LCZ696在心力衰竭治療中的臨床療效研究進展

宋翠 趙建勇 鄭剛

綜 述

LCZ696在心力衰竭治療中的臨床療效研究進展

宋翠 趙建勇 鄭剛

LCZ696； 心力衰竭； 進展

心力衰竭（簡稱心衰）是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜的臨床綜合征，其臨床表現(xiàn)主要為乏力、呼吸困難、活動耐量受限及液體潴留（肺淤血和外周水腫）。心衰為心臟疾病的終末期，發(fā)病率及病死率均高[1]。有研究對我國10 714例心衰病例進行回顧性調(diào)査，結(jié)果表明各年齡段心衰病死率均高于同期其他心血管疾病，主要死亡原因分別為左心衰竭（59%）、心律失常（13%）和猝死（13%）[2]。目前最有效的治療靶點是抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldoster-one System，RAAS）。我國心衰指南多次提出心衰治療的“金三角”，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，能改善心衰的預(yù)后，但仍有50%的患者在確診后5年內(nèi)死亡[3]。LCZ696是一種新型治療心衰的藥物。2016年5月，美國心臟病學(xué)會（ACC）、美國心臟協(xié)會（AHA）、美國心衰協(xié)會（HFSA）對2013版心衰管理指南進行了更新，將血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）納入治療推薦[4]；同日歐洲心衰指南也作出相似推薦。本文即對LCZ696藥理及心衰治療的研究作一綜述。

1 LCZ696簡介

1.1 LCZ696的分子及生物活性 LCZ696是一種首創(chuàng)藥，由腦啡肽酶抑制劑前體AHU377的分子基團和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦組成，作用于利鈉肽、RAS雙重系統(tǒng)。LCZ696口服給藥可劑量依賴地使SD大鼠心房利鈉肽增加；同樣，在高血壓雙轉(zhuǎn)基因鼠中劑量依賴地降壓。在一項健康志愿者參與的隨機雙盲空白對照試驗（n=80）中，分別單次（200～1200 mg）和多次（每次 50～900 mg，持續(xù) 14 d）給予LCZ696口服，結(jié)果顯示，纈沙坦的血漿濃度迅速達到高峰（1.6～4.9 h），AHU377（0.5～1.1 h）激活為其活性狀態(tài) LBQ657（1.8～3.5 h）[5]。有研究結(jié)果顯示，LCZ696比纈沙坦單用降壓效果更優(yōu)[6]。

1.2 LCZ696的作用機制

1.2.1 抑制RASS 心室重構(gòu)是心衰發(fā)生發(fā)展的基本機制，其中RAAS等神經(jīng)內(nèi)分泌和多種細胞因子的過度激活，導(dǎo)致了炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，進而導(dǎo)致了心肌肥厚、間質(zhì)纖維化、心肌凋亡，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)[7]。心室重構(gòu)加重心肌損傷和心功能的惡化，反過來又進一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌和多種細胞因子的分泌，形成惡性循環(huán)。纈沙坦作為ARB即RASS抑制劑，起到舒張血管、降壓、抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)等作用[8]。Val-HeFT研究[9]是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共納入5010例心衰患者，納入標(biāo)準(zhǔn)是年齡≥18歲，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<0.40，NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級。所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療（包括β受體阻滯劑、ACEI、利尿劑和地高辛等）至少2周，隨機分為纈沙坦組（40～160 mg/d，每天2次）或安慰劑組，觀察終點為心衰死亡率與全因死亡率，結(jié)果顯示，纈沙坦在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療基礎(chǔ)上（包括ACEI）可顯著降低心衰死亡率13%。

