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    miRNA在動物毛囊發(fā)育中的研究進展

    2020-07-06 02:48:34劉公言白莉雅李福昌?,?/span>姜文學楊麗萍孫海濤高淑霞
    山東農(nóng)業(yè)科學 2020年6期
    關(guān)鍵詞:毛囊調(diào)控發(fā)育

    劉公言,白莉雅,李福昌,常瑩,姜文學,楊麗萍,孫海濤,高淑霞

    (1.山東省農(nóng)業(yè)科學院畜牧獸醫(yī)研究所/山東省畜禽疫病防治與繁育重點實驗室,山東 濟南 250100;2.山東農(nóng)業(yè)大學動物科技學院,山東 泰安 271018;3.山東省畜牧協(xié)會,山東 濟南 250100)

    microRNA(miRNA)是一種長度約20~25個核苷酸的內(nèi)源性非編碼小分子RNA,通過互補區(qū)域與靶基因的mRNA結(jié)合導致mRNA降解或轉(zhuǎn)錄抑制,影響基因表達,進而影響動物的生長發(fā)育過程等[1]。

    近年來,越來越多的研究結(jié)果表明,miRNA作為有效調(diào)節(jié)因子參與生物發(fā)育和疾病發(fā)生過程,包括參與動物被毛生長發(fā)育、毛囊周期循環(huán)和皮膚角質(zhì)形成細胞分化等生物學過程[2,3]。Yi等[4]在小鼠胚胎期表皮中分離并克隆了大量的miRNA。Andl等[5]通過微矩陣方法對出生小鼠皮膚miRNA的表達譜進行分析,進一步確定了miRNA在哺乳動物皮膚毛囊發(fā)育中發(fā)揮重要作用。miR-203是第一個被發(fā)現(xiàn)的在動物皮膚及毛囊中豐富表達,且與動物皮膚及毛囊發(fā)育密切相關(guān)的miRNA,被稱為“皮膚特異性miRNA”[6]。劉公言[7]研究證實miR-205在高被毛密度獺兔皮膚毛乳頭細胞中低表達,在低被毛密度獺兔皮膚毛乳頭細胞中高表達,且在獺兔皮膚組織中高表達,具有組織表達特異性。本研究從哺乳動物miRNA生物合成、miRNA在毛囊發(fā)育中的生理功能及其調(diào)控毛囊發(fā)育作用機制等方面進行詳細闡述,旨在為深入了解miRNA調(diào)控動物毛囊的發(fā)育機制,并為今后指導毛用和皮用動物選育和提高其生產(chǎn)性能提供參考。

    1 動物體內(nèi)miRNA的生物合成

    miRNA在動物體內(nèi)的生物合成過程包括miRNA的形成和成熟過程。首先需要編碼miRNA基因在RNA聚合酶Ⅱ(RNA polymeraseⅡ,RNA PolⅡ)的作用下轉(zhuǎn)錄生成長度約為300~1 000個堿基的初級轉(zhuǎn)錄物(pri-miRNA),再經(jīng)細胞核中Drosha酶剪切產(chǎn)生具有莖環(huán)結(jié)構(gòu)且大小約70個核苷酸的miRNA 前體(pre-miRNA)。隨后,pre-miRNA在轉(zhuǎn)運蛋白Exportin-5作用下從細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì),并被細胞質(zhì)中Dicer酶剪切成長度約22個堿基的miRNA/miRNA*。最終miRNA成熟體被裝配到由Argonaute蛋白組成的蛋白復(fù)合體中,形成具有生物學功能的沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex,RISC),進而引起靶mRNA降解,抑制翻譯過程(圖1)[8,9]。

