顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的遺傳性易栓危險因素研究現(xiàn)狀

鄭麗琴，陳靜炯，趙玉武

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）占所有卒中類型的0.5%～1%，易栓癥是CVST最常見的病因，超過20%的CVST患者可以檢測到易栓癥，提高對易栓癥的認(rèn)識和篩查有利于及早確診CVST[1]。本文對CVST相關(guān)的遺傳性易栓危險因素的研究進展進行綜述。

1 凝血因子缺陷

1.1 凝血因子ⅤLeiden 1993年Dahlback等首次對凝血因子Ⅴ Leiden（factor Ⅴ Leiden，F(xiàn)ⅤL）進行了介紹[2]。FⅤL是G1691A的錯義突變，是目前已知的與CVST最相關(guān)的易栓癥遺傳因素，有明顯的人種差異，在白種人中發(fā)病率為3%～8%，非裔美國人發(fā)病率為1.2%，非洲本地人、中國人、日本人發(fā)病率極低[3]。正常情況下，活化的蛋白C（activated protein C，APC）可以通過滅活凝血因子Ⅴa和凝血因子Ⅷa抑制凝血，如果患者血漿對APC抗凝反應(yīng)低下，稱為活化蛋白C抵抗，研究認(rèn)為FⅤL是造成APC抵抗的主要原因，因此FⅤL可以導(dǎo)致患者凝血功能異常。

目前的研究認(rèn)為，F(xiàn)ⅤL導(dǎo)致CVST和靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的貢獻可能不同。2014年Orikaza等關(guān)于巴西人群的研究提示，與VTE相比，F(xiàn)ⅤL明顯提高CVST的發(fā)病率[比值比（odds ratio，OR）6.40，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.19～34.53][4]，提示二者涉及的凝血異常機制可能不盡相同。

CVST患者中FⅤLG1691A雜合型多見，純合型罕見。2010年Aaron等研究顯示CVST患者中FⅤL雜合型突變?yōu)?9.5%，純合型突變?yōu)?%[5]。2011年Marjot等[6]的meta分析提示純合型G1691A少見（病例組3/767例，對照組5/4020例），雜合型FⅤLG1691A與CVST顯著相關(guān)（OR2.40，95%CI1.75～3.30）。2012年Ben Salem-Berrabah等[7]關(guān)于突尼斯患者的研究也得出類似結(jié)論。

FⅤL對成人和兒童CVST發(fā)病影響差異尚不明確。2005年Lichy等[8]關(guān)于德國南部人群的研究顯示，成人CVST與FⅤL顯著相關(guān)（OR2.08，95%CI0.91～4.75），2010年Kenet等[9]發(fā)表的meta分析首次全面觀察了易栓癥與未成年人首發(fā)卒中事件的相關(guān)性，搜集了1970-2009年期間發(fā)表的22項研究，結(jié)論提示FⅤL與青少年CVST相關(guān)（OR2.74，95%CI1.73～4.34）。這兩項研究中的OR值相近，提示基因責(zé)任并未在未成年患者中更為顯著。

凝血因子Ⅴ的另一種常見突變?yōu)镠1299R，其與CVST關(guān)系目前可查詢文獻少，Dag等[10]報道了一例妊娠24周時發(fā)生CVST的年輕女性，其基因檢測提示為凝血因子ⅤH1299R雜合型突變。

1.2 凝血酶原G20210A凝血酶原G20210A突變率為0.5%～4%，常見的為雜合型突變[11]。凝血酶原G20210A多見于歐洲南部人群，發(fā)病率為0.7%～4%，美國整個人群的發(fā)病率為2%，非裔美國人為0.5%，非白種人少見[3]。

1996年P(guān)oort等[12]首次報道了雜合型凝血酶原G20210A可增加血液循環(huán)中凝血酶原水平約25%，最終導(dǎo)致VTE發(fā)病風(fēng)險增高。1998年Bloem等[13]首次報道了與凝血酶原G20210A相關(guān)的CVST病例。

目前研究認(rèn)為白種人CVST發(fā)病與凝血酶原G20210A相關(guān)。Lichy等[8]研究提示凝血酶原G20210A與德國人群CVST顯著相關(guān)（OR4.57，95%CI1.45～14.44）。結(jié)論與之類似的還有2012年Ringelstein[14]以及Orikaza等[4]關(guān)于巴西人的研究（OR6.80，95%CI1.77～26.11）。

