反復(fù)胚胎種植失敗婦女的臨床特點(diǎn)分析

反復(fù)胚胎種植失敗婦女的臨床特點(diǎn)分析

夏婷婷李潔

【摘要】目的探討反復(fù)胚胎種植失敗(RIF)婦女的臨床特點(diǎn)。方法收集體外受精-胚胎移植(IVF-ET)治療的774例不孕婦女，其中RIF婦女109例(RIF組)，首次行新鮮胚胎移植妊娠婦女665例(對照組)。比較2組婦女的年齡、不孕年限、BMI、不孕類型、不孕原因、基礎(chǔ)激素、受精方式和促排卵方案等。結(jié)果與對照組相比，RIF組婦女的年齡較高，不孕年限較長，雙方因素、子宮內(nèi)膜異位癥(EMS)引起的不孕者比例以及使用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動(dòng)劑短方案、GnRH拮抗劑方案、單純氯米芬/促性腺激素促排卵方案者比例較高(P均<0.05)；2組間不孕類型、BMI、血清基礎(chǔ)卵泡刺激素、黃體生成素、雌激素水平及受精方式比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。RIF婦女中，染色體檢查結(jié)果異常者占7.8%，宮腔鏡檢查結(jié)果異常者占54.8%。結(jié)論部分RIF婦女存在染色體G帶和宮腔異常，高齡和EMS患者易發(fā)生RIF。

【關(guān)鍵詞】反復(fù)胚胎種植失?。蛔訉m內(nèi)膜異位癥；背景資料

收稿日期：(2015-04-30)

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.10.013

通訊作者，歐陽穎，E-mail：oyying8888@sina.com

Analysis of clinical characteristics of women with repeated implantation failureXiaTingting，LiJie.DepartmentofInfertility&SexualMedicine,theThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510630,China

Correspondingauthor,LiJie

Abstract【】ObjectiveTo analyze the clinical characteritics of women with repeated implantation failure (RIF). MethodsA total of 774 women undergoing in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) were recruited in this study. Among them, 109 women had a history of RIF (RIF group) and 665 were pregnant individuals receiving fresh embryo transfer for the first time (control group). Age, duration of infertility, body mass index (BMI), type of infertility, cause of infertility, basic hormone, insemination method and ovulation induction protocol were statistically compared between two groups. ResultsCompared with the control group, patients in the RIF group were older, had a longer history of infertility, higher proportion of infertility caused by both male and femal factors and endometriosis (EMS), and higher percentage of use of gonadotropin-releasing hormone-a (GnRH-a) short protocol, GnRH antagonist protocol and clomiphene/ ovulation induction (all P<0.05). Type of infertility, BMI, levels of serum basal follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone and estrogen, and insemination method did not significantly differ between two groups (all P>0.05). In the RIF group, 7.8% of patients had chromesome abnormality and 54.8% presented with abnormal outcomes detected by hysteroscopy. ConclusionsPartial RIF women were found to have abnormal G-banding karyotype and uterine cavity abnormality. Women with EMS andolder age are prone to developing RIF.

【Key words】Repeated implantation failure;Endometriosis; Background data

近年來，盡管體外受精和胚胎培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展使得臨床上能夠選擇多個(gè)具有發(fā)育潛能的胚胎移植，但仍然存在部分婦女反復(fù)胚胎種植失敗(RIF)，胚胎種植率始終處于較低水平。RIF的定義尚未明確，Margalioth等(2006年)將移植優(yōu)質(zhì)胚胎至少3個(gè)周期未能成功種植定義為RIF，其發(fā)生率約為19%。也有報(bào)道認(rèn)為，由于每個(gè)中心的患者年齡段及采用的治療方案不同，比如采用自然周期的周期妊娠率低于促排卵周期，因此每個(gè)中心可以根據(jù)本中心的妊娠狀況制定RIF標(biāo)準(zhǔn)[1]。RIF發(fā)生的原因包括子宮內(nèi)膜、胚胎及兩者相互作用3個(gè)方面，但還有很多未知的原因。RIF婦女在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期的臨床特征如病因、基礎(chǔ)性激素水平等尚無報(bào)道。本研究在筆者前期研究的基礎(chǔ)上分析IVF-ET周期中RIF婦女的背景資料，旨在為臨床尋找提高胚胎種植率和妊娠率的方法提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

