新型N-取代苯基-苯磺酰脲類化合物的合成*

格根塔娜，王　敏，巴俊杰(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特　010110)

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新型N-取代苯基-苯磺酰脲類化合物的合成*

格根塔娜，王敏，巴俊杰
(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特010110)

摘要:以4-氟苯磺酰氯或4-三氟甲基苯磺酰氯為原料，經(jīng)氨化反應(yīng)制得4-氟苯磺酰胺(2a)和4-三氟甲基苯磺酰胺(2n);不同取代苯胺分別與三光氣(BTC)反應(yīng)制得一系列取代苯基異氰酸酯(4a～4m，4t和4Ⅰ); 2分別與4經(jīng)縮合反應(yīng)合成了27個新型的N-取代苯基-4-氟(或三氟甲基)苯磺酰脲類化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR 和ESI-MS表征。

關(guān)鍵詞:苯磺酰氯;取代苯胺;苯磺酰脲衍生物;合成

磺酰脲類化合物具有生物活性高、毒性小及副作用低等優(yōu)點。在醫(yī)藥領(lǐng)域，廣泛用于非胰島素依賴型糖尿病的治療，如甲苯磺丁脲、格列美脲和格列吡嗪等［1］。在農(nóng)藥領(lǐng)域，其是一類高效的除草劑，并因具有低毒、高選擇性、對環(huán)境友好等性質(zhì)得到廣泛應(yīng)用［2］。一些磺酰脲類化合物還具有利尿、抗血栓、降血脂及抗中風(fēng)等生物活性［3－4］。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)有些二芳基磺酰脲類化合物在治療腫瘤方面，不論是在體外還是體內(nèi)均能表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，尤其用于治療結(jié)腸癌、肺癌和卵巢癌等實體腫瘤，同時無明顯的多藥耐藥性，已被確定為對實體腫瘤有顯著抑制作用的一類新型的化療藥物［5－9］。

本文根據(jù)二芳基磺酰脲類化合物與二芳基磺酰胺類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似及抗腫瘤作用機制相同，均是抑制細(xì)胞有絲分裂的原理［10］，以具有抗腫瘤活性的E7010系列二芳基磺酰胺抗腫瘤有絲分裂抑制劑為參照物［11］，并根據(jù)N-取代芳環(huán)上連接中性的、親脂性的且體積較小的基團，能增強抗腫瘤活性的文獻報道［12］，設(shè)計并合成了系列苯磺酰脲衍生物。以4-氟苯磺酰氯(1a)或4-三氟甲基苯磺酰氯(1n)為原料，經(jīng)氨化反應(yīng)制得

Scheme 1

4-氟苯磺酰胺(2a)和4-三氟甲基苯磺酰胺(2n);不同取代苯胺分別與三光氣(BTC)反應(yīng)制得一系列取代苯基異氰酸酯(4a～4m，4t和4Ⅰ); 2分別與4經(jīng)縮合反應(yīng)合成了27個新型的N-取代苯基-4-氟(或三氟甲基)苯磺酰脲類化合物(5a～5z，5Ⅰ，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和ESI-MS表征。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

XT4A型數(shù)字顯微熔點儀(溫度未校正); ZF-1型紫外分析儀; Bruker AvanceⅢ500型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); Affinity-1型紅外光譜分析儀(KBr壓片); Finnigan Lcq Advantage Max型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1)2a和2n的合成通法［13］

冰鹽浴冷卻下在反應(yīng)瓶中加入氨水5 mL，攪拌下緩慢滴加1 3.58 mmol的THF(10 mL)溶液，滴畢，保持溫度不高于0℃反應(yīng)20 min;于室溫反應(yīng)1 h(TLC檢測)。倒入冰水中，用稀鹽酸調(diào)至中性，抽濾，濾餅真空干燥得白色粉末4-氟苯磺酰胺(2a)5.2 g，收率68.9%，m.p.124℃～127℃和4-三氟甲基苯磺酰胺(2n)6.6 g，收率73.3%，m.p.178.2℃～180.6℃。

