法舒地爾治療COPD急性加重伴肺動脈高壓療效的Meta分析

牛津牧，郭旭瓊，郭晶，陳哲(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津300052)

法舒地爾治療COPD急性加重伴肺動脈高壓療效的Meta分析

牛津牧，郭旭瓊，郭晶，陳哲
(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津300052)

摘要:目的系統(tǒng)評價法舒地爾治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重伴肺動脈高壓的療效。方法用計算機檢索法舒地爾治療COPD急性加重伴肺動脈高壓的隨機對照研究，對納入的文獻進行資料提取和質(zhì)量評價，采用Reviewmanager 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果共納入13篇文獻、1 024例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，法舒地爾組治療有效率提高(RR = 1.21，95% CI為1.13～1.31)，肺動脈收縮壓降低(WMD =－7.30，95%CI為－8.70～－5.91)，6min步行距離提高(WMD = 69.59，95% CI為55.67～83.52)，氧分壓升高(WMD = 11.97，95%CI為10.59～13.34)，血氧飽和度升高(WMD =6.13，95%CI為2.51～9.75)，二氧化碳分壓降低(WMD=－6.15，95%CI為－10.11～－2.19)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。所有研究未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。結(jié)論短期應(yīng)用法舒地爾可有效降低COPD急性加重伴肺動脈高壓患者的肺動脈收縮壓，提高運動耐力，改善血氣分析，提高血氧飽和度，提高治療有效率，且安全性較高。

關(guān)鍵詞:Rho激酶抑制劑;慢性阻塞性肺疾病;肺動脈高壓;短期療效;meta分析

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一組以氣流受限為特征的肺部疾病。肺動脈高壓是COPD的常見并發(fā)癥之一，嚴重影響COPD患者的活動能力及生活質(zhì)量，并最終導(dǎo)致右心衰竭和死亡。傳統(tǒng)治療肺動脈高壓的方法如吸氧、抗凝、利尿等療效有限。Rho激酶是Rho家族的效應(yīng)因子，Rho激酶信號通路參與了多種細胞功能，如平滑肌細胞收縮，細胞骨架重排，細胞遷移、增殖、基因表達等，在肺動脈高壓的發(fā)病中起重要作用［1］。法舒地爾是Rho激酶抑制劑，目前主要用于腦卒中及冠心病的治療，其在COPD伴肺動脈高壓患者中的應(yīng)用尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。我們采用Meta分析方法，對2001年1月～2015年4月有關(guān)法舒地爾治療COPD急性加重伴肺動脈高壓患者的文獻進行綜合分析，評價其療效與安全性。

1　資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型:隨機對照臨床試驗，不論是否使用盲法。②研究對象: COPD急性加重伴肺動脈高壓患者。③干預(yù)措施:實驗組的干預(yù)措施是在對照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用法舒地爾。④結(jié)局指標(biāo):主要的結(jié)局指標(biāo)包括肺動脈收縮壓(PASP)，6min步行試驗(6MWT)，氧分壓(PaO2)，二氧化碳分壓(PaCO2)，血氧飽和度(SaO2)及治療有效率。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①排除慢性血栓形成和(或)栓塞性疾病引起肺動脈高壓、腎功能不全、充血性心力衰竭、膿毒血癥、休克、昏迷、肝硬化、結(jié)締組織病、間質(zhì)性肺病等疾病患者。②重復(fù)收錄的文獻，綜述類文獻，基礎(chǔ)研究或動物實驗相關(guān)文獻，數(shù)據(jù)不完整的文獻。

1.3檢索策略以“fasudil”、“Rho-Kinase Inhibitor”、“COPD”、“exacerbation”、“AECOPD”、“chronic obstructive pulmonarydisease”、“acute exacerbation of chronic obstructive pulmonarydisease”、“pulmonary hypertension”、“pulmonary arterial hypertension”為關(guān)鍵詞，檢索Pubmed、Embase、Cochrane library、Web of Science、Springer等數(shù)據(jù)庫;以“COPD”、“AECOPD”、“法舒地爾”、“Rho激酶抑制劑”、“慢性阻塞性肺疾病”、“慢性阻塞性肺疾病急性加重”、“肺動脈高壓”、“肺高壓”為關(guān)鍵詞檢索CBM、CNKI、萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索所有關(guān)于Rho激酶抑制劑法舒地爾治療COPD急性加重伴肺動脈高壓療效的相關(guān)文獻。