對象與方法

一、研究對象

2009年8月～2010年8月在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行IVF-ET治療的不孕婦女774例，其中RIF婦女109例109個(gè)周期(RIF組)；對照組第一次新鮮胚胎移植妊娠婦女665例665個(gè)周期。不孕原因包括雙側(cè)輸卵管阻塞、子宮內(nèi)膜異位癥(EMS)、原因不明不孕或男方少、弱精癥等。入組標(biāo)準(zhǔn)：RIF婦女(≥3次胚胎移植失敗史)；排除標(biāo)準(zhǔn)包括單側(cè)卵巢、基礎(chǔ)卵泡刺激素(FSH)≥ 10 U/L。

二、研究方法

收集2組不孕婦女背景資料如年齡、不孕年限、不孕類型、不孕原因、BMI、基礎(chǔ)激素、染色體G帶檢查、宮腔鏡檢查結(jié)果和受精方式。其中血清FSH、黃體生成素(LH)、雌二醇采用美國雅培公司Architect System i2000全自動(dòng)發(fā)光分析儀及配套試劑行化學(xué)發(fā)光法(CMIA)檢測。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

一、RIF組與對照組婦女的基礎(chǔ)參數(shù)比較

與對照組相比，RIF組婦女年齡較高、不孕年限較長、雙方因素引起的不孕者比例高(P均<0.05)，男方因素引起的不孕者比例較低(P<0.05)；2組間不孕類型、女方因素引起的不孕者比例、BMI、FSH、LH、雌二醇水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。女方因素中，RIF組盆腔及輸卵管因素占85.1%(57/67)，EMS占10.5%(7/67)，無排卵障礙者，多重因素引起的不孕占4.5%(3/67)；對照組則相應(yīng)為92%(334/362)、1.7%(6/362)、2.5%(9/362)、3.6%(13/362)。RIF組女方因素中EMS比例高于對照組(χ2=14.87，P<0.001)，2組其他女方不育因素比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。男方因素中，RIF組少弱精占71.4%(10/14)，弱畸精占7.1%(1/14)，無精癥占21.4%(3/14)，無頂體反應(yīng)異常者；對照組則相應(yīng)為55.1%(103/187)、7.5%(14/187)、36.4%(69/187)、0.5%(1/187)。2組男方各不孕因素比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

表1　RIF組與對照組婦女的年齡、不孕年限、不孕類型、不孕原因、BMI和基礎(chǔ)激素水平比較

二、RIF組婦女的染色體檢查結(jié)果

RIF組51對夫婦進(jìn)行了染色體G帶檢查，異常4例(7.8%)，其中女方染色體異常和男方染色體異常各2例，各占3.9%。

三、RIF組婦女的宮腔鏡檢查結(jié)果

RIF組中， 31例婦女進(jìn)行了宮腔鏡檢查，異常17例(54.8%)。其中子宮內(nèi)膜息肉5例、宮頸口息肉3例、內(nèi)膜息肉并內(nèi)膜炎或輸卵管炎3例、宮腔形態(tài)異常3例、內(nèi)膜薄或增生或肥厚2例、宮腔粘連1例。

四、RIF組與對照組婦女的受精方式比較

RIF組中，采用IVF 62例(56.9%)、卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射(ICSI)45例(41.3%)、部分卵子卵胞漿內(nèi)單精子注射(Half ICSI)2例(1.8%)；對照組相應(yīng)為411例(61.8%)、227例(34.1%)、27(4.1%)。2組婦女受精方式比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.971，P=0.226)。

五、RIF組與對照組婦女的促排卵方案比較

RIF組使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)短方案、促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-A)方案、單純促性腺激素(Gn)/氯米芬方案者比例明顯高于對照組，使用長效GnRH-a長方案者比例明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2　RIF組與對照組的促排卵方案比較　例(%)

討論

RIF發(fā)生的原因包括子宮內(nèi)膜，胚胎及兩者相互作用三方面。目前，國內(nèi)外有很多針對RIF發(fā)生的機(jī)制及治療方法的報(bào)道，主要治療方法有宮腔鏡檢查、子宮肌瘤切除術(shù)、刺激子宮內(nèi)膜、免疫治療、植入前遺傳學(xué)篩查、輔助孵化、合子輸卵管內(nèi)移植、共培養(yǎng)及EMS的治療和處理輸卵管積水的輸卵管切除術(shù)等，但仍無針對具體個(gè)案發(fā)生RIF后進(jìn)行診斷的有效工具，也沒有相應(yīng)有效的治療手段。因此，盡可能了解RIF的發(fā)生原因和臨床特征，尋找針對個(gè)案的治療手段有重要的意義。