(2)4a～4m，4t和4Ⅰ的合成通法［14］

在三口燒瓶中分別加入BTC 6.00 g(0.02 mol)和甲苯30 mL，攪拌使其溶解;冰水浴冷卻，于0℃～5℃緩慢滴加3 0.04 mol和三乙胺6滴的甲苯(15 mL)溶液，滴畢，移去冰水浴，于室溫反應(yīng)1 h;回流反應(yīng)6 h至反應(yīng)液澄清(TLC檢測)。常壓蒸出甲苯，殘余物減壓蒸餾得4a～4m，4t和4Ⅰ。3-氯苯基異氰酸酯(4a):無色透明液體，收率62.5%，b.p.105℃/6.0 KPa。3-甲基苯基異氰酸酯(4b):無色透明液體，收率30.0%，b.p.77℃/2.0 KPa。4-氟苯基異氰酸酯(4c):無色透明液體，收率65.2%，b.p.85℃/6.0 KPa。4-氯苯基異氰酸酯(4d):白色晶體，收率55.2%，b.p.100℃/4.0 KPa。4-溴苯基異氰酸酯(4e):白色晶體，收率64.0%，b.p.122℃/5.3 KPa。4-甲基苯基異氰酸酯(4f):無色透明液體，收率61.7%，b.p.108℃/4.7 KPa。4-甲氧基苯基異氰酸酯(4g):無色透明液體，收率55.2%，b.p.115℃/3.3 KPa。3，4-二氟甲基苯基異氰酸酯(4h):無色透明液體，收率52.7%，b.p.125℃/6.0 KPa。3-氟-4-氯苯基異氰酸酯(4i):白色晶體，收率45.6%，b.p.105℃/4.0 KPa。3，4-二氯苯基異氰酸酯(4j):白色晶體，收率62.6%，b.p.122℃/6.0 KPa。4-甲基-3-氯苯基異氰酸酯(4k):白色晶體，收率56.3%，b.p.112℃/2.7 KPa。3-甲基-4-氯苯基異氰酸酯(4l):無色透明液體，收率26.4%，b.p.120℃/3.3 KPa。3，4-二甲基苯基異氰酸酯(4m):無色透明液體，收率55.8%，b.p.145℃/4.0 KPa。4-三氟甲基苯基異氰酸酯(4t):無色透明液體，收率61.5%，b.p.82℃/4.7 KPa。3-三氟甲基-4-氯苯基異氰酸酯(4Ⅰ):白色晶體，收率54.6%，b.p.125℃/8.0 KPa。

(3)5a～5z，5Ⅰ的合成通法［15］

在三口瓶中加入2 3.0 mmol和乙腈30 mL，攪拌下于室溫加入K2CO39.0 mmol，回流反應(yīng)1 h。緩慢滴加4 4.5 mmol的乙腈(15 mL)溶液，滴畢(0.5 h)，回流反應(yīng)6 h(TLC檢測)。冷卻，抽濾，濾餅用25 mL水溶解，抽濾，濾液在冰水冷卻下用濃鹽酸酸調(diào)至pH≈1，過濾，濾餅干燥得5a～5z，5Ⅰ。

5a:白色粉末，收率34.4%，m.p.136℃～138℃;1H NMR δ:10.05(s，1H)，8.86(s，1H)，7.99(s，3H)，7.48(s，2H)，7.50～7.41(m，2H)，7.32(t，J=7.5 Hz，1H)，7.25(s，1H); IR ν:3 338，2 936，1 721，1 595，1 537，1 476，1 327，1 165，1 065 cm－1; ESI-MS m/z:328.50［M+］。

