中醫(yī)藥治療急性呼吸窘迫綜合征的研究進(jìn)展

任玨輝 陳建榮

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是指由肺內(nèi)和(或)肺外致病因素所導(dǎo)致的急性彌漫性肺損傷進(jìn)而發(fā)展的急性呼吸衰竭。主要病理特征是炎癥導(dǎo)致的肺微血管通透性增高,肺泡腔滲出富含蛋白質(zhì)的液體,進(jìn)而導(dǎo)致肺水腫及透明膜形成,常伴肺泡出血。臨床表現(xiàn)為呼吸窘迫、頑固性低氧血癥和呼吸衰竭,肺部影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺滲出性病變。1994年的歐美ARDS共識(shí)會(huì)議(AECC)同時(shí)提出了急性肺損傷(acute lung injury,ALI)和ARDS的概念。ALI和ARDS為同一疾病過程的兩個(gè)階段,ALI代表早期和病情相對較輕的階段,而ARDS代表后期病情較嚴(yán)重的階段,55%的ALI會(huì)在3 d內(nèi)進(jìn)展為ARDS。2012年發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》(JAMA)上的柏林定義取消了ALI命名,將本病統(tǒng)一稱為ARDS,原ALI基本相當(dāng)于現(xiàn)在的輕癥ARDS[1]。

基于對ARDS發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深化,ARDS的治療也發(fā)生較大的變化。目前，西醫(yī)對于ARDS治療方案主要是積極治療原發(fā)病,盡早去除誘因,機(jī)械通氣、液體管理和營養(yǎng)支持等，但其病死率仍居高不下。中醫(yī)學(xué)雖無“急性呼吸窘迫綜合征”病名的記載,但對ARDS所引起的臨床癥狀早就有相關(guān)描述。根據(jù)其呼吸困難的臨床表現(xiàn),ARDS屬于中醫(yī)學(xué)“暴喘”、“喘脫”等范疇,歷代中醫(yī)書籍描述各種有明確誘因所導(dǎo)致的喘證,如損傷、產(chǎn)后、溫病、失血、癰疽等,其主要表現(xiàn)為呼吸頻速,既往無明顯心肺疾患,與現(xiàn)代ARDS的概念相符。近年來,中藥在防治ARDS方面逐漸顯示出治療效果,相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究逐年增多?，F(xiàn)對中醫(yī)藥防治ARDS的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、抑制炎癥反應(yīng)

ARDS的本質(zhì)是多種炎癥細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板)及其釋放的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子間接介導(dǎo)的肺臟炎癥反應(yīng)。炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)是啟動(dòng)早期炎癥反應(yīng)與維持炎癥反應(yīng)的兩個(gè)主要因素,在ARDS的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。

(一)炎癥細(xì)胞

炎癥細(xì)胞主要包括中性粒細(xì)胞(PMN)、肺泡巨噬細(xì)胞(PAM)、肺泡上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等。機(jī)體產(chǎn)生的大量前炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子,促使大量中性粒細(xì)胞在肺組織的聚集和激活,構(gòu)成了ARDS炎性反應(yīng)的“呼吸爆發(fā)”連鎖反應(yīng),釋放炎癥介質(zhì)、氧自由基、蛋白酶等,引起靶細(xì)胞損害,導(dǎo)致肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞受損,使肺微血管充血、出血、微血栓形成、通透性增高,大量富含蛋白質(zhì)的液體進(jìn)入肺間質(zhì)和肺泡,形成急性肺水腫,導(dǎo)致透明膜的形成及肺間質(zhì)纖維化。研究表明,脂多糖(LPS)致急性肺損傷小鼠支氣管肺泡灌洗液(BALF)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)比正常對照組明顯升高,病理組織見噬中性粒細(xì)胞、噬酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤。鮮魚腥草提取物能降低急性肺損傷小鼠BALF中白細(xì)胞數(shù)量,抑制肺部炎癥細(xì)胞浸潤,提示鮮魚腥草提取物對脂多糖所致小鼠肺部炎癥有抑制作用[2]。痰熱清注射液可明顯減少ALI兔外周血中凋亡晚期/壞死多形核細(xì)胞(PMN),改善肺泡灌洗液中凋亡晚期/壞死的PMN的減少,顯著降低PMN的呼吸爆發(fā),防治急性肺損傷[3]。

(二)促炎細(xì)胞因子

研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體內(nèi)促炎細(xì)胞因子主要包括有腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)等,各種炎癥因子在炎癥反應(yīng)過程中起著重要的作用。TNF-α是ARDS早期釋放的促炎癥細(xì)胞因子,由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,可誘導(dǎo)如IL-1、IL-6、IL-8、血小板活化因子(PAF)、前列腺素(PG)、白細(xì)胞三烯(LT)、NO、內(nèi)皮素等多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)生成[4]。

