高危非肌層浸潤性膀胱癌的臨床病理特點分析：10年經(jīng)驗總結(jié)

作者單位：510060 廣州，華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室 中山大學(xué)腫瘤防治中心泌尿外科(鄒寶嘉，葉云林，周芳堅，秦自科)，放療一區(qū)(郭素萍)；510630 廣州，南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院泌尿外科(陳明坤)

高危非肌層浸潤性膀胱癌的臨床病理特點分析：10年經(jīng)驗總結(jié)

鄒寶嘉陳明坤葉云林周芳堅秦自科郭素萍

【摘要】目的總結(jié)高危非肌層浸潤性膀胱癌的患者特點及治療經(jīng)驗。方法回顧性分析1999年5月至2009年12月間中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的185例高危非肌層浸潤性膀胱癌。采用Kaplan-Meier法以及Cox風(fēng)險預(yù)測模型分析其腫瘤復(fù)發(fā)率、進展率、保留有功能膀胱生存率、高危非肌層浸潤性膀胱癌的復(fù)發(fā)、進展的危險因素。結(jié)果經(jīng)過6～120個月的隨訪(中位隨訪時間61個月)，失訪10例，175例有完整數(shù)據(jù)，其中153例行保留膀胱治療，另有22例早期行根治性全膀胱切除術(shù)。153例保留膀胱的非肌層浸潤性膀胱癌1年和5年無腫瘤復(fù)發(fā)生存率分別為77.9%和58.6%；1年和5年無腫瘤進展生存率分別為93.9%和81.0%。在隨訪期內(nèi)保留有功能膀胱生存率為81.7%。多因素分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤數(shù)量、分級、分期是膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的影響因素(P均<0.05)；而腫瘤分期是膀胱腫瘤進展的唯一影響因素(P<0.01)。結(jié)論高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)及進展率高，尤其是多發(fā)、高級別及T1期腫瘤。

【關(guān)鍵詞】膀胱癌；高危；復(fù)發(fā)；進展；生存；危險因素

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.06.008

基金項目：南方醫(yī)科大學(xué)優(yōu)秀青年科技人員培育項目(PY2013N06)

通訊作者，郭素萍，E-mail：guosp@sysucc.org.cn

收稿日期：(2015-04-03)

Analysis of clinicopathological characteristics of patients with high-risk non-muscle invasive bladder cancer: 10 year experience in a single instituteZouBaojia,ChenMingkun,YeYunlin,ZhouFangjian,QinZike,GuoSuping.SunYat-senUniversityCancerCenter,StateKeyLaboratoryofOncologyinSouthChina,Guangzhou510060,China

Correspondingauthor,GuoSuping,E-mail:guosp@sysucc.org.cn

Abstract【】ObjectiveTo summarize the clinical characteristics and treatment outcomes of patients with high-risk non-muscle invasive bladder cancer. MethodsA total of 185 patients diagnosed with high-risk invasive bladder cancer admitted to Sun Yat-sen University Cancer Center from May 1999 to December 2009 were included in this study. Tumor recurrence rate, progression-free rate and survival rate of patients with functional bladder preservation were assessed by Kaplan-Meier plot. Independent risk factors of the recurrence and progression of high-risk non-muscle invasive bladder cancer were evaluated by Cox regression analysis. Results The patients were followed up for 6～120 months with a median of 61 months. Ten patients were censored for loss of follow-up. In total, 175 patients had complete clinical data, 153 of whom undergoing bladder preservation treatment and 22 receiving early radical cystectomy. The 1- and 5-year tumor recurrence-free survival rates were 77.9%, 58.6% and 1- and 5-year tumor progression-free survival rates were 93.9%, 81.0% for 153 patients undergoing bladder preservation treatment. During subsequent follow-up, 81.7% of patients were still alive with a functional bladder. Multivariate analysis revealed that number of tumors, tumor grade and tumor stage were independent predictors for tumor recurrence (all P<0.05), but tumor stage was the only independent predictor for tumor progression (P<0.01). ConclusionPostoperative recurrence and progression rates of high-risk non-muscle bladder cancer are high, especially for patients with high tumor grade, T1 stage and multiple onsets.