5b:白色粉末，收率63.2%，m.p.241℃～243℃;1H NMR δ:9.95(s，1H)，8.84(s，1H)，7.98(s，2H)，7.42(s，1H)，7.40(s，2H)，7.31(t，J=7.5 Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.96(s，2H)，2.31(s，3H); IR ν:3 341，2 922，1 621，1 595，1 537，1 476，1 427，1 119，1 063 cm－1; ESI-MS m/z:207.02{［M－H］－}。

5c:白色粉末，收率65.6%，m.p.182.2℃～184℃;1H NMR δ:9.29(s，1H)，8.03(d，J=7.5 Hz，2H)，7.47(m，4H)，7.41～7.39(m，2H)，7.15(t，J=7.5 Hz，1H); IR ν:3 372，3 326，1 703，1 348，1 157，1 604，1 501 cm－1; ESI-MS m/z:310.69{［M－H］－}。

5d:白色粉末，收率31.0%，m.p.167.2℃～168.8℃;1H NMR δ:9.29(s，1H)，8.03(d，J=7.5 Hz，2H)，7.49～7.46(m，2H)，7.32～7.30(m，2H)，7.15(s，1H); IR ν:3 375，3 325，1 703，1 348，1 157，1 602，1 500 cm－1; ESI-MS m/z:326.95{［M－H］－}。

5e:白色粉末，收率56.9%，m.p.168.2℃～169.8℃;1H NMR δ:7.98(s，2H)，7.87(s，1H)，7.47(d，J=7.5 Hz，1H)，7.39(s，2H)，7.35(t，J=7.5 Hz，1H)，7.15(s，1H); IR ν:3 355，2 935，1 643，1 588，1 457，1 392，1 062 cm－1; ESI-MS m/z:371.95{［M－H］－}。

5f:白色粉末，收率69.1%，m.p.170.1℃～172.9℃;1H NMR δ:8.23(s，1H)，7.80(d，J=7.5 Hz，2H)，7.29(d，J=7.5 Hz，2H)，7.23(t，J=7.5 Hz，1H)，7.16(t，J=7.5 Hz， 1H)，6.87(d，J=7.5 Hz，2H)，2.15(s，3H); IR ν:3 356，3 354，1 708，1 305，1 153，1 602，1 504 cm－1; ESI-MS m/z:306.99{［M－H］－}。

5g:白色粉末，收率22.8%，m.p.132.2℃～134.4℃;1H NMR δ:10.79(s，1H)，8.72(s，1H)，8.02(d，J=8.5 Hz，2H)，7.46(d，J=8.5 Hz，1H)，7.43(t，J=8.0 Hz，1H)，7.23(d，J=8.0 Hz，2H)，6.83(d，J=8.0 Hz，2H)，3.69(s，3H); IR ν:3 326，3 263，1 701，1 334，1 107，1 600，1 500 cm－1; ESI-MS m/z:322.90{［M－H］－}。

5h:白色粉末，收率43.9%，m.p.183.2℃～183.8℃;1H NMR δ:9.70(s，1H)，8.71(s，1H)，7.98(s，2H)，7.75(s，1H)，7.58(s，J=7.5 Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.36(s，1H); IR ν:3 345，2 933，1 639，1 614，1 517，1 476，1 436，1 117，1 060 cm－1; ESI-MS m/z:329.76{［M－H］－}。

5i:白色粉末，收率30.6%，m.p.172.7℃～173.7℃;1H NMR δ:10.99(s，1H)，9.09(s，1H)，8.03(d，J=7.5 Hz，2H)，7.48(m，2H)，7.34(m，4H); IR ν:3 381，3 359，1 703，1 328，1 139，1 604，1 500 cm－1; ESI-MS m/z:345.00{［M－H］－}。

5j:白色粉末，收率40.9%，m.p.168.2℃～169.8℃;1H NMR δ:10.15(s，1H)，8.51(s，1H)，8.08(s，2H)，7.97(s，1H)，7.54(s，J=7.5 Hz，1H)，7.40(s，2H)，7.37(s，1H); IR ν:3 375，3 335，2 933，1 633，1 584，1 517，1 475，1 286，1 117，1 060 cm－1; ESI-MS m/z:362.75{［M－H］－}。

