N-芐基酰胺類(lèi)化合物的合成*

劉躍金，王宇婷，于春影(.沈陽(yáng)化工大學(xué)制藥與生物工程學(xué)院，遼寧沈陽(yáng)　04;.江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港　400)

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N-芐基酰胺類(lèi)化合物的合成*

劉躍金1，王宇婷1，于春影2
(1.沈陽(yáng)化工大學(xué)制藥與生物工程學(xué)院，遼寧沈陽(yáng)110142;
2.江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港224200)

摘要:分別以3-甲氧基芐胺，(S)-α-苯乙胺，(R)-α-苯乙胺或芐胺為原料，對(duì)甲苯磺酸為催化劑，甲苯為溶劑，分別與正戊酸、軟脂酸、己二酸和對(duì)硝基苯甲酸經(jīng)?；磻?yīng)合成了6個(gè)N-芐基酰胺類(lèi)化合物，收率10.7%～22.3%，其中N-(3-甲氧基芐基)戊酰胺為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和元素分析表征。

關(guān)鍵詞:N-芐基酰胺類(lèi)化合物;辣椒素;辣椒素類(lèi)似物;合成

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辣椒素，又稱辣椒堿，(E)-N-(4-羥基-3-甲氧基芐基)-8-甲基-6-壬烯酰胺，屬于N-芐基酰胺類(lèi)化合物，是引起辛辣味及產(chǎn)生藥效的主要成分，廣泛存在于茄科辣椒屬植物中，尤其是紅辣椒中。Kim K M等［1］發(fā)現(xiàn)辣椒素具有抗疲勞作用，辣椒素灌胃后的小鼠游泳時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。Oh T W等［2－3］也證實(shí)辣椒素能促進(jìn)大鼠游泳時(shí)間的延長(zhǎng)。1989年Yazawa S［4］等從一種甜椒中分離出辣椒酯、二氫辣椒酯和降二氫辣椒酯等類(lèi)辣椒素類(lèi)物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)為相應(yīng)的辣椒素分子中的酰胺鍵被酯鍵所替代。Kim K M等［5］證明辣椒酯類(lèi)物質(zhì)也具有相似的抗疲勞作用，但其在極性溶劑如水和乙醇中不穩(wěn)定。在小鼠負(fù)重游泳實(shí)驗(yàn)［6］中，辣椒素的另一個(gè)類(lèi)似物N-芐基十六碳酰胺使小鼠游泳時(shí)間顯著延長(zhǎng)。上述三類(lèi)化合物提示N-芐基酰胺類(lèi)化合物包括芐基醇酯類(lèi)的芐基和酰胺鍵或電子等排體酯鍵可能是抗疲勞活性所必需的，但需要進(jìn)一步證實(shí)。芐基上的取代基和有機(jī)酸的結(jié)構(gòu)對(duì)抗疲勞作用的影響目前未見(jiàn)報(bào)道。

Scheme 1

因此，從保留N-芐基酰胺的結(jié)構(gòu)而改變芐基上的取代基和有機(jī)酸的結(jié)構(gòu)的角度出發(fā)，合成N-芐基酰胺類(lèi)化合物，將為此類(lèi)化合物的構(gòu)效關(guān)系考察奠定基礎(chǔ)。目前辣椒素合成不少于七條路線［7］，均以(E)-8-甲基-6-壬烯基酰氯與香草基胺反應(yīng)生成辣椒素。而羧酸轉(zhuǎn)變?yōu)轷Ｂ炔粌H增加了一步反應(yīng)，而且反應(yīng)條件較為嚴(yán)格，毒性也大。

鑒于此，本文采用羧酸與胺直接合成酰胺的方法，分別以3-甲氧基芐胺(1a)，(S)-α-苯乙胺(1b)，(R)-α-苯乙胺(1c)或芐胺(1d)為原料，對(duì)甲苯磺酸為催化劑，甲苯為溶劑，分別與正戊酸(2a)，軟脂酸(2b)，己二酸(2d)，對(duì)硝基苯甲酸(2e)和間氯苯甲酸(2f)反應(yīng)制得辣椒素類(lèi)似物N-芐基酰胺類(lèi)化合物(3a～3f)，其中3a為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和元素分析表征。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

PERKIN-ELMER MC 241型旋光儀; Bruker ARX-300B型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); Bruker IFS-55型紅外光譜儀(KBr壓片); CarloErba EA-1112型元素分析儀。