1.2.2 抑制腦啡肽酶（Neprilysin NEP） 利鈉肽包括心房利鈉肽（ANP）、B 型利鈉肽（BNP）、C 型利鈉肽（CNP），其中BNP通過管理水鈉的平衡，避免水鈉潴留造成的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。利鈉肽可以直接擴張血管，減低血管前負荷、血管阻力和動脈壓；同時還可使腎小球濾過率（eGFR）升高，利尿減輕水鈉潴留。利鈉肽減少腎近球細胞腎素分泌，減少血漿血管緊張素Ⅱ、醛固酮的生成，間接舒張血管。利鈉肽水平可以作為心血管獨立危險因素，用以預(yù)測心源性病死率[10]，也可以被視作血流動力學(xué)改變、心源性水腫、心力衰竭嚴(yán)重程度的可靠標(biāo)志物。腦啡肽酶屬于一種中性肽鏈內(nèi)切酶，可降低利鈉肽、緩激肽、P物質(zhì)的生物活性，而最重要的作用是水解利鈉肽，因此腦啡肽酶阻滯后，利鈉肽水平升高，可以起到保護靶器官、控制血壓、維持理想的水鈉平衡、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用。由于腦啡肽酶具有潛在的水解血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素的作用，腦啡肽酶抑制劑單獨應(yīng)用不能改善心力衰竭伴高血壓患者的血壓情況，因此，將腦啡肽酶抑制劑和RAAS抑制劑聯(lián)合應(yīng)用成為心力衰竭藥物開發(fā)的一個重要方向[11]。奧馬曲拉是由BMS公司開發(fā)的腦啡肽酶和ACEI雙重抑制劑，盡管被證實能夠改善患者的發(fā)病率和死亡率，但是因嚴(yán)重增加血管性水腫的風(fēng)險而導(dǎo)致退市[12,13]。造成上述不良反應(yīng)增加的原因是該藥物同時抑制了腦啡肽酶、ACEI和氨肽酶P，而使緩激肽和P物質(zhì)在體內(nèi)蓄積（特別是黑色人種）[14]。LCZ696（纈沙坦/AHU377）是第一個血管緊張素Ⅱ受體-腦啡肽酶雙重抑制劑，它為心力衰竭的藥物治療提供了一個新的途徑[15]。

2 LCZ796對心衰的研究

2.1 射血分?jǐn)?shù)減低性心衰（heart failure with reduced left ventricular election fraction，HF-REF）PARADIGM-HF[16-18]是一項平均隨訪時間長達27個月的大型Ⅲ期臨床試驗，比較了對于HF-REF患者，依那普利 10 mg，1 次/d，與 LCZ696 200 mg，2次/d，降低心衰發(fā)病率、病死率是否更優(yōu)。該研究共納入了8442例NYHA分級為Ⅱ～Ⅳ級的HF-REF患者，納入標(biāo)準(zhǔn)為，射血分?jǐn)?shù)≤40%，NT-proBNP≥600 ng/ml，或 1年內(nèi)因心力衰竭住院而NT-proBNP≥400 ng/ml，以及至少使用相當(dāng)于10 mg/d依那普利的ACEI/ARB類藥物治療4周，患者同時使用了β受體阻滯劑或醛固酮受體拮抗劑。觀察的一級終點是心血管死亡或者因心衰入院治療。依那普利是ACEI藥物中唯一證實能降低大部分HF-REF患者病死率的藥物，故被選作與LCZ696對照。LCZ696 200 mg，2 次/d，相當(dāng)于 160 mg，2次/d的纈沙坦，已達到心力衰竭的治療劑量，與依那普利 10 mg，2次/d提供的RAS阻滯劑是相似的，前者同時也達到了腦啡肽酶的完全阻滯。入選患者被隨機分配到LCZ696組（200 mg/d，每天2次）和依那普利組（10 mg/d，每天2次），結(jié)果顯示，LCZ696組一級終點事件發(fā)生率為21.8%，依那普利組為26.5%，LCZ696組的風(fēng)險降低20%；LCZ696組總死亡率17.0%，依那普利組19.8%，LCZ696使全因死亡率的風(fēng)險下降了16%，其中使心血管死亡的風(fēng)險降低20%；使用LCZ696的患者因心衰再次住院的次數(shù)減少21%，同時心衰臨床癥狀和活動耐量也得到改善。LCZ696組不良反應(yīng)發(fā)生率低于依那普利組，而血管神經(jīng)水腫的發(fā)生率無明顯差異。對各組數(shù)據(jù)進一步分析表明，LCZ696能更有效地阻止心力衰竭患者的病情進展，包括心力衰竭臨床惡化的多種表現(xiàn)；其對心力衰竭的鞏固作用、生活質(zhì)量的改善及醫(yī)療資源的應(yīng)用有著重要的影響[19]。由于LCZ696的臨床優(yōu)越性和安全性，該試驗被提前結(jié)束。