眾所周知，年齡是影響IVF治療成功的重要因素，隨著年齡的增長，患者IVF-ET周期的妊娠率降低。最新的研究也顯示年齡≥38歲時(shí)，由于移植胚胎數(shù)的減少，尤其是受到增齡對卵母細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量的負(fù)面影響，胚胎種植率和臨床妊娠率明顯較年輕婦女低[2]。本研究顯示，年齡對種植率和妊娠率有負(fù)面影響。RIF婦女隨著進(jìn)行治療次數(shù)增多，年齡增加，不孕年限也增加，種植成功率明顯受到影響。由此建議，有過3次胚胎種植失敗史的不孕婦女應(yīng)盡早治療。

Elizur 等(2002年)對5 310個(gè)周期進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)由于男方因素行助孕治療的妊娠率最高。本研究顯示，男方因素引起的不孕者比例在RIF組明顯低于對照組。本研究還顯示，雙方因素引起的不孕者比例在RIF組明顯高于對照組(P<0.05)，提示臨床醫(yī)師應(yīng)關(guān)注雙方因素引起的不孕，避免發(fā)展為RIF。

昊重聰?shù)?2008年)對不孕因素中不同女方因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)EMS引起的不孕者其臨床妊娠率最低，因而認(rèn)為在IVF治療前應(yīng)對女方病因行預(yù)防性治療以改善IVF-ET治療效果。但最近一項(xiàng)大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)EMS因素與輸卵管因素不孕患者的IVF結(jié)局相似，該研究認(rèn)為IVF可作為EMS患者的一種治療方式[3]。本研究顯示，在IVF治療過程中，EMS引起的不孕發(fā)生率在RIF組明顯高于對照組，由此認(rèn)為EMS患者易發(fā)展為RIF人群，可考慮在IVF治療前對病因進(jìn)行治療。當(dāng)然，此結(jié)論尚需要更多的大型研究進(jìn)一步探討證實(shí)。

侯曉妮[4]報(bào)道，1 218例不孕不育患者共檢出異常核型64例, 總檢出率5.25%，認(rèn)為染色體異常是導(dǎo)致不孕不育的重要原因之一。染色體核型異常的情況不可忽視，對不孕不育患者進(jìn)行染色體檢查可為臨床診斷和優(yōu)生優(yōu)育提供依據(jù)。Raziel等(2002年)以65例重度RIF患者(≥6次IVF周期或≥15個(gè)移植胚胎數(shù))外周血為材料進(jìn)行核型分析，結(jié)果顯示染色體結(jié)構(gòu)異常如異位、倒位、微缺失等的比例明顯增高，認(rèn)為盡管染色體結(jié)構(gòu)異常通常導(dǎo)致流產(chǎn)，但也能導(dǎo)致種植失敗，因此RIF夫婦應(yīng)進(jìn)行染色體核型檢查以發(fā)現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)異常。Stern等(1999年)發(fā)現(xiàn)IVF-ET失敗患者的染色體平衡易位發(fā)生率高于對照人群。本研究中，RIF夫婦染色體異常率為7.8%，其中男、女方染色體異常率各為3.9%，高于一般不孕不育患者，因此應(yīng)對RIF夫婦行染色體G帶檢查，了解染色體異常與RIF間的關(guān)系并盡可能給予干預(yù)治療。

