丁苯酞聯(lián)合奧拉西坦治療急性腦梗死患者認知功能障礙的療效觀察

論著

丁苯酞聯(lián)合奧拉西坦治療急性腦梗死患者認知功能障礙的療效觀察

尹楠段瑞生齊亞超

作者單位： 050051石家莊市，河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

【摘要】目的觀察丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合奧拉西坦注射液對急性腦梗死患者認知功能障礙的療效，并探討其作用機制。方法選擇發(fā)病48 h內(nèi)的急性腦梗死后認知功能障礙患者共90例，按隨機原則分為治療組和對照組，每組45例。對照組采用常規(guī)內(nèi)科治療，治療組采用常規(guī)內(nèi)科治療基礎(chǔ)上加用丁苯酞氯化鈉注射液和奧拉西坦注射液，2組均連續(xù)治療14 d；治療前后分別對2組患者進行評估，并記錄藥物安全性。結(jié)果治療后，2組蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)評分均較治療前顯著提高，日常生活能力量表(ADL)評分與治療前比較有所降低，同組量表評分治療前后相比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組治療后的MoCA、MMSE 量表評分分別與對照組治療后相比較，前者評分遠高于后者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論丁苯酞氯化鈉注射液與奧拉西坦注射液可較好改善急性腦梗死伴認知功能障礙患者的認知功能損害，在改善預(yù)后和提高生存質(zhì)量方面具有良好的臨床療效和安全性。

【關(guān)鍵詞】認知功能障礙；急性腦梗死；丁苯酞；奧拉西坦

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.20.037

【中圖分類號】R 743.33

收稿日期：(2015-03-16)

血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是由腦血管病危險因素(高血壓病、糖尿病和高脂血癥等)、顯性(腦梗死和腦出血等)或非顯性腦血管病(白質(zhì)疏松和慢性腦缺血等)引起的從輕度認知損害到癡呆的一大類綜合征[1]，包括非癡呆型血管性認知功能障礙(VCIND)、血管性癡呆(VaD)和混合性癡呆(MD)3期。VCIND認知功能障礙程度較VaD輕，并且具有可逆轉(zhuǎn)性，因此，改善VCIND患者的認知功能障礙成為臨床研究的焦點。腦梗死又稱腦梗塞、缺血性腦卒中，中醫(yī)稱為卒中或中風，是指各種原因所致的腦組織區(qū)域血液循環(huán)供應(yīng)障礙，局部腦組織缺血、缺氧引起缺血性或腦軟化壞死，進而產(chǎn)生臨床上相對應(yīng)的神經(jīng)功能缺損癥狀。近年來，大量臨床研究顯示，急性腦梗死患者，無論首發(fā)還是復(fù)發(fā)，是否存在臨床癥狀，均會導(dǎo)致發(fā)生認知功能障礙的危險明顯增加，直接影響到患者的預(yù)后，還可能增加患者致殘和癡呆的風險[2,3]。作為神經(jīng)內(nèi)科臨床醫(yī)師，應(yīng)高度重視腦梗死患者認知功能障礙的早期診治，使之在發(fā)展為VaD前得到有效干預(yù)[4]。丁苯酞商品名為恩必普，為芹菜籽油提取物，其化學名稱為dl-3-丁基-1(3H)-異苯并呋喃酮，是我國成功自主研發(fā)的擁有知識產(chǎn)權(quán)的一種新型神經(jīng)保護藥物，作用于腦梗死缺血壞死致病環(huán)節(jié)的多個靶點[5]，神經(jīng)保護作用越來越得到臨床醫(yī)師的關(guān)注和肯定。奧拉西坦(Oxiracetam)化學名稱為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是一種作用于患者中樞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的促智藥物，用于可改善血管性認知功能障礙患者的記憶、學習、高級精神活動等認知和行為活動，提高患者的認知能力、生存質(zhì)量，臨床應(yīng)用廣泛。本臨床研究通過病例對照的觀察方法，探討丁苯酞聯(lián)合奧拉西坦對急性腦梗死后認知功能障礙患者的治療作用，總結(jié)如下。

