腦白質(zhì)疏松伴認(rèn)知障礙患者靜息態(tài)功能磁共振成像研究

沈慧聰，常天靜，詹炯，李越秀，張玉梅，張寧，王春雪，馬軍

腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）最初是由加拿大神經(jīng)病學(xué)專家Hachinski等[1]在1987年提出的影像學(xué)診斷術(shù)語，其表現(xiàn)為腦室周圍及皮層下白質(zhì)內(nèi)的斑點(diǎn)或斑片狀的非特異性計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）上低密度，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）T2加權(quán)像（T2-weighted imaging，T2WI）及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion-recovery，F(xiàn)LAIR）高信號(hào)區(qū)。多項(xiàng)研究表明LA與老年人認(rèn)知障礙相關(guān)[2-6]。

血氧水平依賴功能磁共振成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）是將內(nèi)源性血紅蛋白作為對(duì)比劑，通過血氧飽和度的對(duì)比波動(dòng)來實(shí)現(xiàn)成像。靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是指被試者在清醒、閉眼、放松、平靜呼吸、靜止不動(dòng)并且避免任何有系統(tǒng)性思維活動(dòng)的狀態(tài)下進(jìn)行BOLD-fMRI掃描[7]。Biswal等[8]第一次證實(shí)大腦運(yùn)動(dòng)區(qū)即使在靜息狀態(tài)下仍存在低頻波動(dòng)（0.01～0.1 Hz），腦內(nèi)不同部位存在功能連接?；谡娮影l(fā)射斷層成像（position emission tomography，PET）技術(shù)的研究[9]證實(shí)人腦在靜息狀態(tài)下存在一種負(fù)責(zé)基礎(chǔ)狀態(tài)下的內(nèi)省、警覺等內(nèi)向思維活動(dòng)的網(wǎng)絡(luò)，即默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）。輕度認(rèn)知障礙患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的完整性會(huì)遭到破壞[10]。以上研究結(jié)論表明腦內(nèi)局部區(qū)域在靜息狀態(tài)下的活動(dòng)性改變可以作為區(qū)分正常人與輕度認(rèn)知障礙患者的一項(xiàng)有價(jià)值的指標(biāo)，即fMRI可用于鑒別正常人與認(rèn)知障礙患者[11]。本項(xiàng)研究通過rsfMRI技術(shù)研究LA伴認(rèn)知障礙患者腦激活程度與正常人的差異，以期能為早期識(shí)別LA伴認(rèn)知障礙患者提供客觀的影像學(xué)支持。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 LA伴認(rèn)知障礙組研究對(duì)象來自于2014年5月-2015年3月期間首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院門診及住院患者。所有被試者均行顱腦MRI并經(jīng)影像科專業(yè)人員依照Fazekas量表進(jìn)行篩選，對(duì)于符合標(biāo)準(zhǔn)的受試者由經(jīng)過中國康復(fù)中心神經(jīng)心理測(cè)試培訓(xùn)班專業(yè)培訓(xùn)并取得資質(zhì)證書的專業(yè)人員進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)評(píng)，使用的量表包括漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）、臨床癡呆評(píng)定（Clinical Dementia Rating，CDR）量表、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（Mini Mental State Exam，MMSE）及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）量表。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～80歲，顱腦MRI于T2WI及FLAIR序列可見皮層下及腦室旁白質(zhì)高信號(hào)；②CDR量表評(píng)分為0.5，MoCA量表得分低于26分[12]，MMSE評(píng)分根據(jù)受教育年限有所差別（初中及以上水平，受教育年限＞6年者M(jìn)MSE評(píng)分＞24分；小學(xué)水平，受教育年限在1～6年間者M(jìn)MSE評(píng)分＞20分；文盲者M(jìn)MSE評(píng)分＞17分[12]）；③無精神病史，如精神分裂癥、焦慮等，HAMD評(píng)分＜7分；④未服用導(dǎo)致認(rèn)知功能改變的藥物；⑤無影響神經(jīng)心理檢查的疾病，如聽力障礙、失語、嚴(yán)重視力障礙、優(yōu)勢(shì)側(cè)偏癱等；⑥體內(nèi)無金屬置入物，無幽閉恐懼癥等MRI檢查禁忌證，能夠配合完成30 min左右的MRI檢查。