    圖1 動物體內(nèi)miRNA的生物合成過程

    2 miRNA在動物毛囊發(fā)育中的功能

    2.1 調(diào)節(jié)毛囊發(fā)育的時序性

    唐曉惠[10]利用高通量測序技術(shù)分別檢測了藏綿羊處于生長期、衰退期和休止期三個時期的毛囊miRNA表達譜,其中毛囊生長期特異表達miRNA的數(shù)量為10個,衰退期為27個,休止期為7個,推斷這些差異表達miRNA對毛囊生長周期具有重要調(diào)控作用[2]。Mardaryev等[2]研究表明,miRNA-31在小鼠毛囊生長期高表達、衰退期低表達,參與毛囊周期性生長過程。miR-205在小鼠毛囊生長期表達量低,但在毛囊衰退期表達量最高,對毛囊由生長期向衰退期的轉(zhuǎn)換具有驅(qū)動作用[11]。小鼠皮膚過表達miR-22可抑制毛囊從靜止期向下一個生長期轉(zhuǎn)變,促進毛囊從生長期向退行期轉(zhuǎn)變,從而導致小鼠脫毛,但在敲除表達miR-22的基因后,小鼠毛囊從靜止期向下一個生長期的轉(zhuǎn)變加快[12]。

    2.2 調(diào)節(jié)毛囊干細胞的增殖分化和凋亡

    Liu等[13]認為miRNA在大鼠、小鼠、山羊和綿羊等多種哺乳動物皮膚中均有表達,并在毛囊形態(tài)發(fā)生、毛囊干細胞增殖分化和凋亡中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。Yi等[14]利用小鼠皮膚組織進行免疫組化發(fā)現(xiàn)miR-203在分化的細胞中高表達。Zhang等[15]研究認為miR-125b在小鼠皮膚干細胞中大量表達且隨皮膚干細胞分化程度增強而降低,過表達miR-125b可使小鼠皮脂腺變大、表皮變厚不能形成被毛,因此,miR-125b能夠抑制小鼠干細胞分化。miR-22可以通過促進小鼠毛囊干細胞凋亡,抑制毛囊干細胞增殖和分化等來促進毛囊退化。Yuan等[12]釆用短期誘導miR-22表達的方法證實miR-22可以直接促進小鼠毛囊干細胞分化過程,而miR-31在小鼠皮膚中干擾表達會導致毛囊干細胞異常增殖和毛囊形態(tài)異常[2]。

    2.3 調(diào)節(jié)皮膚被毛顏色的形成

    miRNA參與動物皮膚及被毛顏色形成。Yan等[16]研究發(fā)現(xiàn)miR-429參與調(diào)節(jié)魚類皮膚色素沉著。Wang等[17]研究表明,miR-204/211在小鼠黑色素細胞中通過小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(microphthalmia-associated transcription factor,MITF)靶向調(diào)節(jié)色素沉著,并在MITF敲除的黑色素細胞中差異表達。Zhu等[18]認為miR-25在動物皮膚及毛發(fā)生長發(fā)育過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用,其作用機理是顯著下調(diào)羊駝黑色素細胞中MITF基因的表達,同時抑制肌球蛋白5a(myosin 5a,MYO5a)和酪氨酸酶(tyrosinase,TYR)的表達。Dong等[3]研究證實miR-137影響小鼠皮膚和被毛顏色,而此前已有研究證明miR-137參與小鼠皮膚和被毛顏色的形成[5],但目前尚無相關(guān)數(shù)據(jù)表明miR-137在人毛囊或皮膚組織中表達。此外,皮膚中的miRNA還參與了動物皮膚對紫外線照射的應(yīng)答[19]。

    2.4 調(diào)控多種毛囊疾病的發(fā)生

    miRNA參與人類多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程[20-23]。Polytarchou等[22]研究發(fā)現(xiàn)miR-214表達與結(jié)腸癌病程發(fā)展密切相關(guān)。miR-17-92在結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用,可靶向調(diào)控多個誘導腫瘤血管發(fā)生相關(guān)基因的表達[23]。Xiang等[24]應(yīng)用miRNA擴增分析了男性禿頂與非禿頂部頭皮所分離的毛乳頭細胞miRNA的差異表達,發(fā)現(xiàn)miR-106a、miR-410、miR-221、miR-125b的表達存在顯著差異,它們與人類脫發(fā)疾病發(fā)生密切相關(guān)。

