生物制劑在SAPHO綜合征的治療

李　忱，劉晉河，張　文

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(3)：281- 285

SAPHO綜合征是一組特殊的臨床綜合征，包括滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚和骨炎，1987年首先由法國學者提出[1]，但在亞洲尤其是日本，稱為膿皰病性關(guān)節(jié)炎骨炎(pustulotic arthro-osteitis，PAO)，首先于1981年被Sonozaki報道，又稱Sonozaki綜合征[2]。本病臨床上屬于罕見病范疇。多數(shù)學者認為屬于血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病范疇[3]，但也有學者認為本病的核心環(huán)節(jié)是炎性骨炎，所以更傾向?qū)儆谧陨硌装Y疾病譜(autoinflammatorysyndromes, AIDs)[4]。最近研究發(fā)現(xiàn)在SAPHO綜合征患者外周血中Th17細胞明顯升高，考慮與Th17炎性通路有關(guān)[5]，目前認為很多單基因的自身炎癥疾病，例如兒童的慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO)都與Th17炎性軸激活相關(guān)[6]。

SAPHO綜合征臨床表現(xiàn)多樣，疾病隱匿，診斷困難。前胸壁受累(包括胸骨、鎖骨、胸鎖關(guān)節(jié))最常見，臨床上引起相應(yīng)部位和鄰近關(guān)節(jié)組織的腫脹和疼痛。炎癥還可以涉及中軸關(guān)節(jié)導(dǎo)致單一或多個椎體間盤炎、附著點硬化、韌帶骨贅形成和椎旁骨化；此外，炎性附著點炎、骶髂關(guān)節(jié)炎和外周關(guān)節(jié)炎也經(jīng)常發(fā)生[7]。皮膚受累主要以掌跖膿皰病(palmoplantarpustulosis，PPP)和嚴重的痤瘡(severe acne，SA)多見，化膿性汗腺炎和毛囊閉鎖三聯(lián)征(follicular occlusion triad，F(xiàn)OT)也有報道，通常也可以合并膿皰性銀屑病和尋常性銀屑病[7]，一些與中性粒細胞相關(guān)的皮膚病也有個例報道[8]。

對于本病的治療尚無共識，多參照血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病治療方案，非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)通常作為一線治療，主要是緩解疼痛，但對于一些病例無效。關(guān)節(jié)內(nèi)注射或口服糖皮質(zhì)激素對于大多數(shù)患者有效[9]，但長期應(yīng)用會引起潛在的并發(fā)癥，此外在減量或停藥后易復(fù)發(fā)。改變病情抗風濕藥(diseases modifying antirheumatic drugs，DMARD)通常作為二線藥物聯(lián)合應(yīng)用，如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、環(huán)孢素A、來氟米特、沙利度胺等，但結(jié)果各不相同[10- 11]。對于皮損嚴重的痤瘡患者，認為痤瘡丙酸桿菌感染可能作為啟動因素，抗生素特別是強力霉素也曾用于治療[7,10]，但后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)只有一部分患者可能有效，而且效果多不顯著，在停藥后也會復(fù)發(fā)[12]。雙磷酸鹽(特別是帕米膦酸二鈉)，在一部分患者中可以快速緩解疾病活動引起的疼痛，但對于皮膚的損害似乎沒有效果[13]。生物制劑從20世紀開始在全球廣泛應(yīng)用，特別是在強直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎中取得明顯療效，也逐漸應(yīng)用在SAPHO綜合征的治療中。

腫瘤壞死因子α拮抗劑

2002年Olivieri等[14]首次報道了對于常規(guī)治療無效或反復(fù)復(fù)發(fā)的SAPHO綜合征患者，給予腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)拮抗劑治療后癥狀顯著改善，后續(xù)在越來越多的病例報道或病例系列研究中得以證實，不但在臨床上疼痛改善，甚至在影像學的病灶上也有改善[15]。目前認為TNF-α作為前炎癥細胞因子可以潛在調(diào)節(jié)其他細胞因子，包括白細胞介素(interleukin，IL)- 1β、IL- 6和IL- 8等，這些細胞因子在炎癥反應(yīng)，特別是急性期誘導(dǎo)反應(yīng)和趨化反應(yīng)中起重要作用。TNF-α目前用于治療SAPHO綜合征，主要基于以下原因：(1)在SAPHO綜合征患者受累的骨組織活檢中發(fā)現(xiàn)TNF-α的高表達[16]；(2)在SAPHO綜合征患者的血清中發(fā)現(xiàn)IL- 8和IL- 18的異常表達，高表達的這些細胞因子可以改變中性粒細胞反應(yīng)，引起TNF-α及其相關(guān)產(chǎn)物的表達上調(diào)，在體外實驗中依那西普可以抑制中性粒細胞反應(yīng)，改變上述細胞因子的表達[17]；(3)在中性粒細胞相關(guān)皮膚病的發(fā)病機制中已經(jīng)證實TNF-α參與發(fā)病，并且在PPP和化膿性汗腺炎中應(yīng)用TNF-α拮抗劑取得良好效果[18- 19]。

