慢性鉛中毒致繼發(fā)性骨髓增生異常綜合征一例

作者單位： 073000 定州，定州市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科(李國(guó)棟，張愛(ài)紅，謝娜)；071000 保定，保定市第一醫(yī)院血液內(nèi)科(成志勇，王鳳云，謝旭磊)

慢性鉛中毒致繼發(fā)性骨髓增生異常綜合征一例

李國(guó)棟成志勇王鳳云謝旭磊張愛(ài)紅謝娜

【摘要】骨髓增生異常綜合征(MDS) 是多能造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，以骨髓無(wú)效造血，外周血一系或多系血細(xì)胞減少，骨髓一系或多系病態(tài)造血為特征，并具有向急性白血病轉(zhuǎn)化等風(fēng)險(xiǎn)。MDS可分為原發(fā)性及繼發(fā)性。研究表明鉛中毒可導(dǎo)致造血系統(tǒng)紊亂，該文報(bào)道1例因長(zhǎng)期接觸鉛而引發(fā)繼發(fā)性MDS(s-MDS)的患者，其血鉛、尿鉛明顯升高，全血細(xì)胞減少，伴有克隆性染色體異常。經(jīng)予排鉛治療后，患者血常規(guī)恢復(fù)至接近正常水平，隨訪(fǎng)情況穩(wěn)定。因此，臨床上對(duì)于鉛中毒且出現(xiàn)血常規(guī)異常的患者，應(yīng)進(jìn)一步行骨髓及染色體檢查以排除s-MDS的可能。

【關(guān)鍵詞】鉛中毒，慢性；骨髓增生異常綜合征；繼發(fā)

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.06.016

通訊作者，成志勇，E-mail：dzczy@sohu.com

收稿日期：(2015-01-28)

Secondary myelodysplastic syndrome induced by chronic lead poisoning: one case reportLiGuodong,ChengZhiyong,WangFengyun,XieXulei,ZhangAihong,XieNa.DepartmentofInternalMedicine,DingzhouTraditionalChineseMedicineHospital,Dingzhou073000,China

Correspondingauthor,ChengZhiyong,E-mail:dzczy@sohu.com

Abstract【】Myelodysplastic syndrome (MDS) is malignant cloning disease of multipotential stem cells characterized by ineffective hematopoiesis of the bone marrow, peripheral single- or multi-lineage pancytopenia and single- or multi-lineage dyaplasia, and has a risk of evolving into acute leukemia. MDS can be divided into primary and secondary categories. It has been proven that lead poisoning can result in hematopoietic system disorders. In this paper, we reported one patient developing secondary MDS (s-MDS) after long-term exposure to lead. The patient presented with significantly elevated levels of lead in the blood and urine, pancytopenia and clonal chromosome abnormalities. After lead excretion, routine blood test revealed almost normal outcomes. The patient was physically stable during subsequent follow-up. Therefore, patients with lead poisoning and abnormality of routine blood test should further receive bone marrow and chromosome examinations to exclude the possibility of s-MDS.

【Key words】Lead poisoning， chronic; Myelodysplastic syndromes; Secondary

骨髓增生異常綜合征(MDS) 是一組起源于多能造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，該病多發(fā)于老年人，其特征為骨髓無(wú)效造血，表現(xiàn)為外周血一系或多系血細(xì)胞減少，骨髓一系或多系病態(tài)造血，具有向急性白血病轉(zhuǎn)化等風(fēng)險(xiǎn)[1]。MDS可分為原發(fā)性及繼發(fā)性。原發(fā)性MDS發(fā)病機(jī)制未明，而繼發(fā)性MDS(s-MDS)則多由密切接觸化學(xué)毒物、長(zhǎng)期應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物、放射性物質(zhì)、病毒感染以及惡性腫瘤等引起[2]。研究表明，多種良惡性血液系統(tǒng)疾病患者的體內(nèi)存在包括鉛在內(nèi)的多種微量元素異常[3]。筆者現(xiàn)報(bào)告1例因長(zhǎng)期接觸鉛而引發(fā)s-MDS的患者，以供臨床參考。

