局部晚期鼻咽癌調強放療遠期療效分析

局部晚期鼻咽癌調強放療遠期療效分析

張典剛1， 黃莉1， 耿曉濤1， 王若崢1,2

(新疆醫(yī)科大學1附屬腫瘤醫(yī)院放療中心,2新疆腫瘤學重點實驗室，烏魯木齊830011)

摘要：目的評價調強放射治療局部晚期鼻咽癌的遠期療效。方法對2008年1—12月在新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院接受放射治療并完成根治劑量、療前及療中無遠處轉移證據且臨床分期為Ⅲ期及Ⅳa期的56例鼻咽癌患者的臨床資料進行回顧性分析。采用同步推量調強放射治療技術治療，觀察遠期療效及其影響因素。結果隨訪率為94.6%，5年總生存率、5年無遠處轉移生存率、5年疾病特異生存率分別為68.0%、67.3%、72.1%。多因素分析顯示：N分期和雙側頸部淋巴結轉移是影響無遠處轉移生存的獨立預后因素。結論采用調強放療技術治療局部晚期鼻咽癌可提高遠期療效，遠處轉移是治療失敗的主要因素，N分期和雙側頸部淋巴結轉移是生存率的影響因素。

關鍵詞：鼻咽腫瘤/放射療法； 放射療法， 調強； 生存； 預后

中圖分類號：R739.63文獻標識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.01.004

[收稿日期：2014-10-21]

基金項目：國家自然科學基金(81360667)

作者簡介：哈力旦木·吾加不都(1989-)，女(維吾爾族)，在讀碩士，研究方向：維吾爾醫(yī)學。

基金項目：科技部國際合作項目(2012DFA31560)，國家自然科學基金(81160327)，新疆維吾爾自治區(qū)國際合作項目(201141138，20126024)，烏魯木齊市人才工程重點培養(yǎng)對象專項基金(P112310001)

作者簡介：姜鵬(1984-)，男，在讀碩士，研究方向：腫瘤放射治療基礎與臨床。

Long-term results in locally advanced nasopharyngeal carcinoma

treated by intensity-modulated radiotherapy

ZHANG Diangang1, HUANG Li1, GENG Xiaotao1，WANG Ruozheng1,2

(2DepartmentofRadiationOncology,AffiliatedTumorHospital,2KeyLaboratoryofOncology,

XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011，China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the 5 years results in nasopharyngeal carcinoma(NPC) patients treated by intensity modulated radiotherapy (IMRT). MethodsFrom January, 2008 to December, 2008, a total of 56 cases in-patients on primary NPC with stages III and IVa were treated with radical radiotherapy at our cancer center. All of which had no evidence of distant metastasis before and during the treatment. Intensity-modulated radiotherapy with simultaneous integrated boost was used to observe the long-term effects and its influencing factors. ResultsThe follow up rate was 94.6%, The 5-year overall survival rate, distant metastasis-free survival rate, disease specific survival rate were 68.0%, 67.3% and 72.1%. Multivariate analysis showed that N stage and Bilateral cervical lymph node metastasis were the independent prognostic factors for the distant metastasis-free survival. ConclusionNPC treated with IMRT could get good long-term survival. Distant metastasis was the main cause of treatment failure. N stage and Bilateral cervical lymph node metastasis were prognostic factors for the distant metastasis-free survival.

Key words: nasopharyngeal neoplasms/radiotherapy; radiotherapy， intensity-modulated; survive; prognosis

放射治療是鼻咽癌治療的主要手段，隨著CT、MRI、PET/CT等影像學手段的廣泛應用，鼻咽癌的臨床分期不斷細化，能更精確地指導放射治療靶體積的勾畫。從二維常規(guī)放療到三維適形放療，再到三維適形調強放療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)，放射治療技術取得不斷進步[1-4]，結合后裝和插植等近距離治療手段，鼻咽癌的療效經歷了數個質的飛躍，5年生存率已提高到目前的80%左右[5-6]。新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院自2005年1月開始采用逆向計劃調強技術9個共面射野治療鼻咽癌，結合MRI等影像資料制定放療計劃，取得了較好的近期療效。同時，在臨床工作中也發(fā)現(xiàn)了一些問題：遠處轉移仍然是治療失敗的重要原因；部分患者同步化療的依從性較差；調強放射治療后患者出現(xiàn)鼻咽部出血甚至大出血危及生命等。本研究通過對新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的56例Ⅲ期及Ⅳa期病例臨床資料進行回顧性分析，評價調強放療治療局部晚期鼻咽癌的遠期療效。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2008年1-12月新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的原發(fā)鼻咽癌患者93例，其中治療前及治療中無遠處轉移證據、完成根治劑量放射治療且2008分期為Ⅲ期及Ⅳa期的56例局部晚期鼻咽癌病例進入本組分析。所有病例具有治療前鼻咽部+頸部增強CT掃描結果，具有鼻咽部+頸部增強MRI資料，見表1。