1資料與方法

1.1一般資料入組患者均為2013年10月至2014年9月在我科住院的急性腦梗死患者，發(fā)病均為48 h以內(nèi)，均經(jīng)頭顱CT/DWI明確診斷，無意識水平下降，符合2011年《血管性認知障礙診治指南》制定的診斷標準[6]，并出現(xiàn)認知、記憶及執(zhí)行功能方面的損害，或被家屬、醫(yī)生發(fā)現(xiàn)記憶力或其他認知功能與本人發(fā)病前水平相比有不同程度減退表現(xiàn)；蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)評分<26分(受教育年限≤12年，則分界值為25分)；Hachinski缺血量表(HIS)評分>4分；同時排除既往存在認知功能障礙、患有嚴重肝腎功能不全、失語癥、伴有意識障礙、伴有癲癇、精神異常無法合作、對治療藥物過敏、不能口服藥物患者，及孕婦、哺乳期女性。研究期間禁止使用其他促智藥物(吡拉西坦、石杉堿甲、多奈哌齊、美金剛等)及尚在開發(fā)或其他試驗用藥物。根據(jù)上述標準，本研究共納入90例急性腦梗死后認知功能障礙的患者，其中，男49例，女41 例；年齡61～82歲，平均年齡(72.2±6.5)歲，受教育程度從文盲到本科生，根據(jù)入院的先后順序隨機將患者分為治療組和對照組，每組45例。所有患者均簽署患者知情同意書，2組性別比、年齡、受教育程度、吸煙飲酒史等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2藥物丁苯酞氯化鈉注射液由石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格100 ml/瓶，產(chǎn)品批號618130904；奧拉西坦注射液由石藥集團歐意藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.4 g/粒，產(chǎn)品批號262130826。

1.3治療方法所有入組患者均給予一般健康宣教、適度肢體語言功能活動及充分、合理的營養(yǎng)支持。對照組給予腦梗死常規(guī)治療如改善腦循環(huán)、活血化瘀、抗血小板聚集及降壓、降糖等對癥處理。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用奧拉西坦注射液(4 g加入0.9%氯化鈉注射液250 ml)靜脈滴注,1 次/d，丁苯酞氯化鈉注射液25 g靜脈滴注，2次/d。2組治療時間均為14 d,所有入選患者治療前后均進行心電圖、血尿便常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂檢查，并觀察用藥期間不良反應(yīng)。

1.4觀察指標及療效評定對所有入組患者于治療前和治療14 d后分別進行以下3個在國內(nèi)廣泛應(yīng)用的神經(jīng)心理學評估量表的測評：簡易精神狀態(tài)檢查量表(minimum mental state examination，MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)、日常生活能力量表(activities of daily living，ADL)，所有量表均由經(jīng)過專門神經(jīng)心理培訓的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對患者進行測評，觀察并評定認知功能的受損程度、改善情況，并比較2組患者的臨床療效和病情轉(zhuǎn)歸。

1.4.1MMSE量表[7,8]：包括時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言能力、視空間共7個方面，30項題目，每項回答正確得1分，回答錯誤或答不知道得0分，總分范圍0～30 分，測試成績與文化水平密切相關(guān)，正常界值劃分標準為：文盲>17分，小學文化程度>20分，初中及以上文化程度>24分。

1.4.2MoCA 量表[7,8]：測評內(nèi)容包括短時記憶與延遲回憶，視空間能力，執(zhí)行功能，注意力，計算力，工作記憶，語言能力、時間和地點定向力等8個認知領(lǐng)域，共11 個檢查項目，總分共計30 分，完成時間為10分鐘左右，分值≥26 分則視為認知功能正常，受教育年限≤12年所得分數(shù)加1分。評分越低表明認知功能損害越嚴重。

1.4.3ADL量表[9]：包括軀體日常生活自理量表和工具性日常生活能力量表兩部分內(nèi)容，分別有6項和8項，共14 項問題，評定可在實際生活環(huán)境中或ADL功能評定訓練室進行，后者更易獲得準確結(jié)果?？偡譃?4～56分，分值≤14 分為正常，分值越高表明日常生活功能障礙越嚴重。