5k:白色粉末，收率71.4%，m.p.194.2℃～195.6℃;1H NMR δ:10.05(s，1H)，8.86(s，1H)，7.95(s，2H)，7.85(s，1H)，7.45(s，1H)，7.41(s，2H)，7.16(s，2H)，2.36(s，3H); IR ν:3 338，2 926，1 621，1 595，1 507，1 476，1 377，1 125，1 065 cm－1; ESI-MS m/z:342.50［M+］。

5l:白色粉末，收率71.9%，m.p.263.2℃～264℃;1H NMR δ:9.75(s，1H)，8.76(s，1H)，7.98(s，2H)，7.85(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56(s，J=7.5 Hz，1H)，7.26(s，2H)，2.36(s，3H); IR ν:3 348，2 931，1 630，1 585，1 527，1 476，1 406，1 317，1 125，1 060 cm－1; ESI-MS m/z:342.46［M+］。

5m:白色粉末，收率51.9%，m.p.209.2℃～221.8℃;1H NMR δ:8.54(s，1H)，8.18(s，1H)，7.98(s，2H)，7.39(s，4H)，7.09(s，1H)，2.41～2.32(m，6H); IR ν:3 515，3 285，2 921，1 617，1 592，1 506，1 476，1 385，1 127，1 067 cm－1; ESI-MS m/z:321.91{［M－H］－}。

5n:白色粉末，收率51.8%，m.p.173.0℃～175℃;1H NMR δ:10.60(s，1H)，9.29(s，1H)，8.01(s，J=7.5 Hz，1H)，7.91(d，J=7.5 Hz，2H)，7.79(d，J=7.5 Hz，2H)，7.49(s，J=7.5 Hz，1H)，7.38～7.35(m，2H); IR ν:3 337，2 978，1 637，1 584，1 518，1 477，1 326，1 122，1 062 cm－1; ESI-MS m/z:378.46［M+］。

5o:白色粉末，收率56.8%，m.p.171.0℃～171.9℃;1H NMR δ:10.21(s，1H)，9.18(s，1H)，7.90(d，J=7.5 Hz，2H)，7.79(d，J=7.5 Hz，2H)，7.70(t，J=7.5 Hz，1H)，7.60(d，J=7.5 Hz，2H)，7.23(t，J=7.5Hz，1H); IR ν:3 355，3 135，1 632，1 607，1 565，1 518，1 326，1 124，1 085 cm－1; ESI-MS m/z:361.04{［M－H］－}。

5p:白色粉末，收率58.8%，m.p.170.0℃～171.6℃;1H NMR δ:11.23(s，1H)，9.20(s，1H)，8.17(d，J=7.5 Hz，2H)，8.03(d，J=7.5 Hz，2H)，7.37(d，J=7.5 Hz，2H)，7.30(d，J=7.5 Hz，2H); IR ν:3 285，3 135，1 680，1 327，1 155，1 598，1 500 cm－1; ESI-MS m/z:377.04{［M－H］－}。

5q:白色粉末，收率80.2%，m.p.161.3℃～162.9℃;1H NMR δ:11.21(s，1H)，9.18(s，1H)，7.90(d，J=8.0 Hz，1H)，7.79(d，J=8.0 Hz，2H)，7.68(d，J=8.0 Hz，2H)，7.62(d，J=8.0 Hz，1H)，7.53(d，J=8.0 Hz，2H); IR ν:3 351，2 985，1 625，1 597，1 535，1 498，1 321，1 126，1 095 cm－1; ESI-MS m/z:422.91{［M－H］－}。

5r:白色粉末，收率59.6%，m.p.160.2℃～161.7℃;1H NMR δ:1.08(s，1H)，8.92(s，1H)，8.17(d，J=8.0 Hz，2H)，8.03(d，J=8.0 Hz，2H)，7.21(d，J=8.0 Hz，2H)，7.06(d，J=8.0 Hz，2H)，2.21(m，3H); IR ν:3 345，3 255，1 650，1 335，1 140，1 605，1 502 cm－1; ESI-MS m/z:356.90［M－H］－}。

