其次是血尿酸水平，最后是病程和H-Y分級(jí)，由此推測(cè)血尿酸水平可能是PD患者認(rèn)知功能的一個(gè)重要影響因素，臨床上對(duì)血尿酸偏低的PD患者早期進(jìn)行干預(yù)，可能對(duì)PD伴認(rèn)知功能障礙患者的個(gè)體化治療提供幫助。

尿微量白蛋白是指尿液中出現(xiàn)少量白蛋白，在人體代謝正常時(shí)其含量非常低，在腎功能受損時(shí)其含量才升高。研究表明，血尿酸水平較正常增高時(shí)，尿微量白蛋白也升高[20]，因此，尿微量白蛋白可作為衡量尿酸對(duì)腎功能早期影響的指標(biāo)，同時(shí)也作為控制血尿酸升高程度的一個(gè)參考指標(biāo)。本研究中PD組、健康對(duì)照組和PD各亞組之間尿微量白蛋白水平進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見尿微量白蛋白與PD的發(fā)病無明顯關(guān)聯(lián)。但是，尿微量白蛋白與防止腎功能損害和控制血尿酸水平有關(guān)，對(duì)尿微量白蛋白進(jìn)行監(jiān)測(cè)進(jìn)而明確腎功能情況，臨床上為PD伴認(rèn)知功能障礙患者進(jìn)行適當(dāng)提高血尿酸水平，從而為達(dá)到改善疾病預(yù)后提供了可能性。

綜上所述, 血尿酸水平的變化可能參與了PD患者的發(fā)病機(jī)制，血尿酸水平與PD患者認(rèn)知功能障礙具有關(guān)聯(lián)性，血尿酸水平降低是PD患者認(rèn)知功能障礙的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子，因此對(duì)低尿酸水平的PD患者進(jìn)行及時(shí)干預(yù)可能會(huì)延緩PD認(rèn)知功能障礙, 改善患者的生活質(zhì)量。但本研究樣本量有限，可能對(duì)研究結(jié)果有一定的影響，因此我們下一步將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。

[1]杜靜,高宗良,汪凱.帕金森病患者的認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2014,13(8):851-853.

[2]Christopher L,Strafella AP.Neuroimaging of brain changes associated with cognitive impairment in Parkinson's disease[J].J Neuropsychol,2013,7(2):225-240.

[3]Sun CC,Luo FF,Wei L,et al.Association of serum uric acid levels with the progression of Parkinson's disease in Chinese patients[J].Chin Med J,2012,125(4):583-587.

[4]Hughes AJ,Daniel SE,Kilford L,et al.ACCURACY OF CLINICAL-DIAGNOSIS OF IDIOPATHIC PARKINSONS-DISEASE - A CLINICOPATHOLOGICAL STUDY OF 100 CASES[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1992,55(3):181-184.

[5]Litvan I,Goldman JG,Tr ster AI,et al.Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson's disease: Movement Disorder Society Task Force guidelines[J].Mov Disord,2012,27(3):349-356.

[6]Pessoa Rocha N,Reis HJ,Vanden Berghe P,et al.Depression and cognitive impairment in Parkinson's disease: a role for inflammation and immunomodulation?[J].Neuroimmunomodulation,2014,21(2/3):88-94.

[7]陳旭,耿翔.帕金森病發(fā)病機(jī)制新進(jìn)展[J].中華老年心腦血管病雜志,2014,16(9):897-898.

[8]Phani S,Loike JD,Przedborski S.Neurodegeneration and inflammation in parkinson's disease[J].Parkinsonism Relat Disord,2012,18(Supplement 1):S207-S209.

[9]Venkateshappa C,Harish G,Mythri RB,et al.Increased oxidative damage and decreased antioxidant function in aging human substantia nigra compared to striatum: implications for parkinson's disease[J].Neurochem Res,2012,37(2):358-369.

[10]侯瑞民,彭國(guó)光.帕金森病的線粒體功能障礙與氧化應(yīng)激[J].國(guó)際老年醫(yī)學(xué)雜志,2015,36(3):133-135, 封3.