凝血酶原G20210A在黎巴嫩、印度、突尼斯等非白種人中少見。Ben Salem-Berrabah等[7]研究提示突尼斯人群CVST發(fā)病與F凝血酶原G20210A無相關(guān)性（OR0，95%CI0.0～9.2，P=0.536），與之前印度、黎巴嫩的研究結(jié)果一致[15]。

2 抗凝蛋白缺陷

2.1 抗凝血酶缺乏 抗凝血酶（antithrombin，AT）通過抑制凝血酶、凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa等發(fā)揮抗凝活性。AT缺乏為常染色體顯性遺傳，發(fā)生率為1/5000～1/2000，AT缺乏增加VTE的風(fēng)險為1%～8%，而且將近50%～90%的無癥狀攜帶者在20歲之后隨著危險因素的增加可進展為VTE[16]。1964年Egeberg等[17]報道的首例AT缺乏為挪威的一個家系，目前已發(fā)現(xiàn)超過130種基因突變。2010年張廣森等[18]對270例中國動靜脈血栓形成患者進行了研究，結(jié)果顯示AT缺乏為中國人群VTE發(fā)病的危險因素。目前尚缺乏AT缺乏與CVST發(fā)病關(guān)系的文獻報道。

既往抗凝血酶劍橋Ⅱ基因突變（antithrombin Cambridge Ⅱ，A384S）被認(rèn)為可能是西方人動靜脈血栓事件的獨立危險因素[19]。張廣森等[18]針對中國人群的研究中，患者均未檢測到A384S，提示A384S可能有種族差異，或許不是亞洲人群易栓癥的有價值的危險因素。

2.2 蛋白C缺乏 活化的蛋白C（protein C，PC）和游離的蛋白S（protein S，PS）協(xié)同滅活凝血因子Ⅴa和凝血因子Ⅷa。Griffin首次報道了蛋白C缺乏與VTE可能相關(guān)[20]。目前認(rèn)為PC缺乏的發(fā)病率為1/500～1/200，目前明確的基因異常超過160種[3]。

PC遺傳缺陷或功能異?？梢詫?dǎo)致APC抵抗，5%～10%靜脈血栓事件因PC、PS等遺傳缺陷導(dǎo)致。De Kort等研究提示PC基因啟動子區(qū)域的-1654C/-1641G的CG單倍體可使血漿PC水平降低[21]。

2005年Le Cam-Duchez等首次報道CG單倍體與CVST發(fā)病關(guān)系，提示凝血酶原G20210A協(xié)同PCCG單倍體顯著增加CVST發(fā)病風(fēng)險（OR19.8，95%CI2.1～186.5，P=0.003）[22]。目前關(guān)于PC基因?qū)用媾cCVST發(fā)病關(guān)系尚需更多研究來印證。

2.3 蛋白S缺乏 PS協(xié)同APC發(fā)揮抗凝作用。PS缺乏是常染色體顯性遺傳病，發(fā)生率將近1/500，目前明確的PS突變的基因有200多種[3]。

至今關(guān)于PS缺乏與CVST發(fā)病關(guān)系的多為案例報道。2013年Hassan等報道了一例表現(xiàn)為全頭痛、惡心嘔吐、舉止異常的大腦深靜脈血栓形成病例，實驗室檢查提示PS缺乏（49.0%，正常值：77.0%～143.0%）。目前報道的PS缺乏病例多表現(xiàn)為反復(fù)癲癇發(fā)作、嗜睡、神經(jīng)功能缺損、長期抗凝治療效果不佳的矢狀竇血栓形成或者大腦皮質(zhì)靜脈血栓形成，預(yù)后較差[23]。

2014年Matsubara等[24]報道了2例繼發(fā)于PS缺乏所致的上矢狀竇血栓形成的動靜脈瘺案例。

關(guān)于導(dǎo)致PS缺乏的相關(guān)基因與CVST的關(guān)系目前仍需要更多研究。

3 纖溶蛋白缺陷

3.1 凝血酶激活的纖溶抑制物 凝血酶激活的纖溶抑制物（thrombin activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI）可以抑制纖溶酶的產(chǎn)生，高濃度的TAFI還可以直接抑制纖溶酶的活性從而促進血栓事件形成。1991年Eaton等[25]首次分離出TAFI基因。目前研究常見的有TAFI505A/G、1040C/T、-438G/A等。

