松弛素在心血管疾病中的研究進(jìn)展

龍嬌蓉 朱鳴 張紅

綜 述

松弛素在心血管疾病中的研究進(jìn)展

龍嬌蓉 朱鳴 張紅

松弛素； 舒張性心衰； 房顫； 高血壓

松弛素（relaxin，RLX）最初是 Frederick Hisaw在研究妊娠動(dòng)物骨盆韌帶變化時(shí)，發(fā)現(xiàn)將妊娠豚鼠或兔子的血清注入從未受孕過(guò)的豚鼠體內(nèi)可引起恥骨韌帶明顯松弛，因此將這種激素命名為松弛素。隨著研究的深入，目前已明確，松弛素除了對(duì)妊娠動(dòng)物血管結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響外，對(duì)非妊娠動(dòng)物血管結(jié)構(gòu)也有功能作用。更為重要的是，許多研究已經(jīng)證實(shí)心臟和血管是松弛素的靶器官，主要表現(xiàn)在擴(kuò)張血管、正性變時(shí)變力、利尿、抗心肌纖維化、抗炎作用及減弱氧化應(yīng)激等方面。本文主要就RLX在心血管疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 RLX的基本生理特征

人體內(nèi)有多種器官、組織可合成和分泌RLX，妊娠黃體和前列腺是RLX生成的主要部分。非生殖系統(tǒng)，如大腦、胃腸道、心房、心室也發(fā)現(xiàn)有RLX、RLX前體或RLX樣活性物質(zhì)的存在[1]。RLX是小分子肽類激素，其結(jié)構(gòu)和胰島素相似，都是由二硫鍵連接A、B兩條鏈組成的雙鏈蛋白，共含有56個(gè)氨基酸，其分子結(jié)構(gòu)為C256H408N74O74S8。目前發(fā)現(xiàn)人類松弛素家族包含7種肽，分別為relaxin-1、relaxin-2、relaxin-3、胰島素樣肽 3（insulin-like peptide3，INSL3）、INSL4、INSL5 和 INSL6，而人體內(nèi)最主要的循環(huán)形式是relaxin-2（簡(jiǎn)稱relaxin）。它主要通過(guò)受體發(fā)揮作用，主要有兩種類型受體分別為L(zhǎng)GR-7和LGR-8（后來(lái)改名為RLXP1和RLXP2），均屬于富含亮氨酸的G蛋白耦聯(lián)受體家族。除生殖系統(tǒng)富含RLX受體外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟也密集分布高親和力的RLX受體[1]。但是在心房和心室中僅發(fā)現(xiàn)高親和力的LGR-7受體，提示RLX對(duì)心血管的作用是通過(guò)LGR-7實(shí)現(xiàn)的[2]。對(duì)RLX及其受體分布及功能的研究發(fā)現(xiàn)，松弛素對(duì)人體心血管有多種重要作用，總結(jié)如下：①擴(kuò)張血管，RLX通過(guò)激活生成一氧化氮（NO）通路中各種酶活性及調(diào)節(jié)各種擴(kuò)血管介質(zhì)而發(fā)揮舒張血管作用[3-6]。②抗纖維化作用，RLX可以阻斷膠原纖維生成、促進(jìn)異常膠原纖維降解而發(fā)揮抗纖維化特性[2,7]。③抗炎作用，RLX通過(guò)減少炎細(xì)胞滲入及炎癥介質(zhì)釋放等起到抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮和減少組織損傷作用[8-10]。④正性變時(shí)和變力作用，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，向心臟灌注RLX可以增加心率和心室收縮力，并呈濃度依賴性。⑤利尿作用，RLX可刺激尿鈉排泄[11]，也可通過(guò)調(diào)節(jié)中樞機(jī)制控制水的攝入來(lái)調(diào)整血容量。⑥促進(jìn)血管生成，有報(bào)道稱RLX可以促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和基礎(chǔ)纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子的合成和表達(dá)而生成血管[10,12]。RLX的這些功能特性為心血管疾病的研究提供了一定的理論基礎(chǔ)，從而激起國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)RLX與心血管疾病的研究興趣。

2 RLX在心血管疾病中的研究現(xiàn)況

RLX對(duì)生殖系統(tǒng)相關(guān)疾病的研究，在各國(guó)學(xué)者的努力下已取得長(zhǎng)足進(jìn)步，而RLX對(duì)心血管疾病的研究尚處于探索階段，由RLX在急性心力衰竭的研究即著名的RELAX-AHF實(shí)驗(yàn)開(kāi)始，逐漸拓展到房顫、高血壓等疾病的研究領(lǐng)域，現(xiàn)分述如下。