1.2治療方法

1.2.1放射治療采用同步推量調強放射治療技術，9個共面射野、鼻咽及頸部全程調強放射治療，放射源為VARIAN23EX型直線加速器6MV高能X射線。靶區(qū)定義：鼻咽大體腫瘤體積(GTVnx)包括影像學和內窺鏡檢查可見的原發(fā)腫瘤，頸部陽性淋巴結大體腫瘤體積(GTVnd)包括影像學和觸診可確定的轉移淋巴結，PGTVnx為GTVnx外放5 mm，CTV1為PGTVnx+周圍高危區(qū)域(整個鼻咽腔黏膜及黏膜下5 mm、顱底、翼腭窩、咽旁間隙、鼻腔上頜竇后1/3、下界到舌骨水平)+上頸部淋巴引流區(qū)；CTV2為中下頸淋巴引流區(qū)，PTV1為CTV1外放3 mm，PTV2為CTV2外放3 mm。處方劑量：第一階段計劃：GTVnx單次劑量2.24 Gy，PGTVnx單次劑量2.12 Gy，PTV1和PTV2單次劑量1.82 Gy，分割次數均為28次；第二階段計劃：GTVnx單次劑量2.24 Gy，PGTVnx單次劑量2.12 Gy，PTV1單次劑量1.82 Gy，分割次數均為5次。累積處方劑量：GTVnx 73.92 Gy/33 F，PGTVnx 69.96 Gy/33 F，PTV1為60.06 Gy/33 F，PTV2為50.96 Gy/28 F(對于中下頸淋巴結轉移病例，PTV2同樣要給予累積劑量60.06 Gy/33 F)。治療計劃系統(tǒng)：逆向調強放療計劃采用Cadplan 6.0或Eclipse設計9個共面照射野，利用等劑量曲線和劑量-體積直方圖(Dose-volume histogram，DVH)評價治療計劃。治療計劃評價標準：PTV接受>105 %的處方劑量體積<20 %，同時PTV<95 %的處方劑量體積<3 %，PTV范圍外任何地方不能出現(xiàn)>110%的處方劑量。靶體積的劑量要求 V95≥95 %，治療計劃的最大劑量應在靶體積內。鼻咽部殘留病灶：根治劑量放射治療后鼻咽及咽旁間隙局部病變殘留，且最大徑≤4 cm的病例，3～4 w后重新CT模擬機定位行X線立體定向放射治療，GTV為影像學和內窺鏡檢查可見的殘留病灶，單次劑量3 Gy，周一、三、五各1次，共執(zhí)行3次，總處方劑量為9 Gy。本組患者有6例行X線立體定向放射治療推量。

表1　56例Ⅲ期、Ⅳa期鼻咽癌病例臨床資料

1.2.2化學治療87.5%(49/56)的病例接受了以TP方案為主的誘導化療2個周期：多西他賽 75 mg/m2,第 1 、8天靜脈滴注;順鉑 75 mg/m2,分3 d靜脈滴注，21 d為1個周期。55.4%(31/56)的病例在誘導化療后3～4 w接受了單藥順鉑方案同步化療：順鉑 30 mg/m2第1天，每周方案，另有3例同步化療同時行尼妥珠單抗靶向治療，1例同步化療同時行西妥昔單抗靶向治療。41.1%(23/56)的病例接受了以TP方案為主的輔助化療2個周期：多西他賽75 mg/m2,分第1、8天靜脈滴注，順鉑 75 mg/m2，分3 d靜脈滴注，21 d為1個周期。其中誘導化療續(xù)貫同步化療21例，占37.5%。

1.3隨訪方法隨訪自放射治療開始之日起至2013年7月，第1～2年每3個月隨訪1次，第3年及以后每6個月隨訪1次，隨訪形式為門診/住院復查。隨訪內容包括血液生化檢查、胸部正側位片、腹部B超、鼻咽鏡、鼻咽+頸部MRI及全身骨顯像等。