IL-1能夠誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化、協(xié)同其他細(xì)胞因子釋放炎性介質(zhì),使白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附增加,導(dǎo)致肺損傷。IL-1β是ARDS患者肺部炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì),ARDS患者BALF中TNF-α、IL-1β水平隨著病情的加重而上升。IL-6是在急性炎癥反應(yīng)過程中由多種細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等合成和釋放,介導(dǎo)急性反應(yīng)蛋白生成,具有促炎特性,能使PMN聚集、滲透,引起肺水腫。IL-8是炎癥的第二介質(zhì),主要由多形核白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生,其主要通過中性粒細(xì)胞趨化作用,使肺組織中性粒細(xì)胞聚集引起炎癥反應(yīng),導(dǎo)致肺損傷。研究顯示痰熱清注射液能降低內(nèi)毒素致急性肺損傷(ALI)大鼠組BALF中TNF-α、IL-1β、IL-8的含量及中性粒細(xì)胞比例,降低肺組織出血、水腫、滲出、中性粒細(xì)胞浸潤。表明痰熱清注射液能抑制內(nèi)毒素性急性肺損傷肺內(nèi)炎癥因子水平,減輕急性肺損傷程度[5]。臨床研究表明,痰熱清注射液能降低ARDS患者血清TNF-α、IL-6、IL-8的水平,從而抑制ARDS炎性反應(yīng)的發(fā)展[6]。

(三)抗炎細(xì)胞因子

抗炎性細(xì)胞因子主要有l(wèi)L-4、IL-10和IL-13。在炎癥反應(yīng)過程中,IL-4、IL-10、IL-13能夠抑制TNF-α、IL-1β、IL-6的表達(dá),降低核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)的轉(zhuǎn)錄活性,減少肺損傷。IL-10還能抑制中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生其他促炎細(xì)胞因子,抑制炎癥反應(yīng)。其在機(jī)體急性炎性反應(yīng)中具有正向保護(hù)作用,在ARDS時(shí)這種保護(hù)機(jī)制被明顯削弱是導(dǎo)致急性肺損傷的重要因素。研究表明,痰熱清注射液可改善兔ALI損傷,升高IL-10水平[7]。白藜蘆醇苷可使急性肺損傷大鼠IL-4水平顯著升高,使失衡的IFN-γ/IL-4比值接近正常對照組[8]。

(四)炎癥介質(zhì)

1.一氧化氮(NO):NO是公認(rèn)反應(yīng)氣道炎癥狀態(tài)的重要介質(zhì)之一。NO是由內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞等生成的一種小分子物質(zhì)。肺損傷時(shí)肺組織炎癥細(xì)胞因子大量產(chǎn)生,誘導(dǎo)肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞合成一氧化氮合酶增加,使NO大量產(chǎn)生,從而對細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。血必凈注射液能降低ARDS患者呼出氣冷凝液和血清中NO水平,減少細(xì)胞因子的合成和釋放,降低誘導(dǎo)型NO合酶(iNOS)的活性和含量,降低毛細(xì)血管的通透性,減少炎性滲出,促進(jìn)炎癥吸收[9]。痰熱清注射液能下調(diào)LPS所致大鼠ARDS肺組織內(nèi)NO含量,明顯改善大鼠ARDS肺組織病理學(xué)改變及肺損傷程度[10]。

2.內(nèi)皮素-1(ET-1):ET-1主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌,也產(chǎn)生于氣道上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、心肌細(xì)胞和神經(jīng)元。在人體器官中,肺的ET-1水平最高。在很多病理情況下,如感染、燒傷、彌散性血管內(nèi)凝血和多器官功能衰竭等,人體的ET-1水平增加。ET-1有引起血管收縮,促進(jìn)炎癥反應(yīng),促進(jìn)纖維化及血管平滑肌有絲分裂作用。作為炎性介質(zhì)ET-1可能在急性和慢性的氣道、肺部血管和炎癥性肺疾病起關(guān)鍵作用。研究顯示,黃芪與丹參能通過抑制急性肺損傷大鼠血漿ET-1的生成及釋放,擴(kuò)張血管,改善肺組織微循環(huán),發(fā)揮防治ARDS的作用[11]。痰熱清注射液能降低ARDS患者血清ET-1,水平減輕了血管內(nèi)皮的損傷,減輕了肺水腫,保護(hù)了肺功能[12]。