英夫利西單抗(Infliximab，INF)是化學合成的TNF-α單克隆抗體，目前對于傳統(tǒng)治療失敗的SAPHO綜合征患者應(yīng)用最為普遍。INF可以拮抗TNF-α的活化，導(dǎo)致表達TNF-α的T細胞凋亡。在目前報道的病例系列研究中，INF可顯著改善骨、關(guān)節(jié)、皮膚的炎癥表現(xiàn)[15，20- 21]，但也有學者報道對于PPP損害的改善遠不及骨關(guān)節(jié)改善，甚至可以引起皮膚損害加重[22]。依那西普(Etanercept，ENT)屬于融合蛋白類TNF-α抑制劑，也有文獻報道對于SAPHO綜合征同樣有效，但多數(shù)文獻報道的皮損類型為痤瘡[16- 17，23]，對于皮損類型為單純PPP的SAPHO綜合征患者，2014年Firinu等[5]報道了3例，皮膚損害并沒有取得滿意的療效。阿達木單抗是全人源化單克隆單體。2010年Arias-Santiago等[24]首次報道了用阿達木單抗治療SAPHO綜合征，4周治療后骨關(guān)節(jié)癥狀明顯改善，PPP消失，并且持續(xù)應(yīng)用16個月，癥狀持續(xù)改善，無藥物的不良反應(yīng)。鑒于完全人源化的工藝，可能將來會越來越多地應(yīng)用于SAPHO綜合征的治療。 2010年Ben等[21]總結(jié)的19例SAPHO綜合征患者中，2/3應(yīng)用TNF-α拮抗劑有效。應(yīng)用TNF-α拮抗劑也有無效的報道，2011年Henriques 等[25]報道了1例難治性SAPHO綜合征即使應(yīng)用阿達木單抗治療后疼痛僅有輕微改善，影像學仍持續(xù)存在骨炎的表現(xiàn)。同時，應(yīng)用TNF-α拮抗劑引起的潛在感染也不容忽視，2011年Hess等[26]報道了1例青少年SAPHO綜合征患者接受4周阿達木單抗治療后，骨關(guān)節(jié)和皮膚癥狀改善，但出現(xiàn)播散性肺結(jié)核。

IL- 1受體拮抗劑

阿那白滯素(Anakinra)是通過基因重組技術(shù)所產(chǎn)生的人IL- 1受體拮抗劑。2010年Colina等[27]首次提出P2X7-IL1β炎性軸的異常調(diào)節(jié)與SAPHO綜合征有關(guān)，并首次用阿那白滯素治療SAPHO綜合征，取得一定療效。2012年Wendling等[28]用阿那白滯素治療6例難治性SAPHO綜合征，5例疼痛評分炎癥水平顯著改善，而且值得注意的是2例TNF-α拮抗劑治療無效，應(yīng)用阿那白滯素有效，但仍有1例患者對其他生物制劑和雙磷酸鹽都沒有效果，給予阿那白滯素治療2個月后也無效；同時注射部位的局部反應(yīng)，也不容忽視。與TNF-α拮抗劑相比，阿那白滯素半衰期短，需要每天注射，也限制了它的臨床應(yīng)用。

IL- 23/IL- 17通路拮抗劑

烏司努單抗(Ustekinumab)是一種人源化單克隆抗體，可以結(jié)合IL- 12、IL- 23共同的P40亞單位。IL- 12是Th1炎癥反應(yīng)中關(guān)鍵的細胞因子，IL- 23參與Th17的活化，其產(chǎn)物為IL- 17，目前已經(jīng)用于治療銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎[29]。2014年Firinu等[30]報道1例SAPHO綜合征患者，給予TNF-α拮抗劑治療無效，后給予烏司努單抗，每天90 mg 皮下注射，6個月后皮膚和骨關(guān)節(jié)癥狀明顯改善，治療仍然在繼續(xù)，影像學評估、遠期療效評估和安全性評估也值得關(guān)注。IL- 17拮抗劑生物制劑的藥物研發(fā)是近期的熱點。Secukinumab是一種重組、高親和性、全人免疫球蛋白G1κ單克隆抗體，選擇性地與IL- 17A結(jié)合從而中和IL- 17A的作用；Brodalumab是一個IL- 17受體抗體，其作用也可以阻斷IL- 17相關(guān)通路，從而抑制T細胞活性，目前2種藥物均通過2期臨床，用于銀屑病性關(guān)節(jié)炎治療[31- 32]。目前的研究支持SAPHO綜合征患者外周血Th17細胞表達含量升高[5]，提示Th17細胞參與本病，Th17細胞主要分泌IL- 17，通過阻斷IL- 17通路，從理論上也可以治療SAPHO綜合征，但目前還未見相關(guān)報道。

