促醒治療的現(xiàn)狀與不足

姜道新，謝川，王楠，馬得旅，陳瓊英

隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，各種危重患者的死亡率明顯降低，但長期昏迷的患者逐年遞增[1]，有關(guān)昏迷促醒的臨床研究雖不斷深入，但也存在很多的問題，現(xiàn)就其促醒的現(xiàn)狀與存在的不足簡述如下。

1 昏迷與持續(xù)性植物狀態(tài)區(qū)別與聯(lián)系

昏迷，即意識喪失，是腦上行激活系統(tǒng)或大腦皮質(zhì)由于結(jié)構(gòu)和/或生理損傷引起的嚴(yán)重而持續(xù)的功能障礙，是臨床上排除了假性昏迷狀態(tài)的真性昏迷。特征是無覺醒和意識，患者閉眼，不能夠被喚醒，對自身和周圍環(huán)境不能知曉。植物狀態(tài)(vegetatives tate，VS)是指機(jī)體能生存和發(fā)展，但無意識和思維，缺乏對自身和周圍環(huán)境的感知能力的生存狀態(tài)。VS可以是暫時(shí)的，也可以是長期的，后者常常稱為持續(xù)性VS(persistent vegetative state，PVS)。我國的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：無論是外傷性或非外傷性VS持續(xù)1個(gè)月以上都可診斷為PVS[2]。PVS早期是昏迷的表現(xiàn)，經(jīng)長短不一的時(shí)間后，出現(xiàn)睡眠-覺醒周期，這時(shí)真性昏迷就不再存在。即PVS在昏迷之后出現(xiàn)，特點(diǎn)為對周圍事物無意識或認(rèn)知功能缺如，但保持睡眠-覺醒周期。

2 促醒治療方法

2.1 基礎(chǔ)治療與護(hù)理 包括原發(fā)疾病的治療、并發(fā)癥防治、營養(yǎng)支持和精心護(hù)理等。針對昏迷患者應(yīng)立即監(jiān)測其生命體征、吸氧、建立靜脈通道，維護(hù)好呼吸、循環(huán)功能，及時(shí)弄清昏迷病因，并針對病因治療是搶救成功的關(guān)鍵；防治呼吸道和尿路感染、應(yīng)激性潰瘍、癲癇、去皮質(zhì)或去大腦僵直、植物神經(jīng)功能紊亂、酸堿平衡紊亂、腦積水等并發(fā)癥；及早鼻飼、營養(yǎng)支持、暢通二便、控制感染、防止肢體攣縮等。

2.2 藥物促醒 ①西藥促醒：是通過不同的作用途徑發(fā)揮促醒作用，臨床常用的西醫(yī)如與多巴胺有關(guān)的藥物有美多巴、金剛烷胺、溴隱亭，膽堿能類有胞磷膽堿，阿片受體拮抗劑有納洛酮，神經(jīng)營養(yǎng)藥物如神經(jīng)節(jié)苷脂、腦苷肌肽、腦活素、腦蛋白水解物等，自由基清除劑依達(dá)拉奉，精神興奮劑甲氯芬酯等。②中醫(yī)中藥促醒：中醫(yī)認(rèn)為氣血虧虛、陽氣衰微蒙蔽清竅是昏迷的原因，治療原則為開竅醒腦。而顱腦外傷歸于“頭部內(nèi)傷”、“巔頂骨折”的范疇，顱腦外傷時(shí)必有瘀血在腦，脈絡(luò)阻塞，而出現(xiàn)頭眩暈、偏癱、長期昏迷不醒等臨床癥狀，治療上應(yīng)以醒腦開竅結(jié)合祛瘀為主，如安宮牛黃丸[3]、醒腦靜注射液[4]、復(fù)方麝香注射液等[5]。

2.3 高壓氧治療 高壓氧可增加氧含量、提高血氧分壓和血氧彌散距離，增強(qiáng)腦干網(wǎng)狀激活系統(tǒng)興奮性，減輕腦水腫。其對昏迷和腦外傷意識障礙的療效已得到肯定，且何慶權(quán)等[6]通過對大鼠研究證實(shí)超早期高壓氧治療能夠減低腦水腫，減小腦梗死體積，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)、產(chǎn)生治療作用。李月等[7]在對照組基礎(chǔ)上加用高壓氧治療重度腦昏迷32例，與對照組比較在顯效率上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。尹秀玲等[8]將76例重度昏迷患者等分為2組，治療組在對照組基礎(chǔ)上輔以高壓氧治療，30d后治療組格拉斯哥昏迷量表評分(glasgow coma scale,GCS)顯著高于對照組，且對早期促醒有顯效。