TAFI基因變異體可明顯影響血漿TAFI水平。Tokgoz等[26]研究表明TAFI505A、1040C、-438G攜帶者血漿TAFI水平較高（505AA vs 505GG：107%vs82%，1040CC vs 1040TT：94%vs75%，-438GG vs-438AA：94%vs76%）。

目前已進行了一系列TAFI基因?qū)用媾cCVST關(guān)系的研究，大部分研究認(rèn)為TAFI-438G/A、505A/G與CVST發(fā)病無顯著相關(guān)，但TAFI1040C/T與CVST發(fā)病關(guān)系仍有爭議。

2005年Lichy等[8]首次檢測TAFI-438G/A與CVST的關(guān)系，提示TAFI-438G/A在CVST患者中發(fā)生率并未較健康對照組增加，2013年Tokgoz等[26]的研究與之一致。Tokgoz等首次研究TAFI505A/G、1040C/T與CVST關(guān)系，提示二者與CVST發(fā)病無顯著相關(guān)，但進一步亞組分析提示雜合型的438GA、505AG病例組較對照組明顯減少（分別為30.5%vs43%、38.9%vs48%），雜合型的1040CT病例組則較對照組多見（50.8%vs43%）[26]，與2013年Orikaza等[4]研究結(jié)果一致。Qian等[27]的meta分析提示1040C/TT等位基因頻率與CVST發(fā)病相關(guān)（CC vs CT+TT：OR0.64，95%CI0.41～0.98，P=0.04）。

TAFIGTC單倍體與CVST發(fā)病可能相關(guān)。2013年Orikaza等首次研究TAFI單倍體GTC（即505G、1040T、1542C）與CVST的關(guān)系，提示GTC單倍體可顯著增加CVST風(fēng)險（OR2.67，95%CI1.13～6.34，P=0.025），而且與VTE組相比也顯著增加風(fēng)險（OR2.51，95%CI1.07～8.06，P=0.035）[4]。可能的原因是GTC單倍體中TAFI1542C可增加血漿TAFI水平，TAFI505G、1040C雖然降低血漿TAFI水平，但是可以增加血漿TAFI活性從而提高抗纖溶活性，因此GTC單倍體與CVST發(fā)病相關(guān)可能是因為低纖溶狀態(tài)[28]。該研究中GTC單倍體明顯增加CVST發(fā)病率而非VTE，提示CVST與VTE發(fā)病可能涉及不同的凝血相關(guān)基因[4]。

3.2 纖溶酶原活化物抑制物-1 纖溶酶原活化物抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）是主要的纖溶酶原活化物抑制物。PAI-1基因-675bP位點上單個鳥嘌呤的移除或插入（4G/5G）導(dǎo)致翻譯出來的鳥嘌呤數(shù)目改變來調(diào)節(jié)PAI-1的表達。既往報道PAI-1基因啟動子區(qū)域4G/5G的多態(tài)性（尤其是4G等位基因）可增加血漿PAI-1水平，可能導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)活性受損、增加靜脈血栓事件的發(fā)生率[14]。

雖然PAI-14G基因可增加血漿PAI-1水平，但目前無充分證據(jù)說明PAI-14G/5G是CVST發(fā)病的獨立危險因素。

2011年Marjot等[6]的meta分析提出PAI-1基因多態(tài)性與CVST無相關(guān)（OR0.93，95%CI0.53～1.61）。類似的，Ringelstein等研究提示在其他易栓事件情況下，PAI-14G并未增加德國南部人群CVST發(fā)病風(fēng)險（4G5G：53.1%vs49.4%，4G4G：32.0%vs30.9%，P=0.40）[14]。