病例資料

一、主訴及病史

患者男，38歲，工人。因面色蒼白伴乏力約6個(gè)月于2014年10月7日入我院?；颊呒s6個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)面色蒼白、乏力，癥狀逐漸加重，3個(gè)月前來(lái)我院查血常規(guī)示血紅蛋白72 g/L，紅細(xì)胞1.77×1012/L，白細(xì)胞3.26×109/L，血小板 35×109/L，平均紅細(xì)胞體積(MCV)112.6 fl，考慮不排除巨幼紅細(xì)胞性貧血的可能，給予其補(bǔ)充葉酸及維生素B12治療3個(gè)月。入院前1 d患者復(fù)查血常規(guī)示紅細(xì)胞1.63×1012/L，血紅蛋白63.0 g/L，白細(xì)胞3.05×109/L，血小板27×109/L，MCV 114.5 fl。遂以全血細(xì)胞減少收入院?；颊呒韧眢w健康，已從事鉛蓄電池工作約10年。家族史及遺傳病史無(wú)特殊。

二、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

入院體格檢查：體溫36.6℃，脈搏78次/分，呼吸20次/分，血壓130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。中度貧血貌，瞼結(jié)膜蒼白，皮膚黏膜無(wú)黃染、出血點(diǎn)及淤斑，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大。胸骨無(wú)壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音。心率78次/分，心律整齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音及早搏音。腹軟，肝肋下2 cm可觸及，無(wú)觸痛，質(zhì)地中等，脾肋下未觸及。雙下肢無(wú)水腫。血常規(guī)：血紅蛋白71 g/L，紅細(xì)胞1.73×1012/L，白細(xì)胞2.10×109/L， 血小板 23×109/L，中性粒細(xì)胞0.467，淋巴細(xì)胞0.378，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1.8%。甲狀腺功能正常。肝功能：ALT 75 U/L，AST 41 U/L，堿性磷酸酶(ALP)129 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)41 U/L，白蛋白40.1 g/L、球蛋白26.5 g/L，血漿凝血酶原時(shí)間(PT)11.9 s。甲、乙、丙型肝炎病毒抗體均陰性。微量元素：鐵11.67 mmol/L(我院參考值7.52～11.82 mmol/L)，鉛607 μg/L(0～100 μg/L)，銅31.56 μmol/L(11.8～39.3 μmol/L)，鋅51.4 μmol/L(76.5～150 μmol/L)，尿鉛0.135 mg/L(<0.08 mg/L)，鋅原卟啉2.45 μmol/L(<1.8 μmol/L)，鐵蛋白957.40 ng/ml(30～400 ng/ml)。血清葉酸5.4 μg/L，維生素B12517 ng/L,均在正常范圍。酸溶血試驗(yàn)陰性，糖溶血試驗(yàn)陰性，抗人球蛋白試驗(yàn)陰性。癌胚抗原、甲胎蛋白、糖類(lèi)抗原125、糖類(lèi)抗原153、糖類(lèi)抗原199均正常?？购丝贵w譜陰性，抗平滑肌抗體、抗線(xiàn)粒體抗體、抗肝腎微粒體抗體、抗胃壁細(xì)胞抗體、抗心肌抗體、抗線(xiàn)粒體M2亞型抗體均陰性。胸部X線(xiàn)片：雙肺紋理增強(qiáng)。腹部CT：肝臟形態(tài)異常、脾大。免疫固定電泳未見(jiàn)異常。骨髓象：增生活躍，粒系各階段比值及形態(tài)未見(jiàn)明顯異常。紅系以中晚幼紅細(xì)胞增生為主，部分幼紅細(xì)胞可見(jiàn)巨幼樣變，可見(jiàn)畸形紅細(xì)胞、大紅細(xì)胞、嗜堿性點(diǎn)彩紅細(xì)胞，H-J小體。淋巴細(xì)胞15%。巨核細(xì)胞12個(gè)，其中顆粒巨核細(xì)胞9個(gè)，幼稚巨核細(xì)胞2個(gè)，裸核1個(gè)，未見(jiàn)產(chǎn)板巨核細(xì)胞，血小板少見(jiàn)(圖1)。骨髓病理學(xué)檢查：有核細(xì)胞增生程度不均，可識(shí)別粒、紅細(xì)胞比例大致正常，粒系以偏成熟階段細(xì)胞為主，偏幼稚細(xì)胞散在少見(jiàn)，紅系以中晚幼紅細(xì)胞為主，巨核細(xì)胞數(shù)量在正常范圍內(nèi)，胞體小，分葉少，可見(jiàn)類(lèi)單圓核巨核細(xì)胞，未見(jiàn)淋巴細(xì)胞增多，骨髓間質(zhì)未見(jiàn)膠原纖維增生。小血管CD34(+)，巨核細(xì)胞CD61(+)，偶見(jiàn)單圓核巨核細(xì)胞；CD117散在細(xì)胞(+)。外周血CD55/59抗原表達(dá)正常。淋巴細(xì)胞亞群分析正常。染色體檢查：47,XY，der(1;12)(q10;q10)，+8[3]/46,XY,der(1;12) (q10;q10)[7]/ 46,XY[6]。