1a，含量98%，梯希愛(ài)(上海)化成工業(yè)發(fā)展有限公司; 1b，［α］20D－36.5°(乙醇)，1c，［α］20D+36.8°(乙醇)，湖北興恒康化工科技有限公司; 1d，分析純，成都市科龍化工試劑廠; 2a～2c，甲苯和對(duì)甲苯磺酸，分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;對(duì)硝基苯甲酸和間氯苯甲酸，分析純，上海紫一試劑廠。

1.2合成

(1)3a～3c，3e，3f的合成(以3a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入甲苯40 mL，2a 0.37 g(3.6 mmol)和1a 0.50 g(3.6 mmol)，于60℃攪拌使其完全溶解;加入對(duì)甲苯磺酸0.1 g(0.58 mmol)，回流反應(yīng)11 h。過(guò)濾，濾液減壓濃縮得深黃色液體，經(jīng)柱硅膠層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］純化得淡黃色液體3a 0.13 g。

用類(lèi)似的方法合成白色固體3b［對(duì)甲苯磺酸

1.16 mmol，回流反應(yīng)15 h，洗脫劑:B=V(二氯甲烷)∶V(乙酸乙酯)=8∶1］，白色固體3c［對(duì)甲苯磺酸1.16 mmol，回流反應(yīng)15 h，洗脫劑:B=8∶1］，淡黃色固體3e［對(duì)甲苯磺酸1.16 mmol，回流反應(yīng)18 h，二氯甲烷重結(jié)晶］和白色固體3f［對(duì)甲苯磺酸1.16 mmol，回流反應(yīng)19 h，洗脫劑:A=4∶1］。

N-(3-甲氧基芐基)戊酰胺(3a):收率16.6%;

1H NMR δ:7.21(t，J=8.0 Hz，8.5 Hz，1H，5-H)，6.82(d，J=8.0 Hz，1H，4-H)，6.79～6.78(m，2H，2-H，6-H)，6.25(s，1H，NH)，4.35(d，2H，J=6.0 Hz，7-CH2)，3.76(s，3H，OCH3)，2.20(t，J=7.5 Hz，2H，2'-H)，1.61(quintet，J=7.5 Hz，2H，3'-H)，1.33(sixtet，J=7.5 Hz，2H，4'-H)，0.90(t，J=7.5 Hz，3H，5'-H); IR ν:3 291(NH)，3 074(ArH)，1 644(C=O)，780，692 cm－1; Anal.calcd for C13H19NO2:C 70.55，H 8.65，N 6.33; found C 70.34，H 8.67，N 6.31。

(S)-N-苯乙-1-基十六碳酰胺(3b):收率21.4%，m.p.81.9℃～83.2℃;［α］2D0－58.7°(CHCl3);1H NMR δ:7.34～7.26(m，5H，ArH)，5.66(s，1H，NH)，5.16～5.14(m，1H，7-H)，2.16(t，J=7.0 Hz，2H，CH2)，1.64～1.60(m，2H，CH2)，1.49(d，J=6.5 Hz，3H，CH3)，1.35～1.20(m，24H，CH2)，0.88(t，J=6.0 Hz，3H，CH3); IR ν:3 310(N－H)，3 070，3 030(ArH)，1 642(C=O)，755，699(C=C)cm－1。

(R)-N-苯乙-1-基十六碳酰胺(3c):收率20.7%，m.p.80.5℃～82.8℃;［α］2D0+ 59.3°(CHCl3);1H NMR δ:7.36～7.26(m，5H，ArH)，5.61(s，1H，NH)，5.15(quintet，J=7.0 Hz，1H，7-CH)，2.17(t，J=7.0 Hz，2H，CH2)，1.62(quintet，J=7.0 Hz，2H，CH2)，1.49(d，J=7.0 Hz，3H，CH3)，1.32～1.20(m，24H，CH2)，0.88(t，J=7.0 Hz，3H，CH3); IR ν:3 296(N－H)，3 084，3 033(ArH)，1 636(C=O)，746，697(C=C)cm－1。

N-芐基對(duì)硝基苯甲酰胺(3e):收率22.3%，m.p.206.0℃～208.0℃;1H NMR(DMSO-d6)δ:10.8(s，1H，NH)，8.28(d，J=9.2 Hz，2H，ArH)，8.11(d，J=9.2 Hz，2H，ArH)，8.02(t，J=7.1 Hz，2H，ArH)，7.66(t，J=7.2 Hz，1H，ArH)，7.58(dd，J=7.0 Hz，1.0 Hz，2H，ArH)，4.60(d，2H，CH2); IR ν:3 300(N－H)，3 037(ArH)，1 626(C=O)，1 576(C=C)，1 530(NO2)cm－1。

