擴張型心肌病的診治進展

馬金輝（綜述） 黑飛龍（審校）

綜 述

擴張型心肌病的診治進展

馬金輝（綜述） 黑飛龍（審校）

擴張型心肌?。?左室重構(gòu)； 治療； 進展

擴張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）是一種以進行性左室或者雙室擴大、心肌收縮功能障礙為主要特征的原發(fā)性心肌疾病。擴張型心肌病發(fā)病率約4‰[1]，臨床表現(xiàn)為進行性心力衰竭、致死性心律失常、猝死等，是除冠心病、高血壓以外導致心力衰竭的第三大病因[2]，是心臟移植的最常見病因[3]。由于DCM的病因尚不完全明了，缺乏特異性治療措施，病死率較高。本文就DCM的發(fā)病機制、診斷和治療的研究進展作出綜述。

1 分類和病因

根據(jù)歐洲心臟病學會的分類[4]，擴張型心肌病分為家族性和非家族性。30%～50%的家族性患者合并基因突變，目前已經(jīng)成功鑒定出超過30個致病基因，有些致病基因在肥厚型心肌病和限制型心肌病中卻是正?；騕5]。非家族性的病因包括不可控制的高血壓、酗酒、持續(xù)性室上性心動過速、化療藥物、急性心肌炎、艾滋病等。還有一部分擴張型心肌病患者的致病因素完全不明，可能是慢性炎癥反應或者某些未知基因突變導致的，這部分患者稱為特發(fā)性擴張型心肌病 （idiopathic dilated cardiomyopathy，iDCM）。

2 發(fā)病機制

DCM患者因壓力負荷、容量負荷和神經(jīng)激素高反應性等原因?qū)е滦募〖毎牡蛲?、壞死、纖維化，同時心肌細胞很少更新[6]。由于心肌損傷和細胞骨架溶解，心室腔擴大。根據(jù)Laplace定律，心壁內(nèi)張力增加導致氧耗增多、心肌收縮功能減低。心臟功能減低形成惡性循環(huán)，進行性心室擴張，室壁相對變薄和心室球性增大最終導致心室重構(gòu)[7]；同時微血管損傷、心肌血流異常、左室傳導阻滯、右室異常起搏也加劇了心室重構(gòu)的進程，最終導致DCM。

DCM患者心肌纖維呈串聯(lián)性增生，心臟離心性肥厚，心臟顯著擴大，室壁厚度正常或輕微增厚。DCM的典型特征包括心肌細胞肥大、變性、纖維化，周圍存在少量的淋巴細胞[8]。心肌纖維化導致室壁硬度增加，心室收縮，舒張功能減低，導致血流動力學變化。同時，心肌纖維化也會引起致命性室性心律失常，導致嚴重的并發(fā)癥。

3 臨床表現(xiàn)

DCM早期無任何癥狀，晚期出現(xiàn)充血性心力衰竭的癥狀和體征，比如呼吸困難、活動耐力減低。由于心肌纖維化和心功能減低，在DCM的任何階段患者都可能出現(xiàn)暈厥、栓塞、猝死等嚴重的不良事件[9]。當右室功能減低時，可出現(xiàn)頸靜脈怒張、肝臟腫大、腹水、四肢水腫。

4 診斷

由于缺乏明確的臨床診斷標準和特異性的診斷方法，而且相當一部分患者沒有任何癥狀，甚至通過尸檢才能給出診斷[10]。24 h動態(tài)心電圖和運動試驗的風險和花費都較低，但是診斷價值有限。心內(nèi)膜組織活檢存在相關(guān)并發(fā)癥，同時會引起患者不適，目前主要應用于嚴重心力衰竭患者和對其他治療無效的室性心律失常患者的診斷。

近年來，隨著影像技術(shù)、基因和病毒檢測技術(shù)的進步，DCM的診斷取得了很大的進步。其中心肌磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）在評估室壁厚度、心室容積和功能方面可以被認為是金標準[11]，盡管超聲心動圖也能測量這些數(shù)據(jù)，但CMR在清晰度、敏感性等方面都有著更大的優(yōu)勢。根據(jù)最新的指南，CMR主要用于普通的檢查方法不能明確診斷的患者[12]。目前由于患者缺乏耐受性、花費偏大等原因，限制了CMR在臨床中的廣泛應用。

5 治療策略

DCM最有效的治療措施是早期診斷，并給予長期、持續(xù)、個性化的治療方案。遺傳標志物、蛋白標志物和結(jié)合影像結(jié)果有助于設(shè)計個性化干預方案[13]。通過早期治療，DCM患者的左室射血分數(shù)可以從21%提高到37%[14]。

決定DCM治療效果的關(guān)鍵性因素是逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)。左室重構(gòu)是影響DCM預后的獨立危險因素[15]。目前還沒有循證醫(yī)學支持的具體治療方案，DCM的藥物治療主要是針對心力衰竭的個性化治療。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、β 受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑被認為是DCM患者的基礎(chǔ)用藥，能有效提高DCM心衰患者的生存率。盡管各種新的治療藥物不斷出現(xiàn)，但目前DCM的病死率仍然較高[16]。更多的時候，當藥物不能有效控制終末期心力衰竭時，心臟移植仍是唯一有效的選擇。