5s:白色粉末，收率78.8%，m.p.170.0℃～173.0℃;1H NMR δ:9.41(s，1H)，8.18(s，1H)，7.91(d，J=8.0 Hz，2H)，7.77(d，J=8.0 Hz，2H)，7.51(d，J=8.0 Hz，2H)，6.96(d，J=8.0 Hz，2H)，3.84～3.75(m，3H); IR ν:3 335，2 975，1 624，1 597，1 525，1 478，1 325，1 131，1 065 cm－1; ESI-MS m/z:374.01［M+］。

5t:白色粉末，收率54.6%，m.p.162.7℃～164.4℃;1H NMR δ:9.44(s，1H)，8.17(d，J=7.5 Hz，2H)，8.02(d，J=7.5 Hz，2H)，7.61(d，J=7.5 Hz，2H)，7.56(d，J=7.5 Hz，2H); IR ν:3 315，3 225，1 702，1 328，1 162，1 605，1 478 cm－1; ESI-MS m/z:411.20［M－H］－}。

5u:白色粉末，收率49.8%，m.p.165.0℃～166.9℃;1H NMR δ:10.65(s，1H)，9.32(s，1H)，7.91(d，J=7.5 Hz，2H)，7.79(d，J=7.5 Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.57(s，J=7.5 Hz，1H)，7.37(s，1H); IR ν:3 350，2 976，1 621，1 594，1 539，1 475，1 384，1 126，1 085 cm－1; ESI-MS m/z:379.78［M－H］－}。

5v:白色粉末，收率81.1%，m.p.173.0℃～173.5℃;1H NMR δ:8.75(s，1H)，8.51(s，1H)，7.92～7.90(m，2H)，7.75(d，J=7.5 Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.52(s，1H)，7.46(s，1H); IR ν:3 340，2 982，1 637，1 594，1 509，1 478，1 376，1 116，1 065 cm－1; ESI-MS m/z:396.34{［M－H］－}。

5w:白色粉末，收率64.8%，m.p.172.0℃～173.9℃;1H NMR δ:10.35(s，1H)，9.21(s，1H)，7.94(s，1H)，7.89(d，J=7.5 Hz，2H)，7.75(d，J=7.5 Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.36(s，1H); IR ν:3 340，2 982，1 637，1 594，1 509，1 478，1 376，1 116，1 065 cm－1; ESI-MS m/z:412.8［M－H］－}。

5x:白色粉末，收率37.8%，m.p.161.0℃～163.1℃;1H NMR δ:9.13(s，1H)，8.16(d，J=8.0 Hz，2H)，8.03(d，J=8.0 Hz，2H)，7.51(s，J=8.0 Hz，1H)，7.36(m，2H)，2.23(s，3H); IR ν:3 285，3 225，1 687，1 328，1 140，1 597，1 500 cm－1; ESI-MS m/z:390.86 ［M－H］－}。

5y:白色粉末，收率65.8%，m.p.173.1℃～174.9℃;1H NMR δ:9.65(s，1H)，8.42(s，1H)，7.91(d，J=7.5 Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.78(d，J=7.5 Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.56(s，1H)，1.93(t，J=7.0 Hz，3H); IR ν:3 336，2 977，1 637，1 624，1 593，1 485，1 476，1 381，1 126，1 065 cm－1; ESI-MS m/z:392.35［M+］。

5z:白色粉末，收率69.8%，m.p.159.0℃～161.0℃;1H NMR δ:10.68(s，1H)，9.41(s，1H)，7.98(d，J=7.5 Hz，2H)，7.78(d，J=7.5 Hz，2H)，7.44(s，J=7.5 Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.06(s，1H)，2.35(s，6H); IR ν:3 340，2 982，1 637，1 594，1 509，1 478，1 376，1 116，1 065 cm－1; ESI-MS m/z:370.89{［M－H］－}。