McMurray等[20]設(shè)計了一項假定分析研究，分析LCZ696和安慰劑對HF-REF患者的療效。選用SOLVD-T研究[21]作為參考試驗，用ACEI與安慰劑療效作對比；CHARM-Preserved研究[22]作為參考試驗，用ARB與安慰劑療效作對比，LCZ696與安慰劑風(fēng)險比的獲得是通過LCZ696與依那普利風(fēng)險比估計所得，終點事件與PARADIGM-HF試驗相同。結(jié)果顯示，與SOLVD-T研究安慰劑組比較，LCZ696使終點事件的風(fēng)險降低43%，心血管的病死率降低34%，心衰的入院率降低49%，全因死亡率降低28%；與CHARM-Alternative研究的安慰劑組比較，LCZ696使終點事件的風(fēng)險降低39%，心血管的病死率降低32%，心衰的入院率降低46%，全因死亡率降低26%。而且此研究結(jié)果是在患者使用了β受體阻滯劑和MRA基礎(chǔ)上獲得的，說明LCZ696對心力衰竭有良好的效果。LCZ696通過抑制血管緊張素受體及腦啡肽酶，降低血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的活性，使ANP、BNP活性升高，從而使心衰患者神經(jīng)激素紊亂狀態(tài)重新達到平衡[23]。2014年8月30日歐洲心臟病學(xué)會年會首次公布了PARADIM-HF的研究成果即引起醫(yī)藥學(xué)界的轟動，認為 LCZ696將對傳統(tǒng)心衰藥物治療進行革新，心衰治療將迅速進入一個新的時代，為心衰患者的治療帶來新的希望[24]。

2.2 射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（heart failure with preserved left ventricular election fraction，HF-PEF）舒張性心衰主要由高血壓、冠狀動脈狹窄等因素導(dǎo)致的心肌慢性缺血所致，約占心力衰竭患者的50%。病理機制主要有：延遲增加的左室充盈壓、血管硬化、舒張功能異常、心肌纖維化等，發(fā)病率及死亡率均高。但目前卻缺少有效的治療方法，常用的ACEI、鈣通道拮抗劑、β受體阻滯劑、ARB均沒有明確是否獲益[25,26]。LCZ696可能是通過血漿利鈉肽水平的升高來抗心肌纖維化，從而達到改善舒張性心力衰竭的目的。

PARAMOUNT研究[27]是一項Ⅱ期臨床試驗，入選 13個國家的 308例HF-PEF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：射血分?jǐn)?shù)＞45%，存在心力衰竭癥狀及體征，同時伴有NT-proBNP升高。分為LCZ696 200 mg，2次/d組和纈沙坦160 mg，2次/d組，主要終點是NT-proBNP的改變。經(jīng)12周治療后，LCZ696組患者NT-proBNP水平降低23%，且糖尿病患者降低更明顯。經(jīng)36周治療后，LCZ696組患者左房體積減小（P=0.003），紐約心功能分級改善（P=0.05），更可貴的是，僅有1例患者發(fā)生了不需要入院治療的血管性水腫。

3 安全性及不良反應(yīng)

奧帕曲拉是第一個阻斷利鈉肽降解和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物，因其抑制了緩激肽降解酶，引起緩激肽的堆積，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的血管性水腫。LCZ696則不會阻斷ACEI或氨肽酶 P，所以能避免緩激肽的堆積所造成的血管水腫等不良反應(yīng)。在PARAMOUNT試驗中，LCZ696治療組有1例出現(xiàn)了血管性水腫，15%的患者有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而纈沙坦組中有20%。LCZ696的安全性屬可接受的范圍，耐受性與纈沙坦差別不明顯。但在PARADIGM-HF試驗中，LCZ696則沒有增加嚴(yán)重血管水腫的風(fēng)險，與依那普利治療組比較，LCZ696治療組高鉀血癥、腎功能損害及咳嗽的發(fā)生率較低，而輕度血管水腫及低血壓的發(fā)生率較高。

4 總結(jié)

LCZ696在藥物設(shè)計上吸取了奧馬曲拉失敗的教訓(xùn)，降低了血管性水腫的風(fēng)險，提高了患者的順應(yīng)性。PARADIGM-HF研究顯示，LCZ696可顯著降低HFREF患者的死亡或住院風(fēng)險，減緩心臟功能衰竭速度，潛在改變疾病進展。PARAMOUNT試驗顯示，LCZ696可降低NT-proBNP水平，改善患者舒張功能。LCZ696無疑是心衰治療領(lǐng)域的一個偉大突破，將掀開心衰治療的新篇章。

［1］陶娟，孫俊平，李志忠.慢性心力衰竭患者反復(fù)住院影響因素分析.中國醫(yī)藥，2012，17：262-263.

［2］中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南 2014.中華心血管病雜志，2014，42：98-122.

［3］鄭剛.心力衰竭藥物治療新進展：2007.中國心血管病研究，2008，6：475-477.

［4］Yancy CW，Jessup M，Bozkurt B，et al.2016 ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological Therapy for Heart Failure：An Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure：A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical PracticeGuidelines and the Heart Failure Society of America.J Am Coll Cardiol，2016，May 17.［Epub ahead of print］.

［5］Gu J，Noe A，Chandra P，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696，a novel dual-acting angiotensin receptorneprilysin inhibitor（ARNi）.J Clin Pharmacol，2010，50：401-414.