Schiano (1999年)對73例有良好胚胎但2次以上IVF-ET失敗的患者進(jìn)行宮腔鏡檢查，發(fā)現(xiàn)半數(shù)存在異常，其中宮頸異常(粘連、息肉、假性通道)和激素依賴性的異常(息肉，增生，黏膜下肌瘤)是最常見的發(fā)現(xiàn)。Demirol等(2004年)對421例子宮輸卵管造影顯示宮腔正常的RIF婦女進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)研究，其中210例進(jìn)行宮腔鏡檢查，結(jié)果顯示有56例在宮腔鏡檢查過程中進(jìn)行了手術(shù)，治療組臨床妊娠率(宮腔檢查正常是30.4%，進(jìn)行了宮腔鏡手術(shù)的是32.5%)明顯高于對照組(21.6%)。部分子宮畸形可影響妊娠率，系統(tǒng)性回顧研究認(rèn)為弓形子宮和雙子宮可能與不孕關(guān)系不大，而雙角子宮、單角子宮以及縱隔退化缺陷可能影響妊娠，宮腔鏡檢查可發(fā)現(xiàn)大部分子宮畸形[5]。一項(xiàng)薈萃分析也提示對于不明原因的RIF患者在促排卵前一周期進(jìn)行子宮內(nèi)膜局部損傷能明顯改善妊娠結(jié)局[6]。最新的一項(xiàng)隊(duì)列研究將353例進(jìn)行過子宮輸卵管造影和引導(dǎo)超聲檢查均無異常的RIF患者分為治療組和對照組，治療組在輔助生殖治療前一個(gè)月經(jīng)周期進(jìn)行宮腔鏡檢查，結(jié)果顯示宮腔鏡檢查能明顯提高妊娠率[7]。余琴梅等[8]的研究顯示，宮腔鏡檢查能直接觀察內(nèi)膜和宮腔的病變，同時(shí)對病變部位進(jìn)行活組織檢查和處理，改善宮腔環(huán)境，從而提高RIF患者的胚胎種植率和臨床妊娠率。因此，對病態(tài)子宮內(nèi)膜行宮腔鏡檢查有助于提高妊娠率。本研究中RIF婦女有31例進(jìn)行了宮腔鏡檢查，異常率54.8%，其中子宮內(nèi)膜息肉5例，宮頸口息肉3例、內(nèi)膜息肉并內(nèi)膜炎或輸卵管炎、宮腔形態(tài)異常各3例，內(nèi)膜薄或增生或肥厚2例，宮腔粘連1例。結(jié)果提示，部分RIF婦女存在子宮內(nèi)膜或?qū)m腔形態(tài)等方面的異常，對該人群進(jìn)行宮腔鏡檢查和活檢，盡可能去除已知的不利因素以提高種植率和活產(chǎn)率是必要的。

本中心根據(jù)患者年齡和前次治療史等決定用藥方案，為減少對垂體過度抑制，避免卵巢反應(yīng)不良，故本研究中，GnRH-a短方案、GnRH-A方案、單純Gn/氯米芬方案在RIF組明顯高于對照組；而長效GnRH-a長方案在RIF組明顯低于對照組。

綜上所述，部分RIF婦女EMS、染色體G帶和宮腔異常發(fā)生率較高，因此提倡RIF婦女治療EMS，盡快采用助孕治療，注意雙方因素導(dǎo)致的不孕，避免高齡進(jìn)一步降低種植率和妊娠率，并建議行染色體G帶和宮腔鏡檢查以及時(shí)處理異常。鑒于本研究的對象屬于不孕患者中的特殊人群，發(fā)生率低，故樣本量有限，研究結(jié)果對臨床指導(dǎo)意義有限，今后的研究將增加樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論。

參考文獻(xiàn)

[1]Simon A, Laufer N. Repeated implantation failure: clinical approach.Fertil Steril,2012,97(5):1039-1043.

[2]羅燕群，劉風(fēng)華，易艷紅，吳敬之，黃翠玉，朱秀蘭，張曦倩，董梅，周娜. 年齡、移植胚胎數(shù)量、質(zhì)量與臨床妊娠率的關(guān)系. 生殖醫(yī)學(xué)雜志,2014,23(5):361-366.

[3]Dong X, Liao X, Wang R, Zhang H. The impact of endometriosis on IVF/ICSI outcomes.Int J Clin Exp Pathol，2013，6(9):1911-1918.

[4]侯曉妮. 1218例不孕不育患者的染色體分析. 中國優(yōu)生與遺傳雜志,2010，18(1):70.

[5]Chan YY, Jayaprakasan K, Zamora J, Thornton JG, Raine-Fenning N, Coomarasamy A.The prevalence of congenital uterine anomalies in unselected and high-risk populations: a systematic review.Hum Reprod Update,2011,17(6):761-771.

[6]Potdar N, Gelbaya T, Nardo LG.Endometrial injury to overcome recurrent embryo implantation failure: a systematic review and meta-analysis.Reprod Biomed Online, 2012,25(6):561-571.

[7]Hosseini MA, Ebrahimi N, Mahdavi A, Aleyasin A, Safdarian L, Fallahi P, Esfahani F.Hysteroscopy in patients with repeated implantation failure improves the outcome of assisted reproductive technology in fresh and frozen cycles.J Obstet Gynaecol Res, 2014, 40(5):1324-1330.

[8]余琴梅，趙曉明. 宮腔鏡檢查在反復(fù)種植失敗病例中的臨床應(yīng)用. 國際生殖健康/計(jì)劃生育雜志,2012，31(3):242-245.

(本文編輯：林燕薇)

臨床研究論著

作者單位：510120 廣州，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科