【Key words】High-risk; Bladder cancer; Recurrence; Progression; Survival; Risk factor

高危非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌是指多發(fā)、復(fù)發(fā)、浸潤固有層或伴有原位癌的高分級淺表膀胱尿路上皮癌[1]。據(jù)報道，高危非肌層浸潤性膀胱癌經(jīng)保留膀胱手術(shù)后復(fù)發(fā)率高達60%～80%；且易進一步發(fā)展為肌層浸潤性膀胱癌。高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)進展的影響因素有很多，Sylvester等(2006年)和Fernandez-Gomez等(2008年)認為腫瘤數(shù)目、原復(fù)發(fā)狀態(tài)、性別和是否伴發(fā)原位癌，以及膀胱灌注藥物的使用是膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素。我中心一直嘗試對高危非肌層浸潤性膀胱癌患者進行保留膀胱治療，主要的治療方法是保留膀胱術(shù)后給予膀胱灌注或者動脈灌注化學(xué)治療，并顯示了良好的療效[2]。本研究對我中心1999～2009年間收治的高危非肌層浸潤性膀胱癌患者進行隨訪分析，以進一步揭示其復(fù)發(fā)和進展的高危因素，為該類患者的進一步臨床診治提供依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

1999年5月至2009年12月在中山大學(xué)腫瘤防治中心首次診斷為高危非肌層浸潤性膀胱癌的852例患者中，共185例患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)被納入本研究。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診為膀胱尿路上皮癌；②按照歐洲泌尿外科協(xié)會(EAU)非肌層浸潤性膀胱癌風(fēng)險因素評分，復(fù)發(fā)風(fēng)險評分高于10分和(或)進展風(fēng)險評分不少于14分；③不含其他成分腫瘤(如腺癌、鱗癌、肉瘤)；④所有患者均在我中心進行手術(shù)治療[經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)、膀胱部分切除或者根治性全膀胱切除聯(lián)合尿流改道術(shù)]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肌層浸潤性膀胱癌；②病理資料無法準(zhǔn)確評估腫瘤分級、分期；③未在我科進行手術(shù)治療。

二、隨訪策略

術(shù)后2 年以內(nèi)每3個月查膀胱鏡1 次，2年后每6個月復(fù)查膀胱鏡1 次，持續(xù)3～5 年，5年后則每年復(fù)查1次膀胱鏡。如果膀胱鏡檢查發(fā)現(xiàn)膀胱黏膜異常，即作病理活組織檢查(活檢)，活檢陽性或者發(fā)現(xiàn)明顯乳頭狀腫瘤生長則記為腫瘤復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)腫瘤>3 cm者行盆腔CT掃描，發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤分期、分級升高記為腫瘤進展。對患者進行電話隨訪，如有電話變更則按家庭住址進行信件隨訪。主要觀察終點：膀胱腫瘤首次復(fù)發(fā)、膀胱腫瘤進展、死亡。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件包處理數(shù)據(jù)。分別選擇性別、年齡、原發(fā)或者復(fù)發(fā)、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤分級、腫瘤分期建立高位非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)、進展的單因素分析模型，根據(jù)單因素分析結(jié)果進一步建立多因素分析模型。采用Kaplan-Meier法對非肌層浸潤性膀胱癌患者的1年和5年腫瘤復(fù)發(fā)率、進展率、生存進行單因素分析，Cox風(fēng)險預(yù)測模型進行多因素分析(enter 法)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、入組高危非肌層浸潤性膀胱癌患者的基本特征

經(jīng)過6～120個月隨訪(中位隨訪時間61個月)，185例患者中，失訪10例，數(shù)據(jù)完整的可評估患者175例。其中男146例，女29例，男女比例約5∶1；年齡26～90歲，中位年齡63歲；首次診斷為高危非肌層浸潤性膀胱癌患者中有132例行TURBT，21例行膀胱部分切除術(shù)，而早期行膀胱根治性切除術(shù)者有22例；復(fù)發(fā)性高危非肌層浸潤性膀胱癌42例，原發(fā)133例；Ta期87例，T1期88例，其中4例伴有原位癌。

二、高危非肌層浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)、進展率及保留有功能膀胱結(jié)果