1.4統(tǒng)計學處理采用SPSS 15.0軟件包進行統(tǒng)計學分析，5年總生存率、5年無遠處轉移生存率、5年疾病特異生存率采用Kaplan-Meier方法，單因素分析采用Log-rank檢驗差異性。多因素分析采用COX風險比例模型(Enter法)篩選與總生存相關因素。采用雙側檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1隨訪結果自放療開始隨訪至2013年7月，隨訪時間4～66個月，中位隨訪時間55個月，失訪3例，隨訪率為94.6%。鼻咽復發(fā)8例，頸部復發(fā)5例，遠處轉移17例，多發(fā)生于N2及N3期病例(11/17)，累積遠處轉移發(fā)生率為30.4%。存活39例，死亡17例，其中死于遠處轉移11例(占64.7%)，死于局部區(qū)域復發(fā)3例，死于鼻咽部大出血2例，心源性猝死1例。

2.2生存結果本組病例5年總生存率 (overa l survival rate，OSR)、5年無遠處轉移生存率(distant metastasis-free survival rate，DMFSR)、5年疾病特異生存率(disease specific survival rate，DSSR)分別為68.0%、67.3%、72.1%；5年局部控制率為85.7%，5年區(qū)域控制率為91.1%?？偵媛是€見圖1。

2.3影響總生存率因素的單因素結果分別將性別、年齡、T分期、N分期、總放療天數、雙側頸部淋巴結轉移、同步化療進行單因素統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)N分期和雙側頸部淋巴結轉移是影響總生存率的因素，見表2。

2.4影響無遠處生存率因素的多因素結果將性別、年齡、T分期、N分期、雙側頸部淋巴結轉移、同步化療進行多因素統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)N分期和雙側頸部淋巴結轉移是影響無遠處生存率的獨立因素,見表3。

圖1　56例Ⅲ期、Ⅳa期鼻咽癌總生存率曲線

因素5年總生存率/%χ2值P值性別 男性67.00.0070.936 女性70.6年齡/歲 <4474.10.2980.585 ≥4462.7T分期 T283.31.4750.225 T378.1 T462.5N分期 N0+N185.23.9380.047 N2+N358.6雙側頸部淋巴結轉移 N0+單側轉移78.54.2170.043 雙側轉移60.6同步化療 有68.00.0840.772 無68.0

表3　56例Ⅲ期、Ⅳa期鼻咽癌無遠處生存率多因素分析

3討論

放射治療是鼻咽癌治療的主要手段，劑量效應關系的研究結果提示，鼻咽癌是劑量依賴性腫瘤，提高局部的照射劑量可以提高局部控制率，從而轉化為生存獲益。作為一種提高生物有效劑量和治療強度的方法，各種調強放射治療技術已經成為鼻咽癌放射治療的主流，IMRT可不同程度提高鼻咽癌的局部區(qū)域控制率，減少局部區(qū)域復發(fā)率，從而提高總生存率[7]。馮梅等[5]分析了402例Ⅲ期、IVa期鼻咽癌患者IMRT遠期療效，單純放療組5年OSR為72.9%，5年DMFSR為73.2%；放化療組則分別為79.1%和78.0%。孫學明等[8]報道179例N晚期鼻咽癌IMRT遠期療效，單純放療組5年OSR為47.7%，5年DMFSR為49.2%；放化療組則分別為73.7%和68.3%。本組56例Ⅲ期、Ⅳa期鼻咽癌患者中，31例接受了單藥順鉑每周方案同步化療，5年OSR為68.0%，5年DMFSR為67.3%，略低于以上文獻報道，考慮與3個因素有關：(1)本組病例鼻咽總劑量為73.92 Gy，低于以上文獻報道的76 Gy；(2)本組病例中N2及N3期病例占到48.2%，累積遠處轉移發(fā)生率達到30.4%，遠處轉移成為死亡的首要原因，從而影響了OSR和DMFSR；(3)本研究為回顧性生存分析，病例數較少，可能會對統(tǒng)計分析結果產生一定影響。

