胰源性糖尿病最新研究進展

蘇松　徐茂錦　李兆申

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胰源性糖尿病最新研究進展

蘇松徐茂錦李兆申

200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院內(nèi)分泌科(蘇松、徐茂錦)，消化內(nèi)科(李兆申)

目前糖尿病共分為4型：1型糖尿病、2型糖尿病、其他類型糖尿病(3型)以及妊娠糖尿病(4型)。其中3型糖尿病根據(jù)發(fā)病機制不同，又分為8個亞型，依次為A～H，繼發(fā)于胰腺外分泌功能不全的患者被劃分為3c型，又稱胰源性糖尿病[1-2]，是疊加于原發(fā)胰腺疾病之上的一種嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥。探索其病因、發(fā)病機制、臨床特點、診斷及治療原則對于阻斷原發(fā)胰腺疾患進展，防止繼發(fā)3c型糖尿病，提高患者生活質(zhì)量，預(yù)防胰腺癌等遠期并發(fā)癥具有重要意義。

一、流行病學(xué)

2012年德國大學(xué)附屬醫(yī)院對1 900例糖尿病患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)3c型糖尿病約占所有糖尿病患者的9%[3]。Cui等[4]也報道西方國家中3c型糖尿病約占所有糖尿病人群的5%～10%。而印度、東南亞等熱帶性胰腺炎及纖維鈣化性胰腺炎高發(fā)地區(qū)的這一比例可高達15%～20%[5]。隨著慢性胰腺炎發(fā)病率逐年上升，胰腺癌及胰腺切除手術(shù)越來越多[3, 5-6]，3c型糖尿病患者數(shù)量亦逐年增加。但目前國內(nèi)尚無相關(guān)數(shù)據(jù)報道。

二、病因

任何導(dǎo)致胰腺廣泛損傷的疾病均可繼發(fā)3c型糖尿病，如急慢性胰腺炎、胰腺創(chuàng)傷、胰腺手術(shù)、胰腺腫瘤、感染、囊性纖維化等[1]，其中慢性胰腺炎、胰腺癌是最常見的兩大病因。多篇文獻報道約80%的3c型糖尿病病因是慢性胰腺炎，且隨著慢性胰腺炎病程延長，其發(fā)病風(fēng)險逐年升高[7]。

胰腺癌作為最常見的兩大病因之一，常僅累及局部胰腺組織，但同樣會繼發(fā)3c型糖尿病，然而臨床上部分胰腺萎縮、鈣化嚴(yán)重的患者卻并不出現(xiàn)糖尿病，表明3c型糖尿病的發(fā)生可能并不僅僅是胰腺廣泛病變破壞胰島β細胞那么簡單[1]。

三、發(fā)病機制

越來越多的研究報道，3c型糖尿病可能是胰島素不足與胰島素抵抗共同作用的結(jié)果，并且是以抵抗為主，不足為輔[4]。

1．胰島素相對不足：胰島β細胞丟失是導(dǎo)致3c型糖尿病的一個主要原因。所涉及的機制包括有胰腺病變直接破壞胰島β細胞、胰腺星狀細胞激活介導(dǎo)胰島纖維化并促進β細胞凋亡以及外分泌功能不全導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙繼發(fā)腸促胰島素分泌不足等[5,8]。但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)3c型糖尿病胰島素不足可能僅為相對不足，尚未達到繼發(fā)糖尿病的程度。因為：(1)臨床上3c型糖尿病患者酮癥十分少見，并且胰島素及C肽釋放峰值均明顯高于1型糖尿病，表明殘存的胰島素尚足以預(yù)防酮癥的發(fā)生[9-10]；(2)通過藥物治療，3c型糖尿病患者空腹及進食后C肽峰值可明顯升高[11]，表明3c型糖尿病的發(fā)生并不是像1型糖尿病那樣是胰島素絕對缺乏所導(dǎo)致的，其胰島素水平及儲備功能均有保留。

2．胰島素抵抗：進一步研究發(fā)現(xiàn)肝臟胰島素抵抗是3c型糖尿病所獨有的特征，而胰多肽(pancreatic polypeptide, PP)在產(chǎn)生肝細胞胰島素抵抗的過程中扮演重要角色。PP是一種16氨基酸多肽，主要由胰頭部PP細胞產(chǎn)生，其分泌受到禁食、縮膽囊素、胰島素相關(guān)性低血糖及混合營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收等控制[4,12-13]。正常情況下，PP通過調(diào)節(jié)肝細胞胰島素受體的表達維持肝細胞對胰島素的敏感性。當(dāng)發(fā)生胰腺外分泌疾病時，營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收障礙，PP水平減低，不能維持胰島素受體的表達，繼發(fā)肝細胞胰島素抵抗，肝糖原輸出增加，導(dǎo)致高血糖[4]。此外胰腺纖維化炎癥過程也會破壞PP細胞，繼發(fā)PP水平下降[7]。