153例接受保留膀胱手術(shù)患者中，1年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)33例，1年無腫瘤復(fù)發(fā)生存率約為77.9%； 5年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)58例，5年無腫瘤復(fù)發(fā)率僅58.6%。在這復(fù)發(fā)的58例患者中，中位復(fù)發(fā)時間約為11.5個月，隨訪期內(nèi)總體無腫瘤復(fù)發(fā)生存率為56.9%(圖1A)；1年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤進展9例，1年無腫瘤進展生存率約93.9%，5年內(nèi)腫瘤進展23例，5年無腫瘤進展率僅81.0%。隨訪期內(nèi)發(fā)生腫瘤進展共25例，中位腫瘤進展期為18.6個月，總體無腫瘤進展生存率為79.4%(圖1B)。

可評估的175例患者中，早期行根治性膀胱全切22例，而另外153例行保留膀胱術(shù)后輔以膀胱灌注治療或者動脈灌注化學(xué)治療。發(fā)生腫瘤進展25例，其中4例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，為能進行根治性全膀胱切除，僅進行了姑息性治療；21例行根治性膀胱全切。死于非腫瘤3例。在隨訪期內(nèi)，仍保留膀胱生存患者占81.7%(125/153)。

圖1　153例高危非肌層浸潤性膀胱癌患者生存率分析

三、影響因素分析

1. 單因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)，性別、年齡、腫瘤大小與高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)無關(guān)(P均>0.05),而腫瘤數(shù)目、數(shù)量、原發(fā)或者復(fù)發(fā)腫瘤、腫瘤分級、分期與高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)(P均<0.05)。僅腫瘤分期與高危非肌層浸潤性膀胱癌的進展相關(guān)，見表1。

表1　高危非肌層浸潤性膀胱癌的首次

2. 多因素分析

根據(jù)單因素分析結(jié)果選取腫瘤數(shù)目、數(shù)量、原發(fā)或復(fù)發(fā)、腫瘤分級、分期進行多因素分析，結(jié)果顯示，腫瘤數(shù)量、分級、分期是高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素(P均<0.05)；而腫瘤分期是高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后進展的唯一影響因素(P<0.01)，見表2。

討論

根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險及預(yù)后的不同，非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌可分為低危、中危、高危3種。低危非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌同時具備單發(fā)、Ta期、低級別、直徑小于3 cm等條件；中危非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌指腫瘤多發(fā)、Ta～T1期、低級別、直徑>3 cm；高危非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌指腫瘤多發(fā)、復(fù)發(fā)、高級別，浸潤到固有層或伴有原位癌[1]。據(jù)早期的研究表明，高危非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌具有易復(fù)發(fā)、進展為肌層浸潤性膀胱癌的特征。近年的相關(guān)資料也顯示，高危非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌患者治療后5年復(fù)發(fā)率達77.1%，其中約33.3%的患者進展成肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌[3]。

表2　高危非肌層浸潤性膀胱癌的首次復(fù)發(fā)以及疾腫瘤進展時間的多因素分析( n=153)

本研究中，高危非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌患者的1年和5年無復(fù)發(fā)生存率分別為77.9%和58.6%；1年和5年無進展生存率分別為93.9%和81.0%。在這組患者中隨訪期內(nèi)仍保留有功能膀胱生存率為81.7%。本中心診治的這部分患者的總體特點是：腫瘤復(fù)發(fā)率高，腫瘤進展率相對比較低，保留有功能膀胱率較高。正因為高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后容易復(fù)發(fā)、進展，同時考慮到過早行膀胱根治性全切給患者造成生活質(zhì)量的降低以及諸多并發(fā)癥，這樣就對一部分高危非肌層浸潤性膀胱癌患者的治療策略選擇帶來了難題。

本研究通過單因素分析篩選出可能與高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)進展相關(guān)的危險因素：腫瘤數(shù)目、數(shù)量、分級、分期、原復(fù)發(fā)狀態(tài)等，進一步行多因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤數(shù)量、分級、分期是高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，而腫瘤分期是高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后進展的唯一影響因素。與國內(nèi)外的研究基本一致。本研究僅篩選出了腫瘤分級與高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后腫瘤進展相關(guān)，可能原因是本組病理G2期腫瘤數(shù)目太少，僅27例，而G3期腫瘤有148例，難免在統(tǒng)計分析中產(chǎn)生偏倚。Sylvester 等(2006年)對2 596例非肌層浸潤性膀胱癌(其中高危組約占10%)的分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤數(shù)目、大小、分期、分級、復(fù)發(fā)頻率是非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，而腫瘤原復(fù)發(fā)狀態(tài)、腫瘤數(shù)目、分級、分期及是否伴有原位癌及G3腫瘤成分是非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后進展的獨立影響因素。