小　　結(jié)

在過去10年間，對于SAPHO綜合征這種罕見病，生物制劑治療已經(jīng)取得了顯著的療效。特別是對于炎癥水平顯著升高，常規(guī)治療無效的患者，TNF-α拮抗劑已經(jīng)成為首選治療[33]。但是否應(yīng)該更早期就給予TNF-α拮抗劑治療，目前沒有前瞻性的實驗來證實。P2X7-IL- 1β軸與SAPHO有關(guān)，而IL- 1β在Th17的分化中也起重要作用，當TNF-α拮抗劑無效時，阿那白滯素治療有效。烏司奴單抗治療可以改變Th17炎性軸的相關(guān)因子，目前也已經(jīng)證實在SAPHO綜合征有效。烏司奴單抗、Secukinumab、Brodalumab為治療SAPHO綜合征提供了備選方案。

[1]Chamot AM, Benhamou CL, Kahn MF, et al. Acne-pustulosis-hyperostosis-osteitis syndrome. Results of a national survey. 85 cases[J]. Rev Rhum Mal Osteoartic, 1987,54:187- 196.

[2]Yamamoto T. Extra-palmoplantar lesions associated with palmoplantar pustulosis[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2009, 23: 1227- 1232.

[3]Nguyen MT, Borchers A, Selmi C, et al. The SAPHO syndrome[J]. Semin Arthritis Rheum, 2012,42:254- 265.

[4]Stern SM, Ferguson PJ. Autoinflammatory bone diseases[J]. Rheum Dis Clin North Am, 2013, 39: 735- 749.

[5]Firinu D, Barca MP, Lorrai MM, et al.TH17 cells areincreased in the peripheral blood of patients with SAPHO syndrome[J].Autoimmunity, 2014,47:389- 394.

[6]Wipff J, Adamsbaum C, Kahan A,et al. Chronicre-current multifocal osteomyelitis[J]. Joint Bone Spine, 2011, 78: 555- 560.

[7]Colina M,Govoni M, Orzincolo C,et al. Clinical and radiologic evolution of synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, and osteitis syndrome: a single center study of a cohort of 71 subjects[J]. Arthritis Rheum, 2009, 61: 813- 821.

[8]Tlougan BE, Podjasek JO, O’Haver J, et al. Chronic recurrent multifocal osteomyelitis (CRMO) and synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, and osteitis (SAPHO) syndrome with associated neutrophilicder-matoses: a report of seven cases and review of the literature[J]. Pediatr Dermatol, 2009, 26:497- 505.

[9]Jung J, Molinger M, Kohn D, et al.Intra-articular glucocorticosteroid injection into sternocostoclavicular joints in patients with SAPHO syndrome[J]. Semin Arthritis Rheum, 2012, 42:266- 270.

[10] Hayem G, Bouchaud-Chabot A, Benali K, et al.SAPHO syndrome: a long-term follow-up study of 120 cases[J]. Semin Arthritis Rheum,1999, 29: 159- 171.

[11] Hayama K, Inadomi T, Fujisawa D, et al. A pilot study of medium-dose cyclosporine for the treatment of palmoplantarpustulosis complicated with pustuloticarthro-osteitis[J]. Eur J Dermatol, 2010, 20: 758- 762.

[12] Assmann G, Kueck O, Kirchhoff T, et al.Efficacy of antibiotic therapy for SAPHO syndrome is lost after its discontinuation: an interventional study[J]. Arthritis Res Ther, 2009, 11: R140.

[13] Delattre E,Guillot X,Godfrin-Valnet M,et al. SAPHO syndrome treatment with intravenous pamidronate. Retrospective study of 22 patients[J]. Joint Bone Spine,2014, 81:456- 458.

[14] Olivieri I, Padula A, Ciancio G, et al. Successful treatment of SAPHO syndrome with infliximab: report of two cases[J]. Ann Rheum Dis, 2002, 61: 375- 376.