4 凝血因子水平增高

4.1 凝血因子Ⅷ 凝血因子Ⅷ是一個獨立的劑量依賴性的VTE危險因素，可能通過增加凝血酶的形成和獲得性APC抵抗增加VTE發(fā)生率[5]。

有研究認(rèn)為，凝血因子Ⅷ水平增高為CVST發(fā)病的重要危險因素。2003年Otrock等關(guān)于16例法國里昂的CVST病例研究發(fā)現(xiàn)凝血因子Ⅷ水平升高為最常見的CVST危險因素[15]，2010年Aaron等的研究提出凝血因子Ⅷ水平增高可能是印度人群CVST發(fā)病中最常見的凝血因子異常（14.6%）[5]。

凝血因子Ⅷ水平增高有家族遺傳成分，目前關(guān)于其基因多態(tài)性并不明確。

4.2 凝血因子Ⅶ 凝血因子Ⅶ是參與凝血因子Ⅹ外源性激活途徑中唯一的凝血因子。凝血因子ⅦR353Q與血漿凝血因子Ⅶ水平顯著相關(guān)，研究表明凝血因子Ⅶ353Q攜帶者血漿凝血因子Ⅶ水平及活性較凝血因子Ⅶ353R明顯降低[29]。

以往的研究認(rèn)為Q等位基因頻率與VTE發(fā)病無顯著相關(guān)，然而2009年Zee等研究提示凝血因子ⅦR353Q與美國白種人VTE顯著相關(guān)（OR0.54，95%CI0.35～0.86，P=0.008）[30]。

盡管凝血因子ⅦR353Q與VTE關(guān)系趨于明朗化，但目前關(guān)于凝血因子ⅦR353Q與CVST發(fā)病關(guān)系可追溯的文獻有限，不能得出明確結(jié)論。Kruthika-Vinod等[29]研究表明印度人群產(chǎn)后CVST發(fā)病與凝血因子ⅦR353Q無顯著相關(guān)（OR1.55，95%CI0.89～2.70，P=0.243）。

4.3 凝血因子Ⅶ活化蛋白酶 凝血因子Ⅶ活化蛋白酶（factor Ⅶ activating protease，F(xiàn)SAP）通過活化Ⅶ促凝。2002年Romisch等首次證明FSAP可能通過降低人尿激酶活性促進血栓事件形成[31]。

FSAP Marburg Ⅰ型與VTE發(fā)病相關(guān)。先前關(guān)于FSAP Marburg Ⅰ型與荷蘭人、德國人的研究不能肯定FSAP Marburg Ⅰ型與VTE的相關(guān)性[32]。鑒于既往研究樣本量小，2012年Ahmad-Nejad等[33]將對照組樣本量加大至1283例來精確FSAP Marburg Ⅰ型雜合型在人群中的發(fā)生率，結(jié)果提示FSAP Marburg Ⅰ型雜合型與德國人VTE發(fā)病顯著相關(guān)（OR1.65，95%CI1.16～2.34，P=0.007）。

目前尚缺乏FSAP Marburg Ⅰ型雜合型與CVST發(fā)病關(guān)系的研究。

5 亞甲基四氫葉酸還原酶C677T所致的高同型半胱氨酸血癥

亞甲基四氫葉酸還原酶C677T（methylenetetrahydrofolate reductaseC677T，MTHFRC677T）在北美人群中常見，將近12%為純合型突變[3]。多數(shù)研究表明合并低葉酸時，MTHFRC677T可顯著增加血漿同型半胱氨酸水平。同型半胱氨酸誘導(dǎo)的血管損害包括內(nèi)膜增厚、彈力膜破壞、平滑肌肥大、血小板聚集增多等[34]。

合并低葉酸時，MTHFR基因型可能為血漿同型半胱氨酸水平的決定因素。2014年Bharatkumar等研究提示南部印度人群MTHFR677TT基因型人群血漿同型半胱氨酸水平明顯高于677CT和677CC人群[35]。

MTHFRC677T可能通過增加血漿同型半胱氨酸水平增加CVST發(fā)病，但MTHFRC677T是否為CVST的獨立危險因素仍有爭議。目前研究認(rèn)為，MTHFRC677T雜合型可能與CVST發(fā)病相關(guān)。