綜上所述，3c型糖尿病的發(fā)生可能是在胰島素相對分泌不足的基礎(chǔ)上合并了胰島素抵抗所致。

四、診斷

對于一個新診斷的糖尿病患者均應(yīng)考慮3c型糖尿病的可能，但當(dāng)前由于認識不足，3c型糖尿病常常被漏診或誤診為2型糖尿病，正確診斷率僅約50%[3]。而正確的診斷雖有利于治療方案的選擇，但目前尚無規(guī)范的診斷指南。有文獻報道采用以下診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)存在胰腺外分泌功能不全(通過糞彈力蛋白酶-1檢測或直接的胰腺功能檢測)；(2)存在胰腺組織改變的影像學(xué)表現(xiàn)(內(nèi)鏡超聲、核磁共振、CT)；(3)1型糖尿病相關(guān)性自身免疫標(biāo)志物陰性。

鑒別診斷方面，2012年國際胰腺病研討會指南推薦PP反應(yīng)缺失可作為3c型糖尿病特異性預(yù)測指標(biāo)。正常人群及1型糖尿病患者進食混合營養(yǎng)餐后PP水平可升高4～6倍，而3c型糖尿病患者PP水平升高常不足兩倍，加之1型糖尿病患者血液中表達有胰島素抗體，也有助于鑒別。至于2型糖尿病患者，基線PP水平常升高，而3c型糖尿病患者基線PP水平則是下降甚至缺如的，這可用于與2型糖尿病的鑒別。1型及2型糖尿病患者隨著病史延長常并發(fā)外分泌功能不全，易繼發(fā)3c型糖尿病，這勢必導(dǎo)致1、2型糖尿病與3c型糖尿病存在一定程度的重疊[14-15]。

五、臨床特點

1．脆性糖尿?。号R床上3c型糖尿病患者常血糖波動幅度大，易發(fā)生低血糖，被稱為脆性糖尿病[5]，這是因為3c型糖尿病患者肝細胞胰島素抵抗，但外周胰島素敏感性增高。當(dāng)外源性胰島素過多時易發(fā)生低血糖，加之胰島α細胞破壞，胰高血糖素分泌不足，低血糖拮抗調(diào)節(jié)機制受損，以及部分患者酗酒、依從性差等因素也導(dǎo)致血糖波動較大，臨床上表現(xiàn)為脆性糖尿病的特點，血糖不易控制[4-5]。

2．維生素D等營養(yǎng)物質(zhì)缺乏：3c型糖尿病患者由于胰腺外分泌功能不全，常存在蛋白質(zhì)、脂肪等營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙，體內(nèi)多種脂溶性維生素以及鈣、鎂、鋅等礦物質(zhì)缺乏。維生素D在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)、骨代謝以及血糖控制中具有重要作用[5,14,16]。有文獻報道約93%的胰腺外分泌功能不全患者可并發(fā)維生素D缺乏，而在慢性胰腺炎患者中骨質(zhì)疏松及骨量減少的發(fā)生率分別高達25%和40%，并且繼發(fā)骨折的風(fēng)險也明顯升高[17-19]。

3．3c型糖尿病的臨床表現(xiàn)：盡管3c型糖尿病在糖耐量受損和胰島素抵抗這兩方面與2型糖尿病有一定的相似性，但是3c型糖尿病的血糖控制十分困難，因為脆性糖尿病的特點，在使用外源性胰島素治療的過程中低血糖發(fā)生風(fēng)險高。并且由于胰腺原發(fā)疾患破壞胰腺組織導(dǎo)致胰高血糖素分泌不足，致死性低血糖更加常見，但是如果不使用胰島素治療，3c型糖尿病會漸進性進展，視網(wǎng)膜及腎臟并發(fā)癥發(fā)生率接近于1型糖尿病患者，處理起來十分棘手。此外，3c型糖尿病患者PP及葡萄糖依賴的促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)水平常明顯下降，而胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1, GLP-1)增高或正常[4]。

