右旋糖酐40氯化鈉注射液沉淀物形成的影響因素及控制措施

·工業(yè)藥學(xué)·

右旋糖酐40氯化鈉注射液沉淀物形成的影響因素及控制措施

許文東1,2，張雪梅2，秦文明2

(1.山東大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014;2.山東齊都藥業(yè)有限公司，山東 淄博 255400)

摘要：目的分析右旋糖酐40氯化鈉注射液沉淀物的來源，查找影響因素，并提出控制措施。方法通過分析產(chǎn)品中沉淀物的性質(zhì)及其產(chǎn)生的因素，并結(jié)合試驗(yàn)及生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，確定控制措施。結(jié)果右旋糖酐40氯化鈉注射液沉淀物為右旋糖酐40結(jié)晶析出；產(chǎn)品的原料藥質(zhì)量、運(yùn)輸和儲存條件對右旋糖酐40氯化鈉注射液沉淀物產(chǎn)生有直接的關(guān)系。結(jié)論通過提高原料質(zhì)量及保證運(yùn)輸和儲存條件等可減少析出結(jié)晶，并修訂藥品說明書明確結(jié)晶的處理方式。

關(guān)鍵詞：右旋糖酐40氯化鈉注射液；析出；結(jié)晶；因素；控制措施

作者簡介：許文東，男，工程師，研究方向：制藥工程，E-mail:853120365@qq.com

中圖分類號：R927.11文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

The factors affecting and control measures of Dextran 40 Sodium Chloride Injection precipitate

XUWen-dong1,2,ZHANGXue-mei2,QINWen-ming2

(1.ShandongUniversity,Jinan250014,China;2.ShandongQiduPharmaceutical

Co.,Ltd.,Zibo255400,China)

Abstract：ObjectiveTo analyze the precipitate source of Dextran 40 Sodium Chloride Injection and find the factors affecting，propose control measures.MethodsBy analyzing the factors in the nature of the product precipitate，and combined test,production experience,to determine the control measures.ResultsDextran 40 Sodium Chloride Injection precipitate was crystallized dextran 40;API product quality，transport and storage conditions on the Dextran 40 Sodium Chloride Injection precipitate had a direct relationship.ConclusionBy improving the quality of API and to ensure that transport and storage conditions can reduce precipitation crystallization，and revise the package insert to identify the approach of crystal clear.

Key words:Dextran 40 Sodium Chloride Injection;Precipitation;Crystallization;Factors;Control measures

右旋糖酐40氯化鈉注射液在臨床上使用廣泛，適應(yīng)于各種原因引起的休克、血栓性疾病、肢體再生和血管外科手術(shù)等[1]。該產(chǎn)品主要原料右旋糖酐40是蔗糖經(jīng)腸膜狀明串珠菌LM-1226發(fā)酵后生成的高分子葡萄糖聚合物，平均相對分子質(zhì)量為4 000[2]。右旋糖酐40氯化鈉注射液在生產(chǎn)和貯存過程中個(gè)別產(chǎn)品會出現(xiàn)乳白色片狀沉淀物，造成產(chǎn)品可見異物檢查不合格，影響臨床使用，同時(shí)會使醫(yī)務(wù)人員和患者對藥品質(zhì)量產(chǎn)生疑惑。因此，研究分析右旋糖酐40氯化鈉注射液中沉淀物的來源及影響因素，并提出控制措施是十分有必要的。我們通過對沉淀物進(jìn)行分析確定了沉淀物就是右旋糖酐40結(jié)晶析出，提高原料藥的質(zhì)量及確保運(yùn)輸和儲存條件等可減少析出結(jié)晶，提高產(chǎn)品質(zhì)量。

1儀器與試藥

SPD-20A型高效液相色譜儀(日本島津公司)；IRPrestige-21紅外分光光度計(jì)(日本島津公司)；右旋糖酐40(山東金洋藥業(yè)有限公司，批號：140640)；氯化鈉(中鹽宏博集團(tuán)云夢云虹制藥有限公司，批號：20140429)。

2方法與結(jié)果

2.1右旋糖酐40氯化鈉注射液中沉淀物鑒別實(shí)驗(yàn)取數(shù)瓶存在沉淀物的右旋糖酐40氯化鈉注射液，使用微孔濾膜進(jìn)行過濾，將過濾后的沉淀物物使用注射用水沖洗3遍，然后烘干，對烘干樣品進(jìn)行紅外鑒別，同時(shí)取右旋糖酐40原料進(jìn)行對比試驗(yàn)，紅外光譜見圖1和圖2。