5.1 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）ACEI和ARB通過抑制醛固酮系統(tǒng)，在擴張周圍動脈及靜脈的同時，減少水鈉潴留，降低心臟負荷，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，治療難治性心力衰竭效果顯著[17]。

5.2 β受體阻滯劑 β受體阻滯劑能對抗DCM患者體內(nèi)交感神經(jīng)興奮引起的兒茶酚胺的心臟毒性，作用于腎上腺素介導的心室重構(gòu)，使心率減慢，心肌耗氧量降低，發(fā)揮抗室性心律失常作用，降低死亡率。早期應用ACEI及β受體阻滯劑可以抑制心室重構(gòu)及心力衰竭進展。

5.3 干擾素抗病毒治療 病毒感染對心肌細胞造成直接的損傷以及其誘導的自身免疫反應在DCM中發(fā)揮著重要的作用。對于這類病毒感染引起的DCM患者，外源性干擾素可以起到保護作用。干擾素可以抑制腸道病毒和腺病毒，減輕對心肌的損傷，提高左室功能，提高病毒性DCM的生存率[18]?？共《局委煹男Ч孕璐笠?guī)模隨機對照的臨床研究來驗證。

5.4 細胞治療 細胞治療是將干細胞或細胞因子移植于DCM患者心臟中，補充凋亡細胞，為改善重構(gòu)、改善心功能提供了一種新的治療策略。干細胞治療在國外已應用于臨床。有研究[19]表明，CD34+細胞移植可以降低DCM患者5年的死亡率，改善心功能，提高活動耐量。最近，有一項隨機對照Ⅱ期臨床研究[20]顯示，聯(lián)合應用粒細胞集落刺激因子和自體骨髓干細胞治療DCM患者，3個月后左室射血分數(shù)由32.9%提高到38.3%。國內(nèi)有研究者[21]應用自體骨髓干細胞動員聯(lián)合阿托伐他汀治療DCM患者3個月，左室舒張末內(nèi)徑顯著縮小，B型腦鈉肽明顯降低，心功能明顯改善（由39.8%提高到58.8%）。但是，目前細胞治療仍然存在爭議，對細胞治療潛在的風險缺乏統(tǒng)一的認識，有效性也需要更深入的研究。

5.5 免疫抑制劑 免疫抑制劑在DCM中的應用一直存在爭議。早前認為免疫抑制劑（如強的松、環(huán)孢素、硫唑嘌呤）不能改善DCM患者的左室功能。但是，也有研究[22]表明，因心肌炎引起的慢性心力衰竭患者使用免疫抑制劑6個月可顯著提高左室射血分數(shù)。目前的觀點認為免疫抑制劑對炎癥性DCM患者更有效，具體的臨床效果還有待更深入的研究。

5.6 心臟再同步治療（cardiac resynchronization therapy，CRT） 自從2001年CRT用于治療嚴重心力衰竭和室內(nèi)傳導阻滯以來，經(jīng)過十幾年的發(fā)展，CRT技術(shù)取得了長足的進步，逐漸成為一種治療DCM的有效手段。CRT可能是在分子和細胞水平通過減輕微血管阻力提高冠脈血流，逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)。最新研究[23]認為，CRT是通過減少細胞外基質(zhì)基因表達、增加鈣調(diào)節(jié)蛋白和腺苷酸環(huán)化酶的表達來抑制心肌細胞凋亡，逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)。臨床研究表明[24,25]，CRT治療的同時輔以優(yōu)化的起搏參數(shù)及藥物治療，可以明顯提高左室射血分數(shù)，縮小左室舒張末內(nèi)徑，縮短QRS波長；CRT還可以引起DCM患者血流動力學改善，減輕功能性二尖瓣返流的程度，提高患者的生存率，顯著減少猝死的發(fā)生，降低總死亡率。

5.7 未來治療方向 LCZ-696是將ARB類藥物纈沙坦和腦啡肽酶受體抑制劑成功結(jié)合取得的一種新藥[26]，它通過增加心房利鈉肽的血漿濃度，顯著減少了心力衰竭的住院率和死亡率，療效超越單用ACEI或ARB，而且耐受性更好。此外也有研究表明，米力農(nóng)在兒童特發(fā)性DCM治療中通過提高cAMP和磷酸化蛋白水平的表達，明顯改善預后[27]。在基因治療方面，最近有研究[28]將血管內(nèi)皮生長因子B-167基因?qū)雱游顳CM模型，結(jié)果顯示可以有效改善心功能，緩解左室重構(gòu)。基因治療未來有望成為治療DCM的新方法應用于臨床。

總之，近年在DCM的發(fā)病機制、診斷及治療方面有了一些進展，但目前仍無特異性的治療方法，心臟移植仍是終末期DCM患者最有效的治療方法，細胞治療成為現(xiàn)在研究的熱點。相信隨著分子心血管病學和遺傳學的發(fā)展，一定會為DCM患者在病因鑒定、個性化治療、預后評估等方面帶來新的策略。

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The progress of diagnosis and treatment of dilated cardiomyopathy

Dilated cardiomyopathy（DCM）； Left ventricular remodeling； Treatment； Progress

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