3.血管內(nèi)皮生長因子(VEGF):VEGF主要來源于肺血管內(nèi)皮細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞,以及肺內(nèi)炎性細(xì)胞,是一種特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞因子,具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管生成、促進(jìn)血管通透性增加,趨化中性粒細(xì)胞等作用。在ARDS的發(fā)生發(fā)展過程中作為前炎性因子參與和介導(dǎo)肺部炎癥反應(yīng)。在ARDS急性期,肺泡上皮細(xì)胞受損,使得VEGF合成減少。研究表明,痰熱清能降低ARDS患者血清中早期過度泛濫的炎性遞質(zhì)VEGF,降低血管通透性,減輕肺水腫,改善肺的通氣/換氣功能,減輕炎癥反應(yīng)[12]。血必凈注射液能提高ARDS患者EBC中VEGF水平。其原因可能與血必凈注射液減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng),進(jìn)而減輕了肺上皮細(xì)胞損傷的程度有關(guān)[9]。

4.中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE):NE是絲氨酸蛋白酶的糜蛋白酶超家族成員之一,是由218個(gè)氨基酸組成的單鏈糖蛋白,中性粒細(xì)胞是它的主要來源,此外在淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞和單核細(xì)胞中也有少量存在。NE的生理作用主要是分解外源性有機(jī)物質(zhì),降解吞噬細(xì)胞中的致病菌,分解消化壞死組織、促進(jìn)傷口修復(fù)及組織再生。病理情況下,NE降解組織蛋白、促進(jìn)炎癥反應(yīng)、破壞蛋白酶-抗蛋白酶平衡,最終損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞,消化和降解細(xì)胞外基質(zhì)以及上皮連接結(jié)構(gòu),導(dǎo)致ARDS的發(fā)生。ARDS的本質(zhì)是炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)導(dǎo)致的肺臟炎癥反應(yīng),炎癥引起肺組織中性粒細(xì)胞聚集、激活,促進(jìn)NE的釋放,NE釋放增多又加劇炎癥反應(yīng),使更多中性粒細(xì)胞聚集、激活,形成惡性循環(huán),導(dǎo)致肺組織持續(xù)破壞。研究表明清熱燥濕方能降低LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷大鼠支氣管肺泡灌洗液(BALF)中中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶含量,減輕LPS致ARDS大鼠肺組織損傷[13]。血必凈注射液可抑制百草枯中毒大鼠中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的活性,具有保護(hù)肺組織損傷的作用[14]。

5.金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP):MMP是一類能降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的Zn2+依賴性內(nèi)肽酶。目前已發(fā)現(xiàn)的MMP有二十余種,其中與ARDS關(guān)系最為密切的主要是MMP-2和MMP-9。MMP-2、MMP-9來源于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞等。在正常肺組織中,MMP-2、MMP-9呈低度表達(dá),而在ARDS活動(dòng)期,其表達(dá)明顯增高。ARDS發(fā)生過程中,MMP降解ECM,使IV型膠原和層黏連蛋白降解增多,導(dǎo)致呼吸道上皮和血管內(nèi)皮通透性增加,引起肺組織充血、水腫,最終導(dǎo)致肺出血的發(fā)生。此外,MMP還能促進(jìn)炎癥因子的釋放,使肺內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集、激活,增加NE的活性,加劇炎癥反應(yīng)。研究表明,護(hù)津方能使LPS誘導(dǎo)急性肺損傷大鼠肺組織MMP-2mRNA表達(dá)明顯降低及TIMP-2mRNA表達(dá)明顯升高,減輕LPS致ALI大鼠肺組織損傷[15]。丹參、大黃可明顯降低急性壞死性胰腺炎早期肺損傷和肺組織MMP-2、9的表達(dá),減輕肺組織損傷[16]。

二、調(diào)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

(一)Toll樣受體(TLRs)

Toll樣受體是病原體跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要受體,參與非特異性免疫反應(yīng)?？杉ぴ挋C(jī)體先天性免疫系統(tǒng),是連接先天性免疫和獲得性免疫的橋梁。在機(jī)體的抗感染免疫中具有重要意義。TLR4是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的存在于人細(xì)胞表面的TOLL樣蛋白。TLR4是傳導(dǎo)LPS信號的主要跨膜受體。TLR4與病原微生物抗原和內(nèi)源性抗原識(shí)別后可誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的合成與釋放。促進(jìn)中性粒細(xì)胞的激活、腫瘤壞死因子的生成和釋放,最終導(dǎo)致ARDS的發(fā)生。研究表明,宣肺通腑方能抑制內(nèi)毒素致ALL大鼠肺組織TLR4mRNA的表達(dá)水平,抑制TLR4介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,減少了炎性介質(zhì)的釋放,減輕肺組織損傷[17]。