Dalesio等(1983年)研究認為腫瘤復(fù)發(fā)的因素為腫瘤數(shù)目、腫瘤大小及復(fù)發(fā)頻率。Narayana等(1983年)的研究則認為復(fù)發(fā)性腫瘤比初發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)率要高，而且認為多發(fā)性腫瘤并不影響腫瘤復(fù)發(fā)。在本研究未能證實原發(fā)或復(fù)發(fā)是高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)及進展的影響因素，但研究發(fā)現(xiàn)腫瘤數(shù)量及單發(fā)多發(fā)因素與高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)明顯相關(guān)，提示膀胱腫瘤一旦出現(xiàn)多發(fā)趨勢，那出現(xiàn)再次復(fù)發(fā)的機會就更加大?，F(xiàn)有研究業(yè)已證實上述觀點，同時也表明復(fù)發(fā)的次數(shù)與預(yù)后明顯相關(guān)[3-4]。Loening等(1980年)認為腫瘤的分期與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)?，F(xiàn)有研究已證實，腫瘤的分期及分級是非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后進展的主要原因，T1期腫瘤、G3期腫瘤更容易進展為肌層浸潤性膀胱癌[1]。

同時，近期研究表明多種細胞因子的表達可以預(yù)測非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)及進展。Cormio等[5]發(fā)現(xiàn)視黃醇結(jié)合蛋白(Rb)表達是T1、G3期膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)及進展的影響因素，而抑癌基因p53和Rb共同表達則是T1、G3期膀胱癌進展的影響因素。另有研究證實，血管內(nèi)皮生長因子、TNF-β、β-人絨毛膜促性腺激素、核基質(zhì)蛋白22、基質(zhì)金屬蛋白酶、端粒酶、角蛋白20、B細胞瘤-2、B細胞特異的莫洛尼病毒插入位點1等基因與非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)進展相關(guān)[6-8]。由此可知，不僅腫瘤數(shù)目、數(shù)量、大小、分期、分級等臨床特征可預(yù)測非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)及進展。腫瘤內(nèi)部所表達的一些細胞因子亦可預(yù)測非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)及進展，而這些因素可能是膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的內(nèi)在因素，值得深入研究并應(yīng)用于臨床。由此設(shè)想，如果能聯(lián)合腫瘤外部及內(nèi)部特征預(yù)測非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)、進展，尤其是高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)、進展的風(fēng)險，并建立相關(guān)數(shù)學(xué)模型進行預(yù)測。從而鑒別出復(fù)發(fā)進展風(fēng)險較低的腫瘤，從而減少不必要的術(shù)后輔助治療措施。對于高風(fēng)險的腫瘤則進行更為積極的治療，從而延長患者生存時間。

總之，高危非肌層浸潤性膀胱癌行保留膀胱術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率及進展率較高，但也有一部分患者無復(fù)發(fā)及進展，那么對這些病人實施過多的術(shù)后輔助治療甚至過早行膀胱根治性全切則有過度治療的嫌疑。本研究發(fā)現(xiàn)，數(shù)量多、高級別、T1期腫瘤更容易復(fù)發(fā)；而T1期腫瘤更可能進展為肌層浸潤性膀胱癌，使我們被迫調(diào)整治療策略。因此對該組患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及進展的風(fēng)險預(yù)測是很有必要的，這為我們對這組患者的臨床治療策略提供必要的依據(jù)。動脈灌注化學(xué)治療在預(yù)防高危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)及進展方面顯示了很好的療效[9]。這為高危非肌層浸潤性膀胱癌的治療提供了更多的選擇，更有助于個體化治療策略的實施。因此我們認為，對于高危非肌層浸潤性膀胱癌，在進行嚴(yán)格的術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、進展風(fēng)險預(yù)測后，并施加合理的個體化治療預(yù)防其復(fù)發(fā)進展，可首選保留膀胱治療；但對高危非肌層浸潤性膀胱癌行使膀胱根治性全切的時機選擇，仍然需要進一步的研究。

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(本文編輯：林燕薇)

臨床研究論著