2結(jié)果

2.1療效分析2組各量表評分比較，2組治療前評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，2組治療14 d后評定MoCA、MMSE評分，分別與治療前相比較均有明顯提高，兩組治療后ADL評分均降低，較同組治療前差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療14 d后2組間MoCA、MMSE評分相比較，丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合奧拉西坦注射液治療組評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。研究結(jié)果顯示，治療組治療14 d后認知功能得到顯著改善，提示丁苯酞氯化鈉注射液和奧拉西坦注射液聯(lián)合應(yīng)用能顯著改善急性腦梗死患者的認知功能損害。見表1。

表1　2組患者MMSE、MoCA、ADL評分比較　n=45,分,

注：與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,#P<0.05

2.2不良反應(yīng)及安全性分析治療過程中治療組患者發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶輕度升高1例，失眠1例，對照組發(fā)生輕度頭暈2例，癥狀輕微、短暫，2組間不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，組間差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組治療過程中生命體征平穩(wěn)，常規(guī)、生化指標均無明顯變化，具有相對良好的安全性。

3討論

隨著我國社會老齡化程度的進一步加劇，具有高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率等特點的腦卒中已成為我國國民的第一大死因。急性腦梗死即缺血性腦卒中，是最常見的卒中類型，近年來呈現(xiàn)出明顯增長的趨勢，是血管性認知功能障礙發(fā)生的重要危險因素。研究顯示：首次發(fā)生腦梗死后，急性期有高達62.1%的患者存在認知功能障礙,這一較高的發(fā)生率，表明患者的生活質(zhì)量受到嚴重影響，并增加腦梗死致殘率和血管性癡呆的發(fā)生風險。其治療強調(diào)超早期和急性期的治療，盡早選擇安全、有效的腦保護劑及腦代謝激活劑以保護缺血區(qū)受損神經(jīng)細胞并恢復(fù)其功能，是治療認知功能障礙的關(guān)鍵。

MMSE 、MoCA是國內(nèi)外廣泛應(yīng)用于臨床評價認知功能障礙的常用量表，具有良好的敏感性和特異性[10，11]。MMSE量表簡單易行，是癡呆篩查的首選量表，也是最具影響的標準化智力狀態(tài)檢查工具之一。MoCA 量表由加拿大魁北克省學者Nasreddine等人根據(jù)臨床經(jīng)驗并參考MMSE量表的認知項目和評分而制定，2004年確定最終版本并投入臨床應(yīng)用，是用來對認知功能障礙進行快速篩查的一種簡便、快捷的評定工具，但同時MoCA量表的使用因語言習慣、教育水平及文化背景的差異，而使不同國家、地區(qū)及民族的最佳截斷值(optimal cutoff value)有所不同，檢查者使用MoCA量表的技巧和經(jīng)驗，檢查的環(huán)境及被試者的情緒及精神狀態(tài)等均會對分值產(chǎn)生影響。ADL量表[9]在康復(fù)醫(yī)學中主要用于評定被試者的日常生活能力，簡明易懂，便于詢問及記錄，反映人們在家庭(或醫(yī)療機構(gòu)內(nèi))和在社區(qū)中最基本的能力，對確定患者能否獨立及程度、判定預(yù)后、制定和修訂治療計劃、評定治療效果、安排返家或就業(yè)都十分重要。研究顯示，對于診斷血管性認知功能障礙，與傳統(tǒng)認知功能評估量表如MMSE等相比較，MoCA量表具有敏感程度高，覆蓋認知領(lǐng)域較全面，測試時間短，適合臨床運用等優(yōu)點。而MMSE 標準化程度及特異度高，重復(fù)性好，因此本研究采用MMSE及MoCA兩種量表共同為急性腦梗死患者的認知功能障礙情況做出評價。同時結(jié)合ADL量表對患者的日常生活能力進行綜合評價。