    3 miRNA在動物毛囊發(fā)育中的作用機制

    3.1 通過Wnt信號通路參與毛囊發(fā)育調(diào)控

    Wnt家族是一類分泌型脂質(zhì)修飾糖蛋白,參與調(diào)控動物毛囊發(fā)育及周期性生長過程[24,25]。Wnt蛋白配體通過與跨膜蛋白(frizzled,F(xiàn)ZD)受體及脂蛋白受體相關(guān)蛋白5或6(lipoprotein receptor related protein 5 or 6,LRP5/6)等共受體結(jié)合來激活該途徑[26]。Wnt與FZD/LRP復(fù)合物可以誘導β-連環(huán)蛋白(β-catenin)磷酸化,從而使β-catenin和T細胞因子(T-cell factor,TCF)/淋巴增強因子(lymphoid enhancing factor,LEF)/β-catenin介導的基因表達,調(diào)節(jié)毛囊細胞增殖和分化[27,28]。大腸腺瘤性息肉病(adenomatous polyposis coli,APC)蛋白與β-catenin相互作用,在控制β-catenin蛋白穩(wěn)定性方面起著關(guān)鍵作用。大量研究表明,miRNA能夠通過Wnt信號通路相關(guān)基因調(diào)控動物皮膚毛囊發(fā)育。miR-24通過其靶基因TCF-3參與調(diào)控小鼠毛囊形態(tài)的發(fā)生[29]。miR-214通過Wnt/β-catenin信號在小鼠毛囊發(fā)育中發(fā)揮作用,其在外根鞘和毛母質(zhì)細胞中表達豐富,可通過β-catenin基因靶向調(diào)控皮膚上皮細胞的分化,抑制角質(zhì)細胞增殖,進而抑制毛囊生長發(fā)育[30]。Mardaryev等[31]對小鼠不同生長時期皮膚中miRNA進行研究,發(fā)現(xiàn)miR-31可通過Wnt信號通路和BMP信號通路調(diào)控小鼠毛囊發(fā)育及被毛生長。Dickkopf相關(guān)蛋白1(dickkopf relative protein 1,DKK1)是Wnt信號通路的重要拮抗物,胚胎期過表達DKK1的小鼠不能生成毛囊,而小鼠出生后DKK1過表達可抑制毛囊生長[32]。過表達miR-218能夠顯著降低Dickkopf相關(guān)蛋白2(dickkopf relative protein 2,DKK2)和分泌型FZD相關(guān)蛋白(secreted FZD related protein 2,SFRP2)水平,此外,miR-218可激活Wnt/β-catenin信號通路,并通過Wnt3a/DKK2/SFRP2增加β-catenin轉(zhuǎn)錄活性[33-35]。miR-29的表達受Wnt途徑的影響,可通過降低Wnt拮抗劑DKK1和SFRP2的表達來增強Wnt信號傳導[36]。轉(zhuǎn)基因小鼠過表達DKK1后,表皮內(nèi)miR-200b和miR-196a的表達量會顯著減少,表明它們可能存在于Wnt信號通路中[5]。在毛囊發(fā)育早期,miR-205可負調(diào)控PI3K信號通路抑制因子Inppl1、Inpp4b、Frk、Phlda3等,從而調(diào)控毛囊干細胞中Akt磷酸化水平,維持毛囊干細胞正常增殖;PI3K/Akt信號通路可通過磷酸化GSK-3β抑制β-catenin磷酸化,激活Wnt信號通路[11]。