2.4 刺激治療 ①視、聽、嗅、觸覺及本體感覺刺激：合適的刺激有助于受損神經(jīng)系統(tǒng)中樹突的生長，并可改善突觸間的連接，增強(qiáng)大腦持續(xù)修復(fù)能力，昏迷患者皮層功能有可能得到恢復(fù)[9]。如孫莉等[10]采用聽覺(親情呼喚、音樂療法) 、視覺、觸覺、嗅覺、運(yùn)動(dòng)等多重感覺刺激重型顱腦損傷昏迷患者，隨訪6個(gè)月后較對照組清醒人數(shù)、昏迷時(shí)間均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。潘文平等[11]將31例中、重度顱腦外傷患者隨機(jī)分為音樂組16例和對照組15例，音樂組在對照組基礎(chǔ)上加體感音樂療法，1個(gè)月后2組腦皮層活動(dòng)恢復(fù)明顯優(yōu)于治療前，且音樂組優(yōu)于對照組。梁文銳[12]用前庭訓(xùn)練結(jié)合本體感覺刺激治療PVS 19例，6個(gè)月后認(rèn)知功能水平明顯高于對照組，提示前庭訓(xùn)練結(jié)合本體感覺訓(xùn)練對PVS有促醒作用。②電刺激治療：包括經(jīng)皮電刺激、脊髓電刺激和腦深部電刺激，前者包括迷走神經(jīng)電刺激和正中神經(jīng)電刺激等。陳榮等[13]將高血壓性腦出血昏迷患者60例等分為2組，觀察組在對照組基礎(chǔ)上用正中神經(jīng)電刺激治療，3周后GCS評分觀察組較對照組明顯升高，且明顯縮短住新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(neonatal intensive care unit,NICU)天數(shù)。王軍英等[14]將86例重癥病毒性腦炎持續(xù)昏迷患兒分成觀察組57例和對照組29例，觀察組又分為A、B亞組，在對照組基礎(chǔ)上A組于患兒昏迷初期(≤3d)加用電刺激及穴位注射，B組在患兒病情穩(wěn)定后加用。20d后觀察組GCS評分均高于對照組，且A組優(yōu)于B組；觀察組清醒率均高于對照組，且A組優(yōu)于B組。董月青等[15]對22 例重度意識障礙患者回顧分析，接受SCA治療的15例中清醒9例，未接受此治療的7例均未清醒，且刺激后腦血流量較刺激前增加了36.6%。何江弘等[16]將篩選后入組的42例PVS患者分手術(shù)組22例，對照組20例，結(jié)果手術(shù)組7例意識恢復(fù)，促醒率為35%，對照組1例意識恢復(fù)，促醒率為5.9%，且手術(shù)組患者昏迷恢復(fù)量表(coma recovery scale,CRS-R)評定結(jié)果明顯優(yōu)于對照組。③經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)治療：TMS是一種無痛、無創(chuàng)的綠色治療方法，磁信號可以無衰減地透過顱骨而刺激到大腦神經(jīng)，可以改善腦細(xì)胞的活動(dòng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮，促進(jìn)腦損傷功能的恢復(fù)。謝瑛等[17]將30 例腦損傷后意識障礙患者隨機(jī)等分兩組，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用rTMS。1個(gè)月后治療組GCS評分及CRS-R 評分較對照組有改善，且腦電圖檢查(electroencephalogram，EEG)慢波減少，出現(xiàn)α節(jié)律或α 波波幅增高，上肢脊髓體感誘發(fā)電位(spinal somatosensory evoked potential,SSEP)波間潛伏期縮短，出現(xiàn)N20波或波幅增高。郭伏玲[18]把16例VS患者等分兩組，試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用rTMS，結(jié)果試驗(yàn)組治療前后CRS-R評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且高于對照組；兩組間的聽覺誘發(fā)電位(auditory evoked potential,AEP)5個(gè)波潛伏期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組患者治療后EEG中a波增多,其波幅和功率均有所增加。

2.5 針灸治療 針灸具有醒腦開竅、改善大腦的血液循環(huán)、促進(jìn)腦神經(jīng)細(xì)胞的恢復(fù)與再生、刺激處于“休眠”狀態(tài)的神經(jīng)細(xì)胞、以解除大腦皮層抑制的作用[19-20]。針刺方法上多采用頭針、體針、電針等綜合應(yīng)用，穴位多側(cè)重于頭面部腧穴和督脈在頭面部的穴位，方案上多采用醒腦開竅等偏重于促醒的治療思路及穴位強(qiáng)刺激的治療方法。如鹿傳嬌等[21]把昏迷時(shí)間超過3周、GCS<8分的40例患者等分2組，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用頭針治療，穴位取百會、四神聰、神庭、頂顳前斜線、水溝，每次電針刺激30 min，再留針6h，每日1次，結(jié)果觀察組平均蘇醒時(shí)間和蘇醒比率明顯優(yōu)于對照組。曾學(xué)清等[22]將60例PVS患者隨機(jī)分為2組，治療組在對照組治療基礎(chǔ)上采用以針刺督脈為主，結(jié)果治療組臨床療效明顯優(yōu)于對照組。