鼻咽癌局部區(qū)域復發(fā)的減少，凸顯出遠處轉移成為治療失敗的主要原因，國內外文獻報道較高的遠處轉移發(fā)生率沒有顯著改變。本組病例共出現(xiàn)17例遠處轉移，累積遠處轉移發(fā)生率為30.4%，占死亡原因的64.7%。更加重要的是，與局部區(qū)域復發(fā)相比，一旦出現(xiàn)了遠處轉移，現(xiàn)有的治療手段效果均較差，嚴重影響了鼻咽癌總生存率的進一步提高，提示需要全面評價遠處轉移的風險，采取相應的對策進行分層治療。一般認為N分期與遠處轉移密切相關，而有關年齡、性別、放療中斷時間等因素對遠處轉移的影響，大多存在爭議。肖光莉等[9]對299例鼻咽癌行多因素分析，發(fā)現(xiàn)性別、臨床分期、淋巴結包膜外侵犯是影響5年DMFSR的獨立預后因素，認為年齡<45歲男性患者更容易出現(xiàn)癌細胞遠處轉移，提示雄激素水平可能是導致男性鼻咽癌患者預后較差的重要原因。高穎川等[10]分析339例鼻咽癌預后因素，認為無遠處轉移生存率與臨床分期和年齡相關。此外，Liang等[11]對333例鼻咽癌初始腫瘤最大直徑進行了分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤最大徑也是影響鼻咽癌IMRT后OSR和DMFSR的獨立因素。我國鼻咽癌2008年分期已將雙側頸部淋巴結轉移升級為N2期，本研究多因素分析采用COX風險比例模型(Enter法)，篩選出與無遠處轉移生存率相關因素為N分期和雙側頸部淋巴結轉移，與以上文獻報道結果類似。需要說明的是鼻咽癌2008年分期將雙側頸部淋巴結轉移的N分期提高到N2期，也是基于雙側頸部淋巴結轉移是遠處轉移發(fā)生和總生存率及無遠處轉移生存率降低的不良預后因素，從而與鼻咽癌國際抗癌聯(lián)盟(UICC)分期保持了一致。本組病例中雙側頸部淋巴結轉移病例占到48.2%，單因素分析和多因素分析均提示其為影響總生存率的獨立因素，同時也驗證了我國鼻咽癌2008分期中N分期修改的合理性，在今后的工作中仍可擴大病例數繼續(xù)進行分析研究。

為了進一步提高鼻咽癌患者的總生存率，預防并治療鼻咽癌遠處轉移的發(fā)生，臨床腫瘤學家進行了大量嘗試，美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南也將同步放化療推薦為Ⅱ期以上鼻咽癌的標準治療，但其證據多來自于常規(guī)放療技術，且只有同步化療顯示出生存獲益，不能完全排除同步化療因為增加了放療時的治療強度而轉化為總生存率的提高[12]。已有學者提出在IMRT技術條件下重新審視同步化療的地位問題[13-14]，也有學者嘗試一些等效低毒的化療方案，以提高患者耐受性[15-16]。分子靶向藥物與放療的配合是討論的熱點問題之一。本組病例中有4例同步單藥順鉑化療同時配合使用分子靶向藥物，將之歸類為同步化療組，單因素和多因素分析均未發(fā)現(xiàn)同步化療(包括同時使用分子靶向藥物)可提高總生存率，究其原因可能與病例數偏少及同步放化療毒副作用較大導致患者耐受性差而不能完成完整同步化療周期有關。提示在當今IMRT技術條件下，可以進一步提高鼻咽癌的照射劑量，有關同步化療及分子靶向藥物地位問題，需要多中心隨機對照臨床試驗以提供更加有力的證據。

本組病例中分期為Ⅳa期和Ⅲ期的2例患者因鼻咽部大出血死亡，后者IMRT 70 Gy后因鼻咽腫物殘留，4 w后隔日行X線立體定向放射治療3 Gy/次，共3次，考慮可能與局部病變侵犯范圍較廣以及合并糖尿病、高劑量照射后組織黏膜修復能力較差有關。吳君心等[17]報道60例放療后鼻咽壞死病例，其中合并糖尿病12例，IMRT初治病例28例，認為此類患者鼻咽部大出血和衰竭是死亡的主要原因，壞死灶累及頸內動脈是預后獨立危險因素，認為放療劑量、療程及腫瘤分期是鼻咽壞死形成的重要危險因素。

總之，現(xiàn)代放療技術條件下，鼻咽癌局部區(qū)域控制率及總生存率都得到了提高，遠處轉移是治療失敗的主要原因。需繼續(xù)探討在IMRT技術基礎上化學治療的作用和地位，同時關注鼻咽大出血、顳葉損傷等嚴重并發(fā)癥。針對EGFR、VEGF、COX-2、LMP1等靶點的藥物治療是鼻咽癌個體化治療的重要組成部分。

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(本文編輯周芳)

通信作者：阿不都熱依木·玉蘇甫，男(維吾爾族)，博士，教授，博士生導師，研究方向：維醫(yī)基礎理論及新藥開發(fā)，E-mail:ayusup@126.com。

·維醫(yī)維藥·

通信作者：王若崢，女，博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導師，研究方向：腫瘤放射治療應用基礎和臨床應用，E-mail：wrz8526@163.com。