三、診斷及治療

診斷為：①s-MDS；②慢性鉛中毒；③肝功能異常。患者入院后在給予保肝、輸注紅細(xì)胞等對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上應(yīng)用依地酸二鈉鈣1 g/d，每5 d為1個(gè)療程，共3療程。其后口服排鉛藥物還原型谷胱甘肽 400 mg、3次/日，以及葡萄糖酸鋅 10 ml、3次/日，應(yīng)用2個(gè)月后復(fù)查微量元素，患者血鉛恢復(fù)正常，其已脫離原來(lái)工作環(huán)境，后追蹤隨訪(fǎng)1年，復(fù)查其血常規(guī)：血紅蛋白105 g/L，紅細(xì)胞3.28×1012/L，白細(xì)胞3.95×109/L，MCV 98.1 fl，基本恢復(fù)正常，復(fù)查骨髓象顯示紅系輕度病態(tài)造血，染色體及肝功能均恢復(fù)正常。 目前仍定期對(duì)患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，最后1次隨訪(fǎng)(2015年1月)情況良好。

圖1　本例s-MDS患者骨髓象(瑞氏染色，×1 000)

討論

s-MDS多由長(zhǎng)期接觸或應(yīng)用細(xì)胞毒藥物、放射性物質(zhì)、化學(xué)毒物以及病毒感染等引起。如烷化劑、苯等，均可影響骨髓微環(huán)境及損傷骨髓造血干細(xì)胞，導(dǎo)致MDS甚至白血病的發(fā)生[1-2]。

血微量元素除了具有重要的營(yíng)養(yǎng)作用外，也參與了腫瘤、免疫、造血系統(tǒng)的發(fā)生和發(fā)展[3]。研究表明微量元素鐵、銅、鋅、硒、鉛等參與影響骨髓造血，部分微量元素減少或過(guò)量時(shí)，會(huì)引起不同程度的貧血[3-5]。尤其是銅/鋅比值倒置可見(jiàn)于多種良惡性血液系統(tǒng)疾病，如白血病、MDS、再生障礙性貧血[4-5]。本例患者血鉛明顯升高，且鐵蛋白升高，鋅減低，銅/鋅比值升高，表明患者體內(nèi)多種微量元素出現(xiàn)異常。