(二)核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)

NF-κB是DNA結(jié)合蛋白,是參與炎癥反應(yīng)最重要的轉(zhuǎn)錄因子之一。正常情況下,細(xì)胞中的NF-κB處于失活狀態(tài),不參與基因轉(zhuǎn)錄。細(xì)胞受到刺激后,NF-κB和κB抑制因子(I-κB)解離,開始基因轉(zhuǎn)錄。NF-κB被激活后與TNF-α、IL-1β、IL-6的基因位點(diǎn)結(jié)合,使多種炎癥因子大量表達(dá),導(dǎo)致肺損傷。研究表明,對內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性肺損傷大鼠注射穿心蓮內(nèi)酯,穿心蓮內(nèi)酯治療組TNF-α降低(P<0.05),而IL-1β和NF-κB明顯降低(P<0.01)。穿心蓮內(nèi)酯治療組與LPS組比較,PaO2明顯升高(P<0.01),PaCO2降低(P<0.05)。表明穿心蓮內(nèi)酯通過抑制NF-κB的激活對LPS誘導(dǎo)的ALI具有保護(hù)作用[18]。白藜蘆醇能降低內(nèi)毒素致急性肺損傷小鼠NF-κB及其mRNA的表達(dá),肺組織病理損傷程度明顯減輕,肺組織濕/干質(zhì)量(W/D)比值明顯降低(P<0.01)。表明白藜蘆醇通過抑制NF-κB活化、降低肺組織炎癥反應(yīng)保護(hù)肺功能[19]。血必凈注射液可降低百草枯中毒性肺損傷大鼠肺組織中NF-κB水平,減輕肺組織的病理損害[14]。

三、抗凝作用

研究表明，ARDS發(fā)生時(shí)凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)存在異常,急性損傷肺中存在組織因子激活,蛋白C活性下降,血漿酶原激活酶抑制因子水平增高,使肺泡內(nèi)環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)榇倌涂估w溶狀態(tài)。凝血過度激活、纖溶受抑參與了ARDS的發(fā)病過程,抗凝治療作為ARDS重要研究方向被廣泛重視。涼膈散能夠提高ARDS患者體內(nèi)血漿蛋白c活性、抗凝血酶Ⅲ活性,抑制高凝狀態(tài),減輕肺損傷[20]。復(fù)方丹參注射液能減少ALI患者血小板活化因子(PAF)的表達(dá),抑制患者高凝狀態(tài),提高患者生存率[21]。

四、調(diào)節(jié)水通道蛋白(AQPs)

水通道蛋白是一族廣泛存在于原核和真核生物細(xì)胞膜上的選擇性高效轉(zhuǎn)運(yùn)水分子的同源蛋白質(zhì)大家族的總稱,它能夠增加細(xì)胞膜水通透力,可以提供快速液體轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收的途徑。水通道蛋白的數(shù)量和功能下降是急性肺損傷時(shí)肺水腫形成的一個(gè)重要因素。分布于肺組織中的水通道蛋白有6種(AQP-1、AQP-3、AQP-4、AQP-5、AQP-8、AQP-9)[22]。AQP-1主要位于肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞,在上皮細(xì)胞主要分布于肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞(ATⅡ),AQP-5主要分布于肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞(ATⅠ)。在ARDS的發(fā)生過程中由于肺泡上皮細(xì)胞上AQP-1及AQP-5的表達(dá)減少,造成肺泡和肺間質(zhì)內(nèi)經(jīng)水通道蛋白重吸收的水減少,水在肺泡和肺間質(zhì)聚集形成肺水腫。研究表明,大黃,清氣化痰湯,涼膈散能上調(diào)急性肺損傷大鼠肺組織內(nèi)AQP-1,AQP-5蛋白的表達(dá),改善液體的異常轉(zhuǎn)運(yùn),減輕肺水腫[23]。

五、展望

中藥制劑常常是多成分、多靶點(diǎn)、多途徑、多機(jī)制發(fā)揮作用,中藥對ARDS具有確切可見的療效,目前主要通過抗炎抗氧化、調(diào)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、抗凝、調(diào)節(jié)水通道蛋白等方面發(fā)揮作用。其對于綜合調(diào)控具有優(yōu)勢與特色,因此要加強(qiáng)利用中藥的優(yōu)勢與特色,利用現(xiàn)代技術(shù)和方法研制出對急性呼吸窘迫綜合征有特效的制劑,降低ARDS患者的病死率。但ARDS的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜,雖然其研究近年來取得長足發(fā)展,但病死率仍較高,故對其藥理基礎(chǔ)及作用機(jī)制值得進(jìn)一步深入研究。

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