正常對(duì)照組研究對(duì)象來自于社區(qū)招募的正常中老年人，與LA伴認(rèn)知障礙組在性別、年齡、利手、受教育程度等方面盡量一致。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡、性別、受教育程度等與LA伴認(rèn)知障礙組相匹配者，顱腦MRI基本正常，無顱內(nèi)占位、腦梗死及白質(zhì)病變；②CDR量表評(píng)分為0，MoCA量表得分≥26分，MMSE評(píng)分根據(jù)受教育年限有所差別（初中及以上水平，受教育年限＞6年者M(jìn)MSE評(píng)分＞24；小學(xué)水平，受教育年限在1～6年間者M(jìn)MSE評(píng)分＞20；文盲者M(jìn)MSE評(píng)分＞17分）；③無精神病史，如精神分裂癥、焦慮等，HAMD評(píng)分＜7分；④未服用導(dǎo)致認(rèn)知功能改變的藥物；⑤無影響神經(jīng)心理檢查的疾病，如聽力障礙、失語、嚴(yán)重視力障礙、優(yōu)勢(shì)側(cè)偏癱等；⑥體內(nèi)無金屬置入物，無幽閉恐懼癥等MRI檢查禁忌證，能夠配合完成30 min左右的MRI檢查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)檢查顯示存在腦梗死、腫瘤、感染、代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)退行性變等可導(dǎo)致認(rèn)知功能受損的病變；②確診為帕金森病、額顳葉癡呆等可導(dǎo)致認(rèn)知功能減退的神經(jīng)系統(tǒng)疾??；③有精神疾病史如嚴(yán)重焦慮抑郁癥、精神分裂癥及先天精神發(fā)育遲緩等；④有癲癇、頭部外傷或服用過影響認(rèn)知功能的藥物；⑤過去6個(gè)月內(nèi)存在酒精或藥物依賴者；⑥有失語、嚴(yán)重視力及聽力障礙等影響認(rèn)知功能測(cè)評(píng)的疾??；⑦嚴(yán)重的其他系統(tǒng)功能障礙；⑧有MRI檢查禁忌者。

1.2 一般資料采集 向被試者介紹研究?jī)?nèi)容及目的，并簽署知情同意書。記錄患者一般情況，包括年齡、性別、職業(yè)、受教育程度、住址及聯(lián)系方式等。對(duì)患者進(jìn)行臨床量表的測(cè)評(píng)，包括HAMD、CDR、MMSE及MoCA。

1.3 影像學(xué)數(shù)據(jù)采集 所有患者均采用德國Siemens Trio Tim 3.0T超導(dǎo)磁共振掃描儀；使用頭部8通道相控陣頭線圈。受試者仰臥于掃描床上，給予棉球堵塞外耳道減小噪聲影響，用海綿墊填充頭部與線圈之間的空隙，盡量減少頭動(dòng)。掃描前囑受試者在掃描過程中保持靜止不動(dòng)、閉眼、放松、清醒的狀態(tài)，不要做任何系統(tǒng)性思考。在受試者熟悉掃描室內(nèi)環(huán)境后開始進(jìn)行掃描。

常規(guī)平掃：常規(guī)MRI掃描包括矢狀位T1加權(quán)像（T1weighted imaging，T1WI）和軸位T2WI及FLAIR序列。掃描范圍需包括全腦。橫斷位掃描基線平行于前后聯(lián)合連線。掃描參數(shù)如下：T1WI矢狀位：重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）：1200 ms，回波時(shí)間（echo time，TE）：11 ms，掃描層厚5 mm，矩陣256×256；T2WI軸位：TR：4500 ms，TE：84 ms，掃描層厚5 mm；T2FLAIR：TR：8000 ms，TE：94 ms，掃描層厚5 mm；以上序列掃描視野（field of view，F(xiàn)OV）均為220 mm×220 mm。

靜息態(tài)功能磁共振成像：TR：2000 ms，TE：30 ms，矩陣64×64，F(xiàn)OV：200 mm×200 mm，層厚3 mm，掃描時(shí)間8 min 6 s。