5Ⅰ:白色粉末，收率34.0%，m.p.175.0℃～177℃;1H NMR δ:9.45(s，1H)，8.21(s，1H)，8.11～8.06(m，1H)，7.15～7.09(m，3H)，7.79～7.76(d，J=7.5 Hz，2H)，7.75(s，1H); IR ν:3 331，2 981，2 937，1 624，1 593，1 518，1 490，1 475，1 326，1 126，1 064 cm－1; ESI-MS m/z:446.21［M+］。

2　結(jié)果與討論

在4的合成中，該反應(yīng)分兩個階段:第一階段為冷光氣化反應(yīng)階段，取代苯胺與三光氣反應(yīng)生成取代苯基氨基甲酰氯和氯化氫，并有光氣生成，釋放出的光氣也可與胺繼續(xù)同樣的反應(yīng)，反應(yīng)放出大量的熱，因此，要求反應(yīng)在低溫(0℃～5℃)下進行;第二階段為熱光氣化反應(yīng)階段，主要的反應(yīng)為取代苯基氨基甲酰氯分解生成異氰酸酯和氯化氫，為吸熱反應(yīng)，所以，要求反應(yīng)在加熱回流下進行。期間滴液方式有兩種，一種是三光氣滴加到取代苯胺中，另一種則相反。按前者操作，異氰酸酯的收率低，產(chǎn)生大量不溶性的副產(chǎn)物取代二苯脲。因此本實驗采用了后一種滴液方式，保證苯胺始終以稀濃度參與反應(yīng)，從而減少二苯脲的生成。

在5的合成中，發(fā)現(xiàn)K2CO3和異氰酸酯的用量對首率影響較大。經(jīng)多次試驗，最后確定反應(yīng)物磺酰胺、異氰酸酯和K2CO3的摩爾比為1∶1.5∶3時收率最高。在產(chǎn)物純化時，曾采用酸堿純化法，即將所得固體用稀堿溶解，抽濾，除去不溶性雜質(zhì)，濾液用酸調(diào)至酸性，析出晶體。但此法不但沒有達到純化作用，反而有磺酰胺和其他雜質(zhì)產(chǎn)生，這可能是磺酰脲在堿性條件下水解所至。我們采用水溶解產(chǎn)物固體，過濾，酸析的方法，雖然收率受到影響，但得到了好的純化產(chǎn)物。

化合物對Cdc25B的抑制活性和體外抗腫瘤細(xì)胞活性試驗正在國家新藥篩選中心進行。

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Synthesis of Novel N-substituted Phenyl Benzenesulfonylureas

GEGEN Ta-na，WANG Min，BA Jun-jie
(School of pharmacy，Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010110，China)

Abstract:4-Fluoride benzenesulfonamide(2a)and 4-trifluoromethyl benzenesulfonamide(2n)were synthesized by ammonifination from corresponding benzenesulfonyl chloride.A series of substituted phenylisocyanates(4a～4m，4t，4Ⅰ)were obtained by reaction of substituted anilines with triphosgene.Finally，twenty-seven novel N-substituted phenyl-4-fluoride(or trifluoromethyl)benzenesulfonylureas were synthesized by condensation of 2 with 4，respectively.The structures were characterized by1H NMR，IR and ESI-MS.

Keywords:benzenesulfonyl chloride; substituted aniline; benzenesulfonylurea derivative; synthesis

作者簡介:格根塔娜(1976－)，女，蒙古族，內(nèi)蒙古興安盟人，博士，主要從事藥物合成的研究。

基金項目:內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金資助項目(2013MS1210);內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)博士啟動基金(bsjj201301)

收稿日期:2015-07-21

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.11.1040 *

文獻標(biāo)識碼:A

中圖分類號:O625; O621.3

通信聯(lián)系人:巴俊杰，教授，E-mail:bajunjie1982@ sina.com