1.4資料提取由兩位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，意見不一致時通過討論或由第三位研究者協(xié)助解決。資料提取內(nèi)容包括:作者、發(fā)表年份、樣本數(shù)量、性別、年齡;對照組常規(guī)治療措施，實驗組法舒地爾的用量、用法及使用時間;治療組與對照組的治療有效率、PASP、PaCO2、PaO2、SaO2、6MWT及不良反應(yīng)。

1.5偏倚評估兩位研究人員獨立使用Cochrane手冊對偏倚進行評估，采用低度偏倚風(fēng)險(滿足所有評價標(biāo)準(zhǔn))、中度偏倚風(fēng)險(有一項或多項標(biāo)準(zhǔn)未提及或描述不清)、高度偏倚風(fēng)險(有一項或多項標(biāo)準(zhǔn)不滿足)對納入文獻進行分級。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法采用Reviewmanager5.3軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析和森林圖的制作。治療有效率的數(shù)據(jù)類型為二分類變量，以比值比(RR)為效應(yīng)指標(biāo)，PASP、6MWT、PaO2、PaCO2、SaO2的數(shù)據(jù)類型為連續(xù)性變量，以加權(quán)均數(shù)差(WMD)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)指標(biāo)均以95% CI表示。數(shù)據(jù)的異質(zhì)性采用I2檢驗，若I2≤50%，表明各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行分析;若I2＞50%，則表明各研究間存在較大異質(zhì)性，盡可能分析異質(zhì)性的來源，必要時使用亞組分析;如不存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性而仍然無法消除統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。

2　結(jié)果

2.1納入文獻的基本特征共納入13篇文獻［2～14］、1 024例患者，其中法舒地爾治療組513例、對照組511例。法舒地爾組均是在對照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用法舒地爾靜滴。

2.2meta分析結(jié)果

2.2.1治療有效率6篇文獻［3～5，11，13，14］評價了治療有效率。Meta分析顯示，總研究的異質(zhì)性檢驗Chi2=3.81，P = 0.58，I2= 0%，采用固定效應(yīng)模型合并后，RR = 1.21，95% CI為1.13～1.31，見圖1。法舒地爾組有效率高于對照組。

圖1　法舒地爾對COPD急性加重伴肺動脈高壓患者治療有效率的影響

2.2.2PASP11篇文獻［2，4～10，12～14］評價了PASP。Meta分析結(jié)果顯示，總研究存在較大的異質(zhì)性(Chi2= 57.14，P＜0.000，I2= 82%)。將文獻分為男∶女≥2亞組(5篇)及男∶女＜2亞組(6篇)，分組后兩亞組異質(zhì)性顯著降低。Meta分析顯示，男∶女≥2亞組異質(zhì)性檢驗(Chi2= 8.79，P = 0.07，I2= 54%)，合并后WMD =－5.21，95% CI為－6.07～－4.36;男∶女＜2亞組異質(zhì)性檢驗(Chi2= 3.63，P =0.60，I2=0%)，合并后WMD =－9.87，95% CI為－11.29～－8.44;總的合并結(jié)果為WMD =－7.30，95%CI為－8.70～－5.91。見圖2。法舒地爾組降低肺動脈收縮壓效果較對照組更好。

圖2　法舒地爾對COPD急性加重伴肺動脈高壓患者PASP的影響

2.2.3PaCO24篇文獻［9，10，13，14］評價了PaCO2。Meta分析顯示，總研究存在較大的異質(zhì)性(Chi2= 26.29，P＜0.000，I2=89%)，將文獻分為男∶女≥2亞組(5篇)及男∶女＜2亞組(6篇)，分組后兩亞組異質(zhì)性顯著降低。Meta分析顯示，男∶女＜2亞組異質(zhì)性檢驗(Chi2= 0.81，P = 0.37，I2= 0%)，合并后WMD =－11.36，95%CI為－14.72～－8.01;男∶女≥2亞組異質(zhì)性檢驗(Chi2= 0.01，P = 0.94，I2=

0%)，合并后WMD =－2.21，95% CI為－3.39～－1.04;總的合并結(jié)果為WMD =－6.15，95% CI為－10.11～－2.19。見圖3。法舒地爾治療組較對照組降低PaCO2的效果更好。

圖3　法舒地爾對COPD急性加重伴肺動脈高壓患者PaCO圖2的影響

2.2.4PaO27篇文獻［4，5，9～11，13，14］評價了PaO2。Meta分析結(jié)果顯示總研究存在異質(zhì)性(Chi2= 13.08，P = 0.04，I2= 54%)，采用隨機效應(yīng)模型，合并結(jié)果為WMD =11.97，95% CI為10.59～13.34。見圖4。表明法舒地爾組較對照組提高PaO2的效果更好。