2.1 RLX與心力衰竭 RLX用于心力衰竭（HF）的研究，迎來(lái)了RLX在心血管疾病研究中的第一道曙光，大量的研究顯示有效，主要針對(duì)有典型癥狀的急性心衰、穩(wěn)定性心衰患者。Dschietzig等[13]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，RLX可以減少急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）患者的右心房壓力（RAP）、肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）、全身血管阻力（SVR）及心房腦鈉肽（BNP）水平，從而改善心衰患者的臨床癥狀。Teerlink等[14]發(fā)現(xiàn)，RLX可以顯著改善AHF患者呼吸困難癥狀，尤其是RLX劑量在30μg·kg-1·d-1時(shí)呼吸困難癥狀緩解最為明顯。RLAX-AHFⅢ期[15]臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明，靜脈注射RLX不但可以改善呼吸困難、減少住院期間心衰惡化率，還可降低院外HF患者180 d心血管及全因死亡率。而對(duì)RLX緩解心力衰竭患者臨床癥狀，目前較為一致的看法是與RLX舒張血管、減輕壓力負(fù)荷有關(guān)。其中RLX最主要的舒血管機(jī)制是通過(guò)激活內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（eNOS）[3,16]、神經(jīng)型一氧化氮合成酶（nNOS）[4,5]、誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS）[6,17]生成NO而發(fā)揮擴(kuò)張血管效應(yīng)。另有學(xué)者[18]發(fā)現(xiàn)，RLX可介導(dǎo)NO擴(kuò)血管，也可誘導(dǎo)舒張血管前列環(huán)素（PGI2）生成，這與之前Fisher等[19]的研究RLX舒張血管機(jī)制是一致的。此外，RLX擴(kuò)血管其他可能機(jī)制包括減弱AngⅡ引起的縮血管效應(yīng)[20,21]；降低對(duì)去甲腎上腺素的敏感性，同時(shí)降低血管加壓素和去甲腎上腺素的含量[22]；上調(diào)ET-B受體，減弱ET-1的收縮作用從而加強(qiáng)ET-3的舒張效應(yīng)[23]。除此之外，如前所述，RLX還具有正性肌力及利尿作用。因此，相比傳統(tǒng)治療急性心衰強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管三大類基礎(chǔ)藥物，單一的RLX就可彌補(bǔ)三大類藥物的基本療效，它不但減輕各種藥物相互之間的不良反應(yīng)，而且還可增強(qiáng)患者服藥的依從性。因此，RLX作為替代心衰治療的新藥是值得期待的。但是目前RLX治療AHF僅僅處在臨床前期試驗(yàn)，針對(duì)它的安全性、有效性及改善遠(yuǎn)期預(yù)后尚需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)舒張性心衰患者體內(nèi)cGMP水平低下及蛋白激酶G（PKG）活性減退，誘發(fā)心肌細(xì)胞肥厚，導(dǎo)致舒張性心衰患者左室松弛性不良和順應(yīng)性降低[24]。有證據(jù)表明，RLX可通過(guò)生成iNOS提高cGMP水平從而激活PKG通路發(fā)揮抗心肌纖維化、心室重塑功能。這給我們一個(gè)啟示，RLX具有潛在改善舒張性心衰心室肥厚的作用，對(duì)治療舒張性心衰具有可行性、有效性的臨床研究?jī)r(jià)值。