六、防治

慢性胰腺炎和糖尿病均是目前已知的的胰腺癌危險因素。2012年國際胰腺病研討會指南建議慢性胰腺炎患者應(yīng)每年篩查快速血糖及糖化血紅蛋白，還有學(xué)者建議應(yīng)同時篩查脂溶性維生素及骨密度[7,14]。有學(xué)者提出3c型糖尿病胰腺癌發(fā)生風(fēng)險明顯增高，應(yīng)視為一種癌前病變，需加強隨訪與治療[20-21]。

對于原發(fā)胰腺疾患需要手術(shù)的患者，由于分泌PP的細胞主要位于胰頭部，近端及全胰腺切除勢必導(dǎo)致PP水平不足[4]，保留胰頭及鉤突部或可改善預(yù)后，減少3c型糖尿病的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量。有文獻報道Beger或Frey術(shù)式胰腺切除3年內(nèi)3c型糖尿病發(fā)生率8%，而Whipple術(shù)式這一比例高達17%～25%[4, 22]。

非手術(shù)治療主要是生活方式的調(diào)節(jié)以及藥物治療，并強調(diào)個體化治療[7]。生活方式的調(diào)節(jié)，如戒煙、酒，少食多餐，限制碳水化合物攝入，控制蛋白質(zhì)攝入(1～1.5 g·kg-1·d-1)，肥胖患者減輕體重、增加運動等均有助于控制血糖、降低惡變風(fēng)險[4,14]。

藥物治療方面，二甲雙胍具有降糖及抗腫瘤雙重作用，在許多地方被推薦作為一線藥物使用，有研究報道二甲雙胍可將胰腺癌發(fā)生風(fēng)險降低約70%[5,23]。而胰島素及其促泌劑，由于在治療過程中除可能發(fā)生致死性的低血糖外，還將導(dǎo)致惡變風(fēng)險增高，當(dāng)前建議應(yīng)盡量避免使用，如確實需要可以使用[4]。但由于原發(fā)胰腺疾病進行性進展的特性，多數(shù)患者最終仍需要胰島素替代治療[4]，此時建議繼續(xù)服用二甲雙胍[4-5]。

至于外源性腸促胰島素制劑(如GLP-1類似物、DPP-IV抑制劑)也具有促進胰島素分泌的作用，但由于胃腸道不良反應(yīng)以及誘發(fā)藥物性急性胰腺炎的風(fēng)險，目前是否可以應(yīng)用于3c型糖尿病還有爭議[7]。而通過胰酶替代治療促進內(nèi)源性腸促胰島素分泌或可成為一個有效的替代方案，且胰酶替代治療還可以促進脂肪及脂溶性維生素吸收，減輕脂肪瀉癥狀，預(yù)防代謝性骨病及骨質(zhì)疏松并降低骨折發(fā)生的風(fēng)險，未來的應(yīng)用前景值得進一步探索[3,5,19]。

綜上所述，3c型糖尿病是一種嚴(yán)重的臨床疾患，總體發(fā)病率一直被低估。胰多肽缺乏繼發(fā)肝臟胰島素抵抗在該病的發(fā)生發(fā)展過程中可能扮演重要角色。臨床上該病常表現(xiàn)為脆性糖尿病的特點，并常并發(fā)消化不良、營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙、維生素D缺乏等多種并發(fā)癥，骨質(zhì)疏松、骨折的發(fā)生率也明顯增高。規(guī)范可行的診斷指南亟待提出。治療上應(yīng)強調(diào)個體化，二甲雙胍及胰酶替代治療的價值值得進一步研究探索。對于胰腺原發(fā)疾病需要手術(shù)者，提倡保留胰頭的術(shù)式。對于繼發(fā)于慢性胰腺炎的3c型糖尿病患者還應(yīng)加強隨訪，早發(fā)現(xiàn)，早治療。

參考文獻

[1]American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J]. Diabetes Care, 2014, 37 Suppl 1: S81-S90.DOI: 10.2337/dc14-S081.

[2]Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus[J]. Diabetes Care, 2003, 26 Suppl 1: S5-S20.

[3]Ewald N, Kaufmann C, Raspe A, et al. Prevalence of diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases (type 3c)[J]. Diabetes-Metab Res Rev, 2012, 28(4):338-342.DOI: 10.1002/dmrr.2260.

[4]Cui Y, Andersen DK. Pancreatogenic diabetes: special considerations for management[J]. Pancreatology, 2011, 11(3):279-294.DOI: 10.1159/000329188.

[5]Ewald N, Bretzel RG. Diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases (Type 3c)-Are we neglecting an important disease?[J]. Eur J Intern Med, 2013, 24(3):203-206.DOI: 10.1016/j.ejim.2012.12.017.