圖4　法舒地爾對COPD急性加重伴肺動脈高壓患者PaO圖2的影響

2.2.5SaO2共有3篇文獻［4，5，11］評價了SaO2。Meta分析結(jié)果顯示總研究存在異質(zhì)性(Chi2= 6.72，P = 0.03，I2= 70%)，采用隨機效應(yīng)模型。合并結(jié)果為WMD =6.13，95% CI為2.51～9.75。見圖5。表明法舒地爾組較對照組提高SaO2的效果更好。

圖5　法舒地爾對COPD急性加重伴肺動脈高壓患者SaO圖2的影響

2.2.6 6MWT 4篇文獻［5～8］評價了6MWT。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為Chi2= 0.84，P = 0.84，I2= 0%，采用固定效應(yīng)模型，合并結(jié)果為WMD = 69.59，95% CI為55.67～83.52，見圖6。法舒地爾組較對照組提高運動耐力的效果更好。

圖6　法舒地爾對COPD急性加重伴肺動脈高壓患者圖6MWT的影響

2.2.7不良反應(yīng)5篇文獻［3，4，8，13，14］報告了不良反應(yīng)，包括頭暈、頭痛、心悸、顏面潮紅及惡心、腹脹，僅見于1或2例患者。

2.3偏倚評估4篇文獻［4，5，7，11］偏倚評估為中度，其余9篇文獻為高度。

3　討論

肺動脈高壓的病理變化包括血管內(nèi)皮功能紊亂、血管平滑肌肥大及增生等。Rho激酶信號通路的活化可以產(chǎn)生一系列的下游效應(yīng)，導(dǎo)致血管平滑

肌細胞(VSMC)收縮及血管重塑，可能參與了肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展，因此Rho激酶抑制劑可能成為治療肺動脈高壓的靶向藥物。研究證實，在肺動脈高壓動物模型中，Rho激酶信號通路被激活，而使用Rho酶抑劑能降低肺動脈壓力并逆轉(zhuǎn)肺血管和右心室重構(gòu)［15］。Mouchaers等［16］比較了法舒地爾與目前一線治療肺動脈高壓藥物波生坦、西地那非治療肺動脈高壓小鼠的效果，發(fā)現(xiàn)三種藥物均改善了肺血管的阻力，但只有法舒地爾減輕了肺動脈壁的增厚、重塑，提示法舒地爾較其他兩種藥物更有優(yōu)勢。Fukukmoto等［17］探討了靜滴法舒地爾對肺動脈高壓患者的急性臨床效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)法舒地爾使嚴重肺動脈高壓患者的肺動脈阻力下降了17%;輕微降低了肺動脈壓力和輕微增加了心臟指數(shù)(CI)，但無統(tǒng)計意義;未見嚴重不良反應(yīng)。Ishikura等［18］證實，靜滴法舒地爾可降低肺動脈高壓患者的平均肺動脈壓，增加CI。最近的一項隨機對照交叉研究［19］比較了靜脈使用法舒地爾與吸入伊洛前列素治療肺動脈高壓的療效，結(jié)果兩者均降低了患者平均肺動脈壓，相比吸入伊洛前列素，法舒地爾提高患者心輸出量的效果更明顯;兩種藥物均輕微降低了系統(tǒng)血壓，但無統(tǒng)計學(xué)差異，顯示出兩藥對肺血管的相對選擇性。在上述臨床研究中，均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，法舒地爾對COPD繼發(fā)肺動脈高壓患者同樣具有較好的治療效果。

本研究中存在一些缺陷，納入的文獻全部為中文文獻，未檢索外文文獻，因此可能存在選擇偏倚;納入的研究質(zhì)量不高，尚缺乏大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照研究;僅1篇文獻描述了盲法及分配隱藏，其余文獻是否使用盲法及分配隱藏均未描述，而分配隱藏不充分或不徹底會過高估計治療效果。

綜上所述，短期靜脈使用Rho激酶抑制劑法舒地爾可以增加COPD急性加重伴肺動脈高壓患者的治療有效率，降低肺動脈收縮壓，改善血氣分析結(jié)果，提高運動耐量，且耐受性較好。

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收稿日期:( 2015-06-12)

文章編號:1002-266X(2015)34-0048-04

文獻標(biāo)志碼:B

中圖分類號:R563

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.34.021