2.2 RLX與心房顫動(dòng) 心房顫動(dòng)是最常見(jiàn)心律失常疾病之一，且隨著人口老齡化的增長(zhǎng)，房顫的發(fā)病率也在逐年增加。目前房顫治療包括藥物和射頻消融術(shù)，而臨床實(shí)踐表明藥物治療致心律失常副作用大，同時(shí)射頻消融術(shù)復(fù)發(fā)率高，故亟待新的治療方法來(lái)改善房顫患者的預(yù)后。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)RLX對(duì)房顫患者有一定的療效。2013年，Parikh等[25]發(fā)現(xiàn)，RLX通過(guò)逆轉(zhuǎn)心室重塑而抑制房顫的發(fā)生，其主要是通過(guò)增加INa（快鈉通道）開(kāi)放和提高心房肌纖維化與心肌肥厚連接處的傳導(dǎo)速度，控制房顫發(fā)生。既往國(guó)內(nèi)外研究數(shù)據(jù)提示，房顫的發(fā)病機(jī)制可能與炎癥、氧化應(yīng)激、心肌纖維化、心肌肥厚等相關(guān)。首先炎癥反應(yīng)在房顫發(fā)病機(jī)制中扮演很重要的角色。多數(shù)學(xué)者[26,27]研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者體內(nèi)炎癥標(biāo)記物水平升高，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。而大量的動(dòng)物研究表明RLX具有抗炎特性。Nistri等[10]學(xué)者觀察到，RLX可以減少心肌梗死大鼠體內(nèi)血清組胺水平，降低心肌組胺含量，抑制心肌肥大細(xì)胞脫顆粒；在大鼠心肌損傷模型[10]中，RLX可以減少損傷心肌處炎細(xì)胞滲入；同時(shí)在動(dòng)物卒中模型[11]也可以觀察到RLX減弱白細(xì)胞趨化作用的現(xiàn)象；RLX還可減少炎癥介質(zhì)TNF-α的釋放。另外有學(xué)者[28]發(fā)現(xiàn)，房顫患者血清過(guò)氧化物總量顯著升高，而RLX可以通過(guò)提高蛋白激酶B（Akt）含量和Bcl2/Bax比值，抑制由H2O2介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。其次心肌纖維化是房顫患者普遍特征。有報(bào)道稱，心房纖維化程度與射頻消融術(shù)后房顫再發(fā)率密切相關(guān)[29]。因此，抑制或逆轉(zhuǎn)房顫患者心肌纖維化成為預(yù)防房顫患者術(shù)后復(fù)發(fā)的潛在治療方法。大量的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，RLX是體內(nèi)外抗纖維化因子，RLX可以顯著抑制新生大鼠心房和心室成纖維細(xì)胞中TGF-β1表達(dá)，抑制膠原生成[8]。同樣在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也可觀察到，RLX能夠減少心梗后心肌重塑過(guò)程中TGF-β1表達(dá)而發(fā)揮抗纖維化作用。在體外實(shí)驗(yàn)中[9]，RLX還可抑制Smad轉(zhuǎn)錄因子減少ECM的合成，拮抗AngⅡ促纖維化功能，從而減少膠原纖維沉積。因此，結(jié)合房顫可能的發(fā)病機(jī)制，綜合上述RLX抗炎、抗纖維化、逆轉(zhuǎn)心肌重塑等特征，這在一定程度上表明RLX對(duì)房顫治療具有一定的理論基礎(chǔ)及潛在的臨床價(jià)值。

但是我們應(yīng)該注意，先前的研究發(fā)現(xiàn)RLX在抑制房顫發(fā)生時(shí)，也增加INa開(kāi)放，這提示RLX可能還存有潛在的致心律失常風(fēng)險(xiǎn)。因此，未來(lái)需要更多的臨床數(shù)據(jù)評(píng)估RLX用于房顫治療的安全性，進(jìn)而準(zhǔn)確控制好RLX給藥劑量，在治療房顫的同時(shí)又不至于INa通道過(guò)多開(kāi)放而誘發(fā)新的心律失常。同時(shí)也應(yīng)該進(jìn)一步探討房顫的具體發(fā)病機(jī)制及RLX作用于房顫的離子通道機(jī)制、分子信號(hào)通路，從而使RLX成為繼抗心律失常藥物和射頻消融術(shù)后最有前景、有希望的治療手段。