1.4 數(shù)據(jù)處理 靜息態(tài)功能磁共振成像數(shù)據(jù)處理采用統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖分析軟件（Statistical Parametric Mapping 5，SPM5）。首先，采用最小二乘法對(duì)功能數(shù)據(jù)進(jìn)行頭動(dòng)校正（所有被試的頭動(dòng)平移未超過1mm，旋轉(zhuǎn)角度未超過1°）；其次，對(duì)校正后的數(shù)據(jù)采用12參數(shù)仿射變換將平均圖像配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）標(biāo)準(zhǔn)模板，并將體素重切為3 mm×3 mm×3 mm的大??；最后，采用6 mm半高全寬（full width half maximum，F(xiàn)WHM）高斯核函數(shù)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行平滑，以達(dá)到降低噪聲，提高信噪比的目的。對(duì)各組靜息狀態(tài)時(shí)間序列，進(jìn)行以下幾步標(biāo)準(zhǔn)化及濾波處理：①為了降低全局信號(hào)的影響，將體素時(shí)間序列值除以這個(gè)時(shí)間點(diǎn)大腦圖像的平均值；②為了降低低頻信號(hào)漂移以及高頻噪聲信號(hào)對(duì)分析結(jié)果的影響，采用帶通濾波器（～0.008/s＜f＜～0.1/s）對(duì)大腦體素進(jìn)行了濾波；為了降低偽影以及區(qū)域非特定波動(dòng)的影響，我們對(duì)6個(gè)運(yùn)動(dòng)參數(shù)、大腦全局平均信號(hào)、腦脊液平均信號(hào)以及白質(zhì)平均信號(hào)進(jìn)行了回歸處理。

首先采用Gift ICA軟件將各組靜息數(shù)據(jù)采用獨(dú)立成分分析（Independent component analysis，ICA）方法（25個(gè)獨(dú)立成分，bootstrapping 1000次）得到兩組被試者的激活區(qū)，并使用雙樣本t檢驗(yàn)對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，得到兩組間的激活差異區(qū)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 通過統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖分析軟件SPM5進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，分布均符合正態(tài)分布，采用表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，以P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)數(shù)資料用率表示，采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 LA伴認(rèn)知障礙組入組40例，其中男性20例，女性20例，正常對(duì)照組共計(jì)30例，其中男性12例，女性18例。兩組研究對(duì)象的年齡、性別、受教育程度均無顯著差異，而LA伴認(rèn)知障礙組MMSE及MoCA得分顯著低于對(duì)照組（表1）。

2.2 LA伴認(rèn)知障礙靜息態(tài)功能磁共振成像特點(diǎn) LA伴認(rèn)知障礙患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)較正常人激活減弱區(qū)包括雙側(cè)楔前葉、左側(cè)顳下回和枕顳內(nèi)側(cè)回、右側(cè)前扣帶回（表2），較正常人激活增強(qiáng)區(qū)包括左側(cè)中央旁小葉、右側(cè)楔葉（表3）。

3 討論

靜息態(tài)功能磁共振在用于全腦功能連接及網(wǎng)絡(luò)研究有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，使之成為近年來神經(jīng)影像學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。在靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)中活動(dòng)最強(qiáng)也是最有意義的組成部分為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的概念最初是由Raichle等[9]提出，該研究是基于PET，證實(shí)人腦在靜息狀態(tài)下存在一種負(fù)責(zé)基礎(chǔ)狀態(tài)下的內(nèi)省、警覺等內(nèi)向思維活動(dòng)的網(wǎng)絡(luò)，即默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)在解剖部位上被認(rèn)為存在于大腦中軸線上的皮層區(qū)，包括扣帶回后部皮層、楔前葉、前額葉內(nèi)側(cè)皮層、丘腦背側(cè)區(qū)等。有研究[13]認(rèn)為小腦部分區(qū)域也參與構(gòu)成默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)。在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的諸多節(jié)點(diǎn)中，后扣帶回及楔前葉代謝率最高，其主要功能為分配收集到的內(nèi)外環(huán)境信息，同時(shí)與情景記憶提取及自我意識(shí)維持相關(guān)[14]。