2.6 亞低溫治療 臨床已證實(shí)輕度腦低溫(33℃～34℃)可獲得最佳的腦保護(hù)作用，且亞低溫在患者心肺復(fù)蘇后的治療過程中發(fā)揮著非常重要的作用，具有增加機(jī)體對缺氧的耐受性、減緩機(jī)體新陳代謝、抑制過度炎癥反應(yīng)等作用[23]。張梅等[24]對96例重型顱腦損傷患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用亞低溫治療，結(jié)果治療前后體溫、顱內(nèi)壓和GCS評分與對照組比較有顯著差異。王瀛等[25]將40例心肺復(fù)蘇后患者隨機(jī)分成兩組，分別使用全身亞低溫降溫法與局部降溫法對患者進(jìn)行治療與護(hù)理，結(jié)果使用全身亞低溫治療的患者GCS評分高于使用局部亞低溫治療的患者。宋平等[26]將1916例重型顱腦損傷的患者進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)亞低溫輔助治療效果，Meta結(jié)果亞低溫組預(yù)后良好率(GCS 4～5分)顯著高于對照組，亞低溫組24h、3d及7d顱內(nèi)壓下降程度優(yōu)于對照組。

2.7 神經(jīng)干細(xì)胞治療 神經(jīng)干細(xì)胞是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域近年來研究的一個(gè)熱點(diǎn)，是指存在于神經(jīng)系統(tǒng)中能夠增殖分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的特定原始神經(jīng)細(xì)胞。其作用機(jī)制主要與替代受損細(xì)胞、產(chǎn)生內(nèi)源性細(xì)胞因子和促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞增殖有關(guān)[27]。國外學(xué)者在骨髓基質(zhì)干細(xì)胞移植到腦外傷動(dòng)物模型的研究中，發(fā)現(xiàn)其具有改善功能預(yù)后的作用[28-29]。且由于腦源性神經(jīng)生長因子升高，調(diào)節(jié)炎性及免疫反應(yīng)，減少神經(jīng)細(xì)胞的調(diào)亡，促進(jìn)神經(jīng)組織及神經(jīng)功能恢復(fù)，認(rèn)知能力得到改善[30]。有學(xué)者用臍血間質(zhì)干細(xì)胞對4例PVS患者采用3次腰穿加1次靜脈輸注，每周1次，連續(xù)4次，結(jié)果4例全部清醒[31]。戴宜武等[32]用骨髓基質(zhì)細(xì)胞源神經(jīng)干細(xì)胞移植治療PVS患者45例，術(shù)后1、3、及5個(gè)月隨訪觀察，意識指數(shù)較移植前均有增加。

3 存在的不足

盡管昏迷促醒的方法較多，且相互補(bǔ)充，相互增效，形成涉及多學(xué)科、多手段的混在體，但對于各種方法的促醒機(jī)制的研究尚不很明確，且對于多種手段的疊加效應(yīng)尚無確切研究[19]。尤其在治療與療效評定上尚存在很多問題，表現(xiàn)在：醫(yī)院條件受限，理想的促醒模式是院前急救、急診ICU、創(chuàng)傷外科、神經(jīng)科、促醒科、康復(fù)科六位一體的結(jié)構(gòu)模式。但由于促醒治療周期長，有條件的三甲綜合性醫(yī)院床位緊張、費(fèi)用高，一般昏迷類患者急性期過后即轉(zhuǎn)回基層醫(yī)院，而這些機(jī)構(gòu)嚴(yán)重缺乏相應(yīng)的康復(fù)設(shè)備和促醒手段，以致不能得到規(guī)范合理的治療；技術(shù)參差不齊，我國康復(fù)事業(yè)起步較晚，醫(yī)生素質(zhì)參差不齊，操作不規(guī)范，加之病源分散和各基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)康復(fù)條件受限等，都是制約康復(fù)促醒的因素；治療方法和時(shí)機(jī)等不一，因受制于醫(yī)院條件和技術(shù)因素，在診治標(biāo)準(zhǔn)上沒有規(guī)范統(tǒng)一，治療方法和時(shí)機(jī)等選擇各異。如高壓氧治療的最佳時(shí)機(jī)和治療劑量范圍(包括壓力與時(shí)間)[33]；亞低溫治療的最適宜溫度、低溫持續(xù)的合適時(shí)間、復(fù)溫的規(guī)范操作以及并發(fā)癥的預(yù)防與處理；針刺治療的時(shí)機(jī)、療程、間隔時(shí)間、刺激強(qiáng)度和頻率等；療效評定方法不統(tǒng)一，忽視了對昏迷和PVS患者的規(guī)范系統(tǒng)評價(jià)，多依賴GCS評分，缺乏神經(jīng)電生理檢查指標(biāo)、腦組織結(jié)構(gòu)指標(biāo)檢查和局部腦血流灌注指標(biāo)等； 缺乏RCT研究數(shù)據(jù)，盡管目前促醒治療的報(bào)道均顯示有效，但均以臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)為主，缺乏隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)、循證醫(yī)學(xué)總結(jié)和Meta分析。

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