2.3 RLX與高血壓 高血壓是一種常見(jiàn)的、多發(fā)的心血管疾病，常常引起嚴(yán)重的心、腦、腎等并發(fā)癥，是目前造成人類心血管疾病死亡的主要原因之一。由于高血壓病情復(fù)雜且對(duì)人體多種臟器損害較大，所以其治療一直是臨床重要的研究課題。在高血壓的治療領(lǐng)域里，除了常規(guī)的五類抗高血壓藥物之外，目前諸多研究顯示RLX能夠降低血壓，對(duì)高血壓有一定的療效。Sasser等[30，31]發(fā)現(xiàn)，AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓大鼠，經(jīng)過(guò)2周RLX治療后，血壓明顯降低。Yoshida等[32]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，短期內(nèi)使用RLX可以降低高鈉引起的血壓上升，而長(zhǎng)期使用（6周）則可以顯著地降低收縮壓。同樣RLX對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠也有明顯的降壓作用[33]。此外，RLX除了降低血壓，對(duì)靶器官損害也有一定的預(yù)防和逆轉(zhuǎn)作用。Sasser等[31]發(fā)現(xiàn)，給予RLX 6周后，能夠降低高血壓大鼠的蛋白尿，保護(hù)腎功能。同時(shí)RLX能夠增加高血壓大鼠的心輸出量，減少全身動(dòng)脈負(fù)荷，減輕心臟做功。RLX還可減少自發(fā)性高血壓大鼠左心室和腎臟的膠原纖維沉積。在已經(jīng)形成心臟、腎臟纖維化的大鼠模型，給予 rhRLX（0.5 mg·kg-1·d-1）治療14 d后，沉積在心、腎的膠原纖維濃度明顯降低[34]。而對(duì)于RLX的降壓作用機(jī)制主要是通過(guò)如前所述的抑制各種NOS、減弱氧化應(yīng)激、降低去甲腎應(yīng)激上腺素含量及上調(diào)ET-B受體等。傳統(tǒng)的抗高血壓心肌纖維化藥物包括ACEI、ARB和醛固酮受體拮抗劑，它們通過(guò)阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)發(fā)揮抗纖維化作用，有一定的防治作用。但是效果仍不十分滿意，而且對(duì)已經(jīng)形成纖維化的臟器無(wú)明顯逆轉(zhuǎn)作用。而RLX作為內(nèi)源性抗纖維化激素，能夠彌補(bǔ)傳統(tǒng)抗纖維化藥物的不足，它不僅可通過(guò)阻斷膠原纖維生成、促進(jìn)異常膠原纖維降解，全方位發(fā)揮抗纖維化作用，而且對(duì)已經(jīng)形成纖維化的臟器有一定的逆轉(zhuǎn)作用。這表明RLX可能會(huì)成為未來(lái)研究抗高血壓藥物的主導(dǎo)方向。但目前研究尚未應(yīng)用于臨床，僅處在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ碗A段。高血壓患者一般伴有多臟器損害，故在使用前應(yīng)準(zhǔn)確評(píng)估RLX對(duì)高血壓患者其他臟器的相互影響，以確保用藥的安全性。因此，未來(lái)我們應(yīng)從更多方面，更深入地研究RLX治療高血壓的安全性、有效性及改善患者預(yù)后等相關(guān)機(jī)制。

3 總結(jié)與展望

根據(jù)以上所提及的大量實(shí)驗(yàn)及臨床研究結(jié)果，RLX對(duì)急性心力衰竭、高血壓、房顫等患者具有多方面的心血管保護(hù)作用及潛在臨床治療價(jià)值。新近發(fā)現(xiàn)的舒張性心衰患者體內(nèi)cGMP、PKG水平低下，導(dǎo)致心室肥厚引起舒張功能不全，而RLX可通過(guò)調(diào)節(jié)iNOS生成NO，上調(diào)NO-cGMP-PKG信號(hào)通道中cGMP水平，增強(qiáng)PKG活性，發(fā)揮拮抗心肌肥厚。這提示未來(lái)RLX可能是治療舒張性心衰最具有潛力的藥物。其次，RLX通過(guò)增加INa（快鈉通道）開(kāi)放和提高心房肌纖維化和心肌肥厚連接處的傳導(dǎo)速度，控制房顫發(fā)生。這預(yù)示著RLX在心律失常方面有廣闊的前景，但是應(yīng)進(jìn)一步研究RLX作用房顫的離子通道機(jī)制，以明確RLX引起增加的INa會(huì)不會(huì)誘發(fā)其他新的心律失常。因此，未來(lái)我們需要進(jìn)一步研究它作用于心血管的其他可能潛在機(jī)制，從而使RLX真正成為臨床心血管疾病的治療藥物。

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The research progress of relaxin in cardiovascular diseases

Relaxin； Diastolic heart failure； Atrial fibrillation； Hypertensive

全軍醫(yī)藥衛(wèi)生科研基金（項(xiàng)目編號(hào)：ZD07）

315000 浙江省寧波市，安徽醫(yī)科大學(xué)解放軍113臨床學(xué)院（龍嬌蓉、朱鳴）；中國(guó)人民解放軍第113醫(yī)院心內(nèi)科（張紅）

張紅，E-mail：DHSpirit@yeah.net

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．07．001

R54

A

1672-5301（2016）07-0577-05

2016-01-27）