既往研究證明多種生理、病理狀態(tài)下靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)均可發(fā)生改變。Sorg等[10]研究證明輕度認(rèn)知障礙患者較正常老年人的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及執(zhí)行注意網(wǎng)絡(luò)的功能連接出現(xiàn)缺損。LA的主要病理變化是缺血性脫髓鞘或微梗死，在影像學(xué)上表現(xiàn)為CT低密度，MRI的T2WI及FLAIR序列高信號(hào)。由于LA可導(dǎo)致聯(lián)合纖維、投射纖維及聯(lián)絡(luò)纖維的損傷，減緩信號(hào)在神經(jīng)纖維中的傳導(dǎo)速度，從而導(dǎo)致對(duì)信號(hào)的處理速度減慢[15]。Otsuka等[16]的研究表明LA程度與認(rèn)知障礙存在顯著的相關(guān)性，Verdelho等[6]的研究也發(fā)現(xiàn)隨著LA的進(jìn)展最終可導(dǎo)致癡呆的發(fā)生。有學(xué)者[17]研究認(rèn)為由于與記憶、行為、情緒等相關(guān)的三種邊緣環(huán)路均分布于腦室周圍，當(dāng)LA發(fā)生于腦室周圍時(shí)會(huì)破壞環(huán)路的完整性，從而導(dǎo)致相關(guān)記憶、情感及行為異常。而LA引起的認(rèn)知障礙中記憶、語言、執(zhí)行及視空間能力下降較明顯[18]。有研究[19]發(fā)現(xiàn)在輕度認(rèn)知障礙患者中，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的改變主要表現(xiàn)為內(nèi)外側(cè)頂葉皮層激活程度減低。Oghabian等[11]的研究發(fā)現(xiàn)外側(cè)額葉皮層、左側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉、顳回、扣帶回后部、楔前葉及右側(cè)角回的活性在輕度認(rèn)知障礙患者中降低。Yan等[20]采用Granger因果分析方法研究輕度認(rèn)知障礙患者腦功能連接發(fā)現(xiàn)其顳中回、海馬及梭狀回之間及楔前葉、扣帶回后部與海馬之間的功能連接降低。Qi等[21]發(fā)現(xiàn)的激活減低區(qū)則包括楔前葉、扣帶回后部、右側(cè)下頂葉、左側(cè)梭狀回、右側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉，而左側(cè)前額葉皮層、左側(cè)下頂葉及左側(cè)顳中回則表現(xiàn)為活性升高。

表1 正常對(duì)照組與腦白質(zhì)疏松伴認(rèn)知障礙組人口學(xué)資料及心理測(cè)試結(jié)果比較

表2 患者組較正常對(duì)照組默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)激活減弱區(qū)域

表3 患者組較正常對(duì)照組默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)激活增強(qiáng)區(qū)域

本研究發(fā)現(xiàn)LA伴認(rèn)知障礙患者在雙側(cè)楔前葉、左側(cè)顳下回、右側(cè)前扣帶回、左側(cè)枕顳內(nèi)側(cè)回激活程度較正常對(duì)照組減低，表明LA伴認(rèn)知障礙可導(dǎo)致默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能異常，有助于對(duì)于其發(fā)病機(jī)制的理解，同時(shí)提示可將上述區(qū)域的異常激活作為早期診斷的線索。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)患者組在左側(cè)中央旁小葉及右側(cè)楔葉激活程度較正常對(duì)照組增強(qiáng)，這可能參與了LA發(fā)生認(rèn)知障礙時(shí)的神經(jīng)代償過程。

本研究使用3.0 T磁共振儀器進(jìn)行掃描，較1.5 T設(shè)備信噪比更高，對(duì)靜息態(tài)功能磁共振信號(hào)檢測(cè)更敏感。其次采用靜息態(tài)研究方法，避免了因任務(wù)設(shè)計(jì)、患者配合不佳及操作者主觀誤差等導(dǎo)致信息不準(zhǔn)確，使結(jié)果分析更加全面、客觀。使用獨(dú)立成分分析方法進(jìn)行影像學(xué)數(shù)據(jù)處理，避免了主觀選擇感興趣區(qū)等誤差，結(jié)合既往靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)的研究，使結(jié)果更客觀、可靠。

本研究的局限性包括沒有對(duì)患者進(jìn)行連續(xù)入組，而且研究對(duì)象僅限于LA相關(guān)認(rèn)知障礙患者，而對(duì)于其他原因?qū)е碌恼J(rèn)知障礙患者并未納入研究范圍，在今后的研究中可增加分組及樣本量，對(duì)不同原因?qū)е碌恼J(rèn)知障礙的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，為鑒別其病因及病理學(xué)改變提供功能影像學(xué)依據(jù)。

1 Hachinski VC，Potter P，Merskey H. Leukoaraiosis[J].Arch Neurol，1987，44：21-23.

2 Lamar M，Dannhauser TM，Walker Z，et al. Memory complaints with and without memory impairment：the impact of leukoaraiosis on cognition[J]. J Int Neuropsychol Soc，2011，17：1104-1112.