2010年Aaron等[5]研究發(fā)現(xiàn)印度人群CVST最常見的基因標(biāo)志物之一為MTHFR677CT（19.5%）。類似的，2011年Marjot等的meta分析提示雜合型MTHFR677CT顯著增加CVST風(fēng)險（OR2.30，95%CI1.20～4.42，P=0.02）[6]。與之一致的還有2012年Ben Salem-Berrabah等[7]關(guān)于突尼斯人的研究。然而Bharatkumar等[35]研究則顯示雜合型MTHFR677CT與印度人群CVST無顯著相關(guān)（OR1.21，P=0.486）。

MTHFRC677T純合型可能與CVST發(fā)病無關(guān)。Dikici等[34]的meta分析提示MTHFR677TT頻率實驗組與對照組無顯著差異（OR1.12，95%CI0.80～1.58，P=0.50）。2012年Ben Salem-Berrabah等[7]的研究也得到了同樣的結(jié)果。Bharatkumar等[35]研究提示MTHFR677TT個體雖然有CVST傾向，但是統(tǒng)計學(xué)上無顯著差異（OR1.91，95%CI0.53～7.06，P=0.286）。

6 蛋白Z G79A

蛋白Z（protein Z，PZ）分子結(jié)構(gòu)與凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和PC相似，是蛋白Z依賴蛋白酶抑制劑（PZ-dependent protease inhibitor，ZPI）的輔因子，ZPI在PZ和Ca2+的參與下能夠在磷脂表面快速抑制因子Ⅹa的活性起到抗凝作用，然而PZ也促進凝血酶在磷脂表面的結(jié)合促進抗凝。目前關(guān)于PZ在凝血-抗凝中具體生理功能尚不明確。既往研究表明PZG79A可降低血漿PZ水平[8]。

關(guān)于PZG79A與CVST發(fā)病關(guān)系仍有爭論。2006年Lichy等首次檢測PZ基因?qū)用媾cCVST的關(guān)系，提示PZG79A中A等位基因的頻率與CVST發(fā)病無顯著相關(guān)（OR0.77，95%CI0.49～1.21，P=0.31）[8]，與2011年Marjot等的meta分析結(jié)論類似[6]。2015年Yadav等研究也提示A等位基因頻率并非印度人產(chǎn)后CVST的獨立危險因素（GA+AA vs GG：OR1.11，95%CI0.52～2.35，P=0.909）[36]。然而2008年Le Cam-Duchez等[37]研究則提示PZG79A與法國人CVST發(fā)病顯著相關(guān)，至少一個A等位基因頻率可明顯增加CVST發(fā)?。∣R2.57，95%CI1.23～5.34，P=0.012）。上述研究矛盾的原因可能是Lichy等[8]研究中對照組中A等位基因頻率過高（GG=58.6%，GA=33.5%，AA=7.9%），所以結(jié)論可能有偏差。

既往研究并沒有結(jié)合血漿PZ水平，明確PZG79A與CVST發(fā)病關(guān)系尚需要多中心大樣本的前瞻性研究。

7 激酶V617F

激酶（Janus Kinase2，JAK2）參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)過程。JAK2V617F多見于骨髓增殖異常疾病中，與33.3%的內(nèi)臟靜脈血栓形成相關(guān)[3]。

JAK2V617F是慢性骨髓增殖異常綜合征的標(biāo)志物，目前不能明確在無骨髓增殖異常綜合征情況下其是否與CVST相關(guān)。

既往關(guān)于JAK2V617F與CVST的研究均為小樣本研究（病例數(shù)波動于13～146例），發(fā)生率波動于0～6.3%[38]。2012年De等采用Logistic回歸分析提示無骨髓增殖異常綜合征情況下，JAK2V617F雜合型突變是印度人CVST的獨立危險因素（OR5.47，95%CI1.06～28.27，P=0.04），合并吸煙者可顯著增高CVST風(fēng)險（OR9.45，95%CI1.17～76.02，P＜0.0001）[39]。

目前關(guān)于遺傳性易栓癥與CVST發(fā)病關(guān)系的研究中最為明確的是FⅤL與凝血酶原G20210A。其他遺傳性易栓癥與CVST發(fā)病關(guān)系不能明確，目前的研究受限于樣本量小、人種限制、對照組設(shè)置不合理、缺少血漿水平與相關(guān)基因多態(tài)性的明確關(guān)系，需要通過多中心、大樣本量、結(jié)合血漿水平與基因?qū)用娴那罢靶匝芯縼砻鞔_。

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