[15] Burgemeister LT, Baeten DL, Tas SW. Biologics for rare inflammatory diseases: TNF blockade in the SA PHO syndrome[J]. Neth J Med, 2012, 70: 444- 449.

[16] Wagner AD, Andresen J, Jendro MC, et al. Sustained response to tumor necrosis factor alpha-blocking agents in two patients with SAPHO syndrome[J]. Arthritis Rheum, 2002, 46: 1965- 1968.

[17] Grootenboer-Mignot S, Ruimy R, Meyer O, et al. Characterization of the immune response in the synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis (SAPHO) syndrome[J]. Rheumatology(Oxford), 2008, 47: 1160- 1167.

[18] Robinson A, Van Voorhees AS, Hsu S,et al.Treatment of pustular psoriasis: from the Medical Board of the National Psoriasis Foundation[J]. J Am Acad Dermatol, 2012, 67: 279- 288.

[19] Delage M, Samimi M, Atlan M, et al. A Efficacy of infliximab for hidradenitissuppurativa: assessment of clinical and biological inflammatory markers[J]. Acta Derm Venereol, 2011, 91: 169- 171.

[20] Moll C, Hernandez MV, Canete JD, et al. Ilium osteitis as the main manifestation of the SAPHO syndrome: response to infliximab therapy and review of the literature[J]. Semin Arthritis Rheum, 2008, 37:299- 306.

[21] Ben Abdelghani K, Dran DG, Gottenberg JE, et al. Tumor necrosis factor-alpha blockers in SAPHO syndrome[J]. J Rheumatol, 2010, 37:1699- 1704.

[22] Massara A, Cavazzini PL, Trotta F. In SAPHO syndrome anti- TNF-α lpha therapy may induce persistent amelioration of osteoarticular complaints, but may exacerbate cutaneous manifestations[J]. Rheumatology (Oxford), 2006, 45: 730- 733.

[23] Vilar-Alejo J, Dehesa L, de la Rosa-del Rey P, et al.SAPHO syndrome with unusual cutaneous manifestations treated successfully with etanercept[J]. Acta Derm Venereol, 2010, 90: 531- 532.

[24] Arias-Santiago S, Sanchez-Cano D, Callejas-Rubio JL, et al. Adalimumab treatment forSAPHO syndrome[J]. Acta Derm Venereol, 2010, 90:301- 302.

[25] Henriques CC, Sousa M, Panarra A, et al. The dark side of SAPHO syndrome[J]. BMJ Case Rep, 2011,2011.pii: bcr1120115197.

[26] Hess S,Hospach T,Nossal R,et al. Life-threat-eningdisseminatedtuberculosisas acomplicationof TNF-α blockadein anadolescent[J]. Eur J Pediatr,2011, 170:1337- 1342.

[27] Colina M, Pizzirani C, Khodeir M,et al.Dysregulation of P2X7 receptor-inflammasome axisin SAPHO syndrome: successful treatment with anakinra[J].Rheumatology (Oxford), 2010, 49:1416- 1418.

[28] Wendling D, Prati C, Aubin F. Anakinra treatment of SAPHO syndrome: short-termresults of an open study[J]. Ann Rheum Dis, 2012, 71: 1098- 1100.

[29] Kavanaugh A, Ritchlin C, Rahman P, et al.Ustekinumab, an anti-IL- 12/23 p40 monoclonal antibody, inhibits radiographic progression in patients with active psoriatic arthritis: results of an integrated analysis of radiographic data from the phase 3, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT- 1 and PSUMMIT- 2 trials[J].Ann Rheum Dis, 2014, 73:1000- 1006.

[30] Firinu D,Murgia G,Lorrai MM,et al. Biological treatments for SAPHO syndrome: an update[J]. Inflamm Allergy Drug Targets, 2014,13:199- 205.

[31] McInnes IB,Sieper J,Braun J,et al. Efficacy and safety of secukinumab, a fully human anti-interleukin- 17A monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severepsoriatic arthritis: a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase II proof-of-concept trial[J].Ann Rheum Dis,2014,73:349- 356.

[32] Mease PJ,Genovese MC,Greenwald MW,et al. Brodalumab, an anti-IL17RA monoclonal antibody, inpsoriatic arthritis[J]. N Engl J Med,2011,370:2295- 2306.

[33] Colina M, Trotta F. Clinical and radiological charac-teristics of SAPHO Syndrome[J]. Curr Rheumatol Rev, 2013, 9:22- 27.