3 Ross ED，Hansel SL，Orbelo DM，et al. Relationship of leukoaraiosis to cognitive decline and cognitive aging[J]. Cogn Behav Neurol，2005，18：89-97.

4 Brown CH 4th，Sharrett AR，Coresh J，et al.Association of hospitalization with long-term cognitive and brain MRI changes in the ARIC cohort[J]. Neurology，2015，84：1443-1453.

5 潘婕，羅本燕. 小血管病性腦白質(zhì)病變與認(rèn)知功能障礙關(guān)系研究[J]. 中國卒中雜志，2012，7：762-768.

6 Verdelho A，Madureira S，Moleiro C，et al. White matter changes and diabetes predict cognitive decline in the elderly：the LADIS study[J]. Neurology，2010，75：160-167.

7 Fox MD，Snyder AZ，Vincent JL，et al. The human brain is intrinsically organized into dynamic，anticorrelated functional networks[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2005，102：9673-9678.

8 Biswal B，Yetkin FZ，Haughmn VM，et al. Functional conectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar[J]. MRI Magn Reson Med，1995，34：537-541.

9 Raichle ME，MacLeod AM，Snyder AZ，et al. A default mode of brain function[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2001，98：676-682.

10 Sorg C，Riedl V，Muhlau M，et al. Selective changes of resting-state networks in individual sat risk for Alzheimer’s disease[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2007，104：18760-18765.

11 Oghabian MA，Batouli SA，Norouzian M，et al.Using functional magnetic resonance imaging to differentiate between healthy aging subjects，mild cognitive impairment，and Alzheimer’s patients[J]. J Res Med Sci，2010，15：84-93.

12 Guo Q，Cao X，Zhou Y，et al. Application study of quick cognitive screening test in identifying mild cognitive impairment[J]. Neuroscience Bulletin，2010，26：47-54.

13 Habas C，Kamdar N，Nguyen D，et al. Distinct cerebellar contributions to intrinsic connectivity networks[J]. J Neurosci，2009，29：8586-8594.

14 Cavanna AE，Trimble MR. The precuneus：a review of its functional anatomy and behavioural correlates[J]. Brain，2006，129：564-583.

15 Miranda B，Madureira S，Verdelho A，et al. Selfperceived memory impairment and cognitive performance in an elderly independent population with age-related white matter changes[J]. J Neurosurg Psychiatry，2008，79：869-873.

16 Otsuka Y，Yamauchi H，Sawamoto N，et al. Diffuse tract damage in the hemispheric deep white matter may correlate with global cognitive impairment and callosal atrophy in patients with extensive leukoaraiosis[J]. AJNR Am J Neuroradiol，2012，33：726-732.

17 孫德錦，張翼，梁熙虹，等. 缺血性卒中患者腦白質(zhì)病變對(duì)認(rèn)知功能的影響[J]. 中國卒中雜志，2009，4：892-897.

18 彭超英，解恒革，李金梅. 腦白質(zhì)疏松癥相關(guān)因素的多因素回歸分析[J]. 中國康復(fù)理論與實(shí)踐，2009，15：650-651.

19 Petrella JR，Wang L，Krishnan S，et al. Cortical deactivation in mild cognitive impairment：high-fieldstrength functional MR imaging[J]. Radiology，2007，245：224-235.

20 Yan H，Zhang Y，Chen H，et al. Altered effective connectivity of the default mode network in restingstate amnestic type mild cognitive impairment[J]. J Int Neuropsychol Soc，2013，19：400-409.

21 Qi Z，Wu X，Wang Z，et al. Impairment and compensation coexist in amnestic MCI default mode network[J]. NeuroImage, 2010, 50：48-55.