N-芐基間氯苯甲酰胺(3f):收率15.1%，m.p.83.3℃～85.1℃;1H NMR δ:7.77(t，J=1.5 Hz，2.0 Hz，1H，ArH)，7.64(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.44(dq，J=8.0 Hz，1.0 Hz，1H，ArH)，7.35～7.28(m，6H，ArH)，6.68(s，1H，NH)，4.60(d，J=5.5 Hz，2H，CH2); IR ν:3 286(NH)，3 061，3 031(ArH)，1 634(C=O)cm－1。

(2)N，N'-二芐基-1，6-己二酰胺(3d)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入甲苯60 mL，1d 4.0 g

(37.3 mmol)和2d 1.0 g(6.8 mmol)，于60℃攪拌至完全溶解;加入對(duì)甲苯磺酸0.2 g(1.16 mmol)，回流反應(yīng)30 h。過(guò)濾，濾液減壓濃縮(淡黃色固體0.63 g)后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=8∶1］純化得淡黃色固體3d 0.17 g，收率10.7%，m.p.189.2℃～191.6℃;1H NMR δ:8.19(s，2H，NH)，7.38～1.12(m，10H，ArH)，4.26(d，J=5.5 Hz，4H，CH2)，2.15(t，J=6.5 Hz，4H，CH2)，1.58～1.52(m，4H，CH2); IR ν:3 429(N－H)，3 296(N－H)，3 040(ArH)，1 640(C=O)，782，696 cm－1。

2　結(jié)果與討論

合成了6個(gè)N-取代芐基酰胺類(lèi)化合物，經(jīng)1H NMR和IR等確證了結(jié)構(gòu)，均為辣椒素的類(lèi)似物。其中，3a為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的化合物。本文采用羧酸與胺直接合成酰胺的方法，操作簡(jiǎn)單，毒性相對(duì)較小，但羧酸與胺易成鹽，反應(yīng)不易發(fā)生，高溫副產(chǎn)物增多，所以收率不高。以DCC作為催化劑在高溫時(shí)，副產(chǎn)多，且純化困難，價(jià)格昂貴，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，故沒(méi)有采用。

在合成過(guò)程中發(fā)現(xiàn)甲苯是較好的溶劑，較氯仿等溶解性好，反應(yīng)溫度高，反應(yīng)相對(duì)較完全。對(duì)甲苯磺酸為較好的催化劑，經(jīng)簡(jiǎn)單對(duì)比效果好于硫酸、吡啶等其他催化劑。對(duì)甲苯磺酸與羧酸的物質(zhì)的量之比約1∶3～1∶6。反應(yīng)溫度定在回流溫度，因在回流以下反應(yīng)很難進(jìn)行。通過(guò)薄層(TLC)示蹤的方法確定了反應(yīng)時(shí)間。

參考文獻(xiàn)

［1］Kim K M，Kawada T，Ishihara K，et al.Increase in swimming endurance capacity of mice by capsaicin-induced adrenal catecholamine secretion［J］.Biosci Biotechnol Biochem，1997，61(10):1718－1723.

［2］Oh T W，Ohta F.Dose-dependent effect of capsaicin on endurance capacity in rats［J］.Br J Nutr，2003，90(3):515－520.

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［7］Mcilvain S，Chen W.Preparation and purification of synthetic capsaicin［P］.WO 092 122，2004.

·快遞論文·

Synthesis of N-Substituted Benzyl Amides

LIU Yue-jin1，WANG Yu-ting1，YU Chun-ying2
(1.College of Pharmaceutical and Biological Engineering，Shenyang University of Chemical Technology，
Shenyang 110142，China; 2.Jiangsu Province Haosen Pharmaceutical Co.，Ltd.，Lianyungang 224200，China)

Abstract:Six N-benzyl amides were synthesized by amidation reaction of 3-methoxy benzylamine，(S)-α-phenylethylamine，(R)-α-phenylethylamine or benzylamine with pentanoic acid，hexadecanoic acid，palmitic acid，4-nitrobenzoic acid or m-chlorobenzoic acid，respectively，using p-toluenesulfonic acid as the catalyst in toluene.The yields were 10.7%～22.3%，and N-(3-methoxybenzyl)pentanamide was a new compound.The structures were characterized by1H NMR，IR and elemental analysis.

Keywords:N-benzyl amide; capsaicin; analogue of capsaicin; synthesis

作者簡(jiǎn)介:劉躍金(1964－)，男，漢族，吉林九臺(tái)人，博士，副教授，主要從事生物化學(xué)與藥物化學(xué)研究。Tel.024-89388160，

收稿日期:2014-11-21;

修訂日期:2015-09-16

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.11.1030 *

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

中圖分類(lèi)號(hào):O625.6; O621.3