    3.2 通過BMP信號通路參與毛囊發(fā)育調(diào)控

    骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)(bone morphogenetic protein,BMP)信號通路參與哺乳動物皮膚生長發(fā)育過程,是毛囊發(fā)育的重要信號通路之一。轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGFβ)可以抑制體外培養(yǎng)的角質(zhì)形成細胞增殖,參與動物皮膚生物學形成過程。BMP信號通路與TGF-β信號通路密切相關(guān),miRNAs在調(diào)節(jié)皮膚生物學形成過程中受到TGF-β信號轉(zhuǎn)導的影響。TGF-β1在毛囊生長期向退行期轉(zhuǎn)換過程中表達于內(nèi)根鞘,具有抑制細胞增殖作用,促使毛囊由生長期過渡到退行期。部分let-7b和miR-24的靶基因與毛囊生長發(fā)育和毛發(fā)品質(zhì)相關(guān)[37]。Shen等[38]研究得出let-7b通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β 受體1(transforming growth factor-βreceptor 1,TGF-βR1)的轉(zhuǎn)錄,促進羊駝毛生長。Noggin對BMP信號通路具有負調(diào)控作用,主要表現(xiàn)為生長期毛囊中BMP信號下調(diào),Noggin表達量增加。進一步研究表明,對缺失Noggin型轉(zhuǎn)基因小鼠給予Noggin蛋白刺激,能夠使毛囊由休止期進入生長期[39]。miR-21在正常小鼠表皮細胞和毛囊上皮細胞中均有表達,Ahmed等[40]研究發(fā)現(xiàn)BMP4對miR-21起負調(diào)控作用。miR-31通過抑制成纖維細胞生長因子10(fibroblast growth factor 10,F(xiàn)GF10)等靶基因的表達調(diào)控動物被毛生長。另有研究認為,miR-31可以通過負向調(diào)控缺氧誘導因子1(hypoxiainducible factor-1,HIF-1)的表達來激活Notch信號通路,進而影響角質(zhì)形成細胞的分化[41]。

    3.3 通過細胞因子參與毛囊發(fā)育調(diào)控

    胰島素樣生長因子家族中的胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factors 1,IGF-1)廣泛分布于毛囊中,能夠刺激黑色素細胞、上皮細胞和毛乳頭細胞等各種毛囊細胞的增殖分化,其作用機理是通過與IGF-1受體結(jié)合將信號傳導來刺激毛囊細胞的增殖[42]。成纖維細胞生長因子5(fibroblast growth factor 5,F(xiàn)GF5)作為一種重要的生長因子,通過誘導毛囊由生長期向退行期轉(zhuǎn)變來調(diào)控動物的被毛長度,在毛囊發(fā)育中發(fā)揮重要作用。FGF5發(fā)生突變后,可以增加人睫毛的生長[43]。miR-let7a在絨山羊生長期中的表達較退行期弱,通過TargetScan軟件預(yù)測,胰島素樣生長因子1受體(insulin-like growth factors 1 receptor,IGF-1R)mRNA 3′非翻譯區(qū)上存在miRlet7a的結(jié)合位點,且IGF-1R在絨山羊生長期毛囊中的表達量高于退行期,與miR-let7a的表達量正好相反,進一步證實了IGF-1R為miRlet7a的靶基因[44]。ocu-miR-205能夠促進獺兔毛乳頭細胞凋亡,影響毛乳頭細胞和獺兔皮膚內(nèi)PI3K/Akt、Wnt、Notch和BMP等信號通路中基因和蛋白的表達,促進毛囊由生長期向退行期及休止期轉(zhuǎn)變,影響獺兔被毛密度。

    4 存在問題與展望

    對于毛用和皮用動物來說,被毛和皮張具有重要的經(jīng)濟價值,而經(jīng)濟價值的高低與毛囊發(fā)育密切相關(guān),尤其是毛囊生長期的長短決定毛用動物的產(chǎn)毛量。miRNA作為一類內(nèi)源性非編碼小分子RNA,通過作用于靶基因mRNA的非編碼區(qū)參與基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控,進而影響動物毛囊發(fā)育的時序性、毛囊干細胞增殖分化以及皮膚被毛顏色等。隨著高通量測序技術(shù)的成熟和普及,越來越多的與毛囊發(fā)育相關(guān)的miRNA被挖掘。因此,miRNA在毛囊發(fā)育調(diào)控過程中的功能和調(diào)控機制將成為未來研究工作的重點,且miRNA在其靶基因上靶位點的復(fù)雜性和功能的多角色性等也有待后續(xù)深入研究。同時,如何通過miRNA來提高毛用動物的產(chǎn)毛性能、皮用動物的皮張質(zhì)量等解決生產(chǎn)問題以及解決人類脫發(fā)等毛囊疾病等,仍然需要科研工作者的不懈努力。

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