[6]Moran A, Becker D, Casella SJ, et al. Epidemiology, pathophysiology, and prognostic implications of cystic fibrosis-related diabetes: a technical review[J]. Diabetes Care, 2010, 33(12):2677-2683.DOI: 10.2337/dc10-1279.

[7]Rickels MR, Bellin M,Toledo FG, et al. Detection, evaluation and treatment of diabetes mellitus in chronic pancreatitis: recommendations from PancreasFest 2012[J]. Pancreatology, 2013, 13(4):336-342.DOI: 10.1016/j.pan.2013.05.002.

[8]Kikuta K, Masamune A, Hamada S, et al. Pancreatic stellate cells reduce insulin expression and induce apoptosis in pancreatic beta-cells[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2013, 433(3):292-297.DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.02.095.

[9]Dasgupta R, Naik D, Thomas N. Emerging concepts in the pathogenesis of diabetes in fibrocalculous pancreatic diabetes[J]. J Diabetes, 2015, 7(6):754-761. DOI: 10.1111/1753-0407.12280.

[10]Vannasaeng S, Nitiyanant W, Vichayanrat A, et al. C-peptide secretion in calcific tropical pancreatic diabetes[J]. Metabolism, 1986, 35 (9):814-817.DOI: 10.1111/1753-0407.12280.

[11]Yajnik CS, Shelgikar KM, Sahasrabudhe RA, et al. The spectrum of pancreatic exocrine and endocrine (beta-cell) function in tropical calcific pancreatitis[J]. Diabetologia, 1990, 33(7):417-421.

[12]Rahier J, Wallon J, Gepts W, et al. Localization of pancreatic polypeptide cells in a limited lobe of the human neonate pancreas: remnant of the ventral primordium[J]? Cell Tissue Res, 1979, 200(3):359-366.

[13]Adrian TE, Besterman HS, Mallinson CN, et al. Impaired pancreatic polypeptide release in chronic pancreatitis with steatorrhoea[J]. Gut, 1979, 20(2):98-101.

[14]Gupte AR, Forsmark CE. Chronic pancreatitis[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2014, 30(5):500-505.DOI: 10.1097/mog.0000000000000094.

[15]Hardt PD, Krauss A, Bretz L, et al. Pancreatic exocrine function in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus[J]. Acta Diabetol, 2000, 37(3):105-110.

[16]Hardt PD, Hauenschild A, Nalop J, et al. High prevalence of exocrine pancreatic insufficiency in diabetes mellitus. A multicenter study screening fecal elastase 1 concentrations in 1,021 diabetic patients[J]. Pancreatology, 2003, 3(5):395-402.DOI: 10.1159/000073655.

[17]Duggan SN, Smyth ND, Murphy A, et al. High prevalence of osteoporosis in patients with chronic pancreatitis: a systematic review and meta-analysis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014, 12(2):219-228.DOI: 10.1016/j.cgh.2013.06.016.

[18]Klapdor S, Richter E, Klapdor R. Vitamin D status and per-oral vitamin D supplementation in patients suffering from chronic pancreatitis and pancreatic cancer disease[J]. Anticancer Res, 2012, 32(5):1991-1998.

[19]Bang UC, Benfield T, Bendtsen F, et al. The risk of fractures among patients with cirrhosis or chronic pancreatitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014, 12(2):320-326.DOI: 10.1016/j.cgh.2013.04.031.

[20]Magruder JT, Elahi D, Andersen DK. Diabetes and pancreatic cancer: chicken or egg?[J]. Pancreas, 2011, 40(3):339-351.DOI: 10.1097/MPA.0b013e318209e05d.

[21]Duell EJ, Lucenteforte E, Olson SH, et al. Pancreatitis and pancreatic cancer risk: a pooled analysis in the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4)[J]. Ann Oncol, 2012, 23(11):2964-2970.DOI: 10.1093/annonc/mds140.

[22]Timofte D, Livadariu R, Bintintan V, et al. Metabolic disorders in patients operated for pancreatic cancer[J]. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi, 2014, 118(2):392-398.

[23]Sadeghi N, Abbruzzese JL,Yeung SC, et al. Metformin use is associated with better survival of diabetic patients with pancreatic cancer[J]. Clin Cancer Res, 2012, 18(10): 2905-2912.DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2994.

(本文編輯：屠振興)

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.03.019

通信作者：徐茂錦：Email: xumaojinch@126.com

(收稿日期：2015-05-28)