[11]黃婷婷,羅蔚鋒,劉春風(fēng).尿酸—帕金森病防治的潛在新靶點(diǎn)[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2012,11(11):1179-1181.

[12]Moccia M,Picillo M,Erro R,et al.Presence and progression of non-motor symptoms in relation to uric acid in de novo Parkinson's disease[J].European Journal of Neurology,2015,22(1):93-98.

[13]張麗,張利麗,魯明,等.尿酸與帕金森病的關(guān)系[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2013,26(4):312-313.

[14]Shen C,Guo Y,Luo W,et al.Serum urate and the risk of Parkinson's disease: results from a meta-analysis[J].Can J Neurol Sci,2013,40(1):73-79.

[15]Annanmaki T,Pohja M,Parviainen T,et al.Uric acid and cognition in Parkinson's disease: A follow-up study[J].Parkinsonism Relat Disord,2011,17(5):333-337.

[16]余健敏,潘小平.帕金森病患者認(rèn)知功能與血尿酸水平的關(guān)系[J].廣東醫(yī)學(xué),2015,36(5):715-716.

[17]Gonzalez-Aramburu I,Sanchez-Juan P,Sierra M,et al.Serum uric acid and risk of dementia in Parkinson's disease[J].Movement Disorders,2014,29(1):S345.

[18]Uc EY,Mcdermott MP,Marder KS,et al.Incidence of and risk factors for cognitive impairment in an early Parkinson disease clinical trial cohort[J].Neurology,2009,73(18):1469-1477.

[19]Poletti M,Frosini D,Pagni C,et al.Mild cognitive impairment and cognitive-motor relationships in newly diagnosed drug-naive patients with Parkinson's disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2012,83(6):601-606.

[20]曾淑云,鄧文彬,邱宇,等.血尿酸與尿微量白蛋白及腎功能關(guān)系的探討[J].國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào),2013,19(12):1733-1735.

(2016-04-14收稿)

Study on uric acid and the related factors associated with cognition impairment in the patients with Parkinson′s disease

YeXinguo,XuJunfeng,WanHanying.

DepartmentofNeurology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060

ObjectiveTo explore the relation of cognition and uric acid in Parkinson’s disease and analyze the related factors of cognition.Methods78 PD patients were enrolled，and 40 age- and gender- matched healthy subjects were used as controls. The information including gender, age, illness duration, years of education and Hoehn & Yahr (H-Y)stage were recorded．Cognitive function of all the patients with PD and the controls were measured by using Montreal Cognitive Assessment (MoCA) scale. The levels of serum uric acid and urinary microalbumin were measured. Then we compared and analyzed the results.ResultsSerum levels of uric acid in PD group were significantly lower than the control group[(258.16±57.58)μmol/L 比(330.23±52.92) μmol/L，P<0.01].Serum levels of uric acid had no differences between early PD group and middle-late PD group of patients (P>0.05).Serum levels of uric acid in PD group with mild cognitive impairment (MCI) were obviously lower than PD group without MCI[(235.16±68.36)μmol/L 比(272.58±59.69) μmol/L，P<0.01]. There were no significant differences in the level of urinary microalbumin between each sub group and control group(P>0.05)．In PD patients，MoCA scores were positively correlated with duration of education (β=0.552,P<0.01) and serum levels of uric acid (β=0.483,P<0.01), and were negatively correlated with illness duration(β=-0.469,P<0.05) and H-Y stag(β=-0.324，P<0.05). ConclusionThe changes of serum levels of uric acid may be involved in the pathogenesis of patients with PD．The lower levels of uric acid may be one of risk factors in PD patients with cognitive impairment. Appropriate intervention on blood uric acid level may be help to improve PD patients’quality of life.

Parkinson′s diseaseCognitive impairmentUric acidUrinary microalbumin

430060武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(葉心國(guó))； 鄂州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(徐峻峰萬漢英)

R742.5

A

1007-0478(2016)04-0267-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.04.013