鉛中毒的發(fā)病機(jī)制主要為導(dǎo)致血卟啉代謝障礙，并與含巰基酶結(jié)合從而抑制血紅蛋白合成，導(dǎo)致大腦皮層興奮、平滑肌痙攣、外周神經(jīng)脫髓鞘改變，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及血液系統(tǒng)病變[6]。血鉛增高最早即可導(dǎo)致血卟啉代謝障礙，血紅蛋白的合成過(guò)程受一系列疏基酶的作用，而卟啉是血紅蛋白合成過(guò)程的中間產(chǎn)物。目前研究表明，在卟啉代謝過(guò)程中，鉛與鋅相互競(jìng)爭(zhēng)，抑制δ-氨基γ-酮戊酸脫水酶(ALAD)、血紅素合成酶、糞卟啉原氧化酶等多種酶生物學(xué)功能，最終引發(fā)血紅蛋白合成障礙。貧血導(dǎo)致骨髓紅系代償性增生，出現(xiàn)巨幼樣變、嗜堿性點(diǎn)彩紅細(xì)胞，也導(dǎo)致網(wǎng)織紅細(xì)胞增多。其次，鉛中毒可縮短紅細(xì)胞壽命。鉛可抑制紅細(xì)胞膜表面的鈉鉀ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)鉀喪失，鈉水潴留。另外，鉛與紅細(xì)胞膜表面的磷酸鹽結(jié)合，使紅細(xì)胞脆性增加，從而誘發(fā)溶血。因此，急性鉛中毒多表現(xiàn)為溶血，而慢性鉛中毒多表現(xiàn)為慢性貧血[6-7]。本例患者慢性起病，表現(xiàn)為慢性鉛中毒，溶血相關(guān)檢測(cè)陰性，骨髓中出現(xiàn)紅系代償增生等MDS表現(xiàn)，例如可見(jiàn)巨幼樣變、畸形紅細(xì)胞、大紅細(xì)胞、嗜堿性點(diǎn)彩紅細(xì)胞、H-J小體。

本例患者有長(zhǎng)期鉛接觸史，血鉛明顯升高，三系血細(xì)胞減少，骨髓病態(tài)造血，出現(xiàn)克隆性染色體異常，因此診斷為鉛中毒s-MDS明確。同時(shí)，因長(zhǎng)期慢性鉛中毒，患者的肝功能亦出現(xiàn)異常。經(jīng)予排鉛等對(duì)癥支持治療后，患者血常規(guī)恢復(fù)至接近正常，肝功能亦恢復(fù)正常。但不能排除患者會(huì)出現(xiàn)病情反復(fù)以及s-MDS轉(zhuǎn)化為白血病的可能，故需要定期隨訪(fǎng)觀(guān)察。

參考文獻(xiàn)

[1]Harada H, Harada Y. Recent advances in myelodysplastic syndromes: molecular pathogenesis and its implications for targeted therapies. Cancer Sci，2015 Jan 22. doi: 10.1111/cas.12614.

[2]韓丹壘，郭靜明.骨髓微環(huán)境和骨髓增生異常綜合征的研究進(jìn)展.中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2012,15(7):2375-2377.

[3]王磊,王亞麗,成志勇，王麗榮，王鳳云，李密.再生障礙性貧血患者血清微量元素與臨床意義探討. 河北醫(yī)藥,2014,36(21):3275-3277.

[4]Kaiafa GD, Saouli Z, Diamantidis MD, Kontoninas Z, Voulgaridou V, Raptaki M, Arampatzi S, Chatzidimitriou M, Perifanis V. Copper levels in patients with hematological malignancies. Eur J Intern Med，2012，23(8):738-741.

[5]Gupta V, Kumar A, Asthana RK. Serum zinc and copper levels in aplastic anemia. Indian Pediatr，2012，49(6):493-494.

[6]肖雄斌，賴(lài)燕，李穎，袁娟，黃蕾，張曉華．職業(yè)性慢性鉛中毒早期診斷指標(biāo)的研究．實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2010，17(7)：1269-1271.

[7]賈勝榮.兒童微量元素以及血鉛水平與貧血的相關(guān)性分析.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，35(12):1593-1594.

(本文編輯：洪悅民)