［6］Voors AA，Dorhout B，van der Meer P.The potential role of valsartan+AHU377 （LCZ696）in the treatment of heart failure.Expert Opin Investig Drugs，2013，22：1041-1047.

［7］林春榮，戴海龍，光雪峰.影響心力衰竭心肌重構(gòu)因子的研究進展.中國心血管病研究，2013，11：302-306.

［8］ Komukai K，YagiH，Ogawa T，etal．Inhibition ofthe renin-angiotensin system prevents re-hospitalization of heart failure patientswith preserved ejection fraction．Circ J，2008，72：2004-2008．

［9］Cohn JN，Tognoni G.A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure,Valsartan Heart Failure Trial Investigators.N Engl J Med，2001，345：1667-1675.

［10］McKie PM，Cataliotti A，Sangaralingham SJ，et al.Predictive utility of atrial，N-terminal pro-atrial，and N-terminal pro-B-type natriuretic peptides for mortali-ty and cardiovascular events in the general community：a 9-year follow-up study.Mayo Clin Proc，2011，86：1154-1160.

［11］McMurray JJ.Neprilysin inhibition to treat heart failure：a tale of science，serendipity，and second chances.Eur J Heart Fail，2015，17：242-247.

［12］Packer M，Califf RM，Konstam MA，et al.Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure：the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events （OVERTURE） Circulation，2002，106：920-926.

［13］Messerli FH，Nussberger J.Vasopeptidase inhibition and angiooedema.Lancet，2000，35：608-609.

［14］Cruden NL，F(xiàn)ox KA，Ludlam CA，et al.Neutral endopeptidaseinhibition augments vascular actions of bradykinin in patients treated with angiotensin -converting enzyme inhibition.Hypertension，2004，44：913-918.

［15］Hegde LG，Yu C，Renner T，et al.Concomitant angiotensin AT1 receptor antagonism and neprilysin inhibition produces omapatrilat-like antihypertensive effects withoutpromoting tracheal plasma extravasation in the rat. J Cardiovasc Pharmacol，2011，57：495-504.

［16］ Voors AA，Gori M，Liu LC，et al.Renal effects of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in patients with heart failure and preserved ejection fraction.Eur J Heart Fail，2015，17：510-517.

［17］ McMurray JJ，Packer M，Desai AS，et al.Angiotensinneprilysin inhibition versus enalapril in heart failure.N Engl J Med，2014，371：993-1004.

［18］ McMurray JJ， PackerM， DesaiAS， etal.Baseline characteristics and treatment of patients in prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure trial（PARADIGMHF）.Eur J Heart Fail，2014，16：817-825.

［19］Packer M，McMurray JJ，Desai AS，et al.Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure.Circulation，2015，131：54-61.

［20］McMurray JJ，Packer M，Desai A，et al.A putative placebo analysis of the effects of LCZ696 on clinical outcomes in heart failure.Eur Heart J，2015，36：434-439.

［21］ The SOLVD Investigators.Effect of enalapril on survival in patients with reduced leftventricular ejection fractionsand congestive heart failure.N Engl J Med，1991，325：293-302.

［22］ Yusuf S， Pfeffer MA， Swedberg K， et al.Effects of candesartan in patients with chronic heartfailure and preserved left-ventricular ejection fraction：the CHARMPreserved Trial.Lancet，2003，362：777-781.

［23］ Minguet J，Sutton G，F(xiàn)errero C，et al.LCZ696：a new paradigm for the treatment of heart failure?Expert Opin Pharmacother，2015，16：435-446.

［24］Jessup M，F(xiàn)ox KA，Komajda M，et al.PARADIGM-HF——the experts′discussion.N Engl J Med，2014，371：e15.

［25］Lund LH，Benson L，Dahlstrom U，et al.Association between use of β-blockers and outcomes in patients with heart failure and preserved ejection fraction.JAMA，2014，312：2008-2018.

［26］ Shah RV，Desai AS，Givertz MM.The effect of reninangiotensin system inhibitors on mortality and heart failure hospitalizations in patients with heart failure and preserved ejection fraction：a systematic review and meta-analysis.J Card Fail，2010，16：260-267.

［27］Solomon SD，Zile M，Pieske B，et al.The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction：a phase 2 double-blind randomised controlled trial.Lancet，2012，380：1387-1395.

Research development of LCZ696 in the treatment of heart failure

LCZ696； Heart failure； Development

300250 天津市，天津市第三中心醫(yī)院分院心內(nèi)科（宋翠、鄭剛）；天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（趙建勇）

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．11．003

R541.6

A

1672-5301（2016）11-0970-04

2016-06-21）