圖1　右旋糖酐40氯化鈉注射液中沉淀物的紅外色譜圖

圖2　右旋糖酐40原料藥的紅外色譜圖

結(jié)果分析：右旋糖酐40氯化鈉注射液中沉淀物與右旋糖酐40原料藥紅外色譜特征峰基本一致，試驗(yàn)證明沉淀物即為右旋糖酐40，與國內(nèi)、國外相關(guān)研究結(jié)論一致。結(jié)晶析出產(chǎn)生的主要原因是分子間氫鍵的作用。右旋糖酐40分子中含有較多的羥基，右旋糖酐40分子之間、右旋糖酐40分子與水分子之間，都有強(qiáng)烈的親和力，如果右旋糖酐分子之間的親和力大于右旋糖酐40分子與水分子之間的親和力，右旋糖酐40就以氫鍵的方式結(jié)合，形成沉淀物[3]。

2.2影響右旋糖酐40氯化鈉注射液沉淀物產(chǎn)生的試驗(yàn)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[4]，右旋糖酐40氯化鈉注射液的儲存溫度對結(jié)晶析出有影響。《中國藥典》2010年版儲存條件規(guī)定：儲存條件應(yīng)為25 ℃以下[5]。我們各取20瓶產(chǎn)品選擇4種條件進(jìn)行試驗(yàn)。條件一：夏季將樣品放置在室外，經(jīng)晝夜溫度變化(最高39 ℃，最低17 ℃)60 d；條件二：將樣品放置在陰涼庫內(nèi)(溫度低于20 ℃)；條件三：將樣品放置在烘箱中40 ℃ 60 d；條件四：進(jìn)行凍融試驗(yàn)(-10 ℃冷凍12 h，45 ℃放置12 h)。對以上個(gè)條件進(jìn)行觀察，具體結(jié)果見表1。

表1　右旋糖酐40氯化鈉注射液儲存實(shí)驗(yàn)結(jié)果

從以上試驗(yàn)結(jié)果可以看出：試驗(yàn)條件一產(chǎn)品中有結(jié)晶析出，試驗(yàn)條件四產(chǎn)品中有絮狀物產(chǎn)生，以上兩個(gè)條件均是溫度變化較大的條件。右旋糖酐40氯化鈉注射液在溫度變化較大的環(huán)境中不穩(wěn)定，產(chǎn)品在夏季晝夜溫差大時(shí)易結(jié)晶析出，同時(shí)通過凍融試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品凍融后可見異物不合格。該產(chǎn)品的儲存條件應(yīng)為25 ℃以下且溫差不得波動過大。儲存條件是影響右旋糖酐40氯化鈉注射液結(jié)晶析出的一個(gè)因素。

2.3右旋糖酐40原料對結(jié)晶的影響乙醇沉淀法是工業(yè)上對右旋糖酐進(jìn)行分級精制的傳統(tǒng)方法，但所得產(chǎn)品分子量分布很寬[6]，通過與原料供應(yīng)商溝通，他們采用同樣的精制方法。為確定原料分子量分布對沉淀物的影響選擇使用3批分子量分布不同的原料生產(chǎn)產(chǎn)品進(jìn)行對比試驗(yàn)，夏季分別將右旋糖酐40樣品放置在室外，經(jīng)晝夜溫度變化60 d，試驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2　右旋糖酐40氯化鈉注射液分子量分布試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果分析，右旋糖酐40分子量的分布對結(jié)晶析出有一定影響，10%小分子部分重均分子量高的結(jié)晶析出小。右旋糖酐40分子量的分布范圍應(yīng)嚴(yán)格控制[7]，分子量的分布是影響右旋糖酐40氯化鈉注射液結(jié)晶析出的一個(gè)因素。

2.4右旋糖酐40氯化鈉注射液結(jié)晶溶解試驗(yàn)通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品析出的結(jié)晶再次溶解困難，需水浴煮沸30 min方可溶解，或在121 ℃ 8 min滅菌的條件下也可溶解，溶解后藥液回復(fù)澄清。取溶解后藥液進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)結(jié)晶復(fù)溶后的注射液所有指標(biāo)均與結(jié)晶前一致。

3討論

3.1右旋糖酐40氯化鈉注射液中沉淀物為結(jié)晶析出，為了方便臨床的使用，建議將該產(chǎn)品的結(jié)晶析出現(xiàn)象在藥品說明書中加以標(biāo)注，并對復(fù)溶的方法條件加以說明。

3.2右旋糖酐40氯化鈉注射液結(jié)晶析出受溫度波動影響大，建議產(chǎn)品在運(yùn)輸及儲存過程中嚴(yán)格控制溫度，減少波動，同時(shí)防止產(chǎn)品結(jié)凍。

3.3右旋糖酐40是經(jīng)發(fā)酵后生成的高分子葡萄糖聚合物[8]，發(fā)酵的溫度及精制處理所得分子量分布的情況均影響產(chǎn)品的質(zhì)量。故實(shí)際生產(chǎn)過程中一定要關(guān)注原料藥的質(zhì)量。

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