老年人腦血流量降低，慢性缺血、缺氧造成腦組織能量代謝障礙、蛋白合成受限、神經(jīng)細胞進行性損傷是導(dǎo)致并加速血管性認知障礙進展的一個重要因素。丁苯酞為消旋正丁基苯酞，抗腦缺血作用較強，可阻斷腦缺血所致腦損傷的多個病理環(huán)節(jié)，通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，改善血液流變學，增加腦血流量，使缺血區(qū)腦組織微循環(huán)得到重構(gòu)及改善，減輕腦缺血所致腦水腫，促進患者神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)，改善腦缺血區(qū)記憶障礙，從而促進認知功能的改善[12],亦可保護線粒體結(jié)構(gòu)及功能，改善缺血缺氧狀態(tài)下腦的能量代謝，延緩腦梗死后認知功能的下降[13]。奧拉西坦為新一代改善腦代謝藥物，是吡拉西坦的類似物，是γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物，能透過血-腦脊液屏障，對特異性的中樞神經(jīng)通路有激活作用，可選擇性作用于大腦皮質(zhì)和海馬部位，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺的合成，增加乙酰膽堿的釋放及轉(zhuǎn)運，提高其利用率；可促進缺血、缺氧腦組織對葡萄糖的攝取及利用，增加腦組織的能量代謝和ATP的合成轉(zhuǎn)運[14]，提高大腦中ATP/ADP的比值，從而促進腦組織中蛋白質(zhì)及核酸的合成[15]；可作用于涉及神經(jīng)保護、學習和記憶過程的L-谷氨酸受體，以改善、強化大腦皮層聯(lián)絡(luò)纖維突觸的可塑性，調(diào)動腦功能重建，提高生活能力。研究證實，奧拉西坦對改善癡呆、卒中后認知功能障礙患者認知、記憶力、學習功能和行為活動有明確效果。

本試驗中，使用丁苯酞及奧拉西坦注射液的治療組治療后MMSE、MoCA量表評分較治療前顯著提高，ADL評分明顯下降，且治療后MMSE、MoCA量表評分改善情況均優(yōu)于對照組(P<0.05)，說明丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合奧拉西坦注射液治療血管性認知功能障礙效果顯著，改善了血管性認知功能障礙患者的腦缺血狀態(tài)，促進腦功能重建和組織代謝，提高患者的認知、記憶功能，并改善其日常生活能力。

本研究結(jié)果證明，丁苯酞氯化鈉注射液和奧拉西坦注射液兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用對改善具有積極的治療意義，且不良反應(yīng)較少，安全性較高，具有良好的臨床療效，值得臨床推廣和應(yīng)用。本研究受病例數(shù)及療程限制，其長期效果有待進一步深入研究。

參考文獻

1Bowler JV．The concept of Vascular cognitive impairment.J Neurol Sci,2002，204：11-15．

2陳于祥，陳于蘭，瞿倫學，等.老年急性腦出血患者死亡的危險因素分析.西南國防醫(yī)藥,2013,23:726-728.

3Mailer T. Drug therapies for neuropsychiatrie and autonomic disturbances in patients with PD. J Future Med,2012,11:76-87.

4鄭書芳. 奧拉西坦治療腦梗死恢復(fù)期患者認知功能障礙的療效觀察.中國實用神經(jīng)疾病雜志,2012,15:43-44.

5李自如，高彩云，袁軍.丁苯酞治療血管性認知功能障礙患者的臨床療效.中國老年學雜志，2015,3：606-607.

6中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會.血管性認知障礙診治指南．中華神經(jīng)科雜志，2011，44：142-145．

7吳海寬，王曉青.奧拉西坦和吡拉西坦治療老年腦出血后認知功能障礙的療效比較.現(xiàn)代藥物與臨床，2014,29:1117-1120.

8孫云闖,秦斌.中文版MoCA和MMSE在診斷遺忘型輕度認知功能障礙中的應(yīng)用.中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志,2011,18:91-97.

9簡文佳, 時晶, 倪敬年, 等.日常生活能力量表鑒別癡呆與輕度認知損害.中國老年學雜志,2014,34:865-868.

10王盼,張熙.蒙特利爾認知評價量表(中文版)在輕度認知損害診斷及進展過程中的作用.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2012,12:193-197.

11劉科.奧拉西坦在顱腦損傷中的應(yīng)用及療效. 中華神經(jīng)外科雜志,2012,28:538-540.

12Meyer JS,Rauch G,Rauch RA,et al.Risk factors for cerebral hypoperfusion,mild cognitive impairment,and dementia.J Neurobiol Aging,2000,21:161-169.

13趙莉,陳晨.丁苯酞治療血管性認知障礙的研究.中國藥物與臨床，2014,14：939-940.

14李小燕.奧拉西坦治療缺血性腦卒中后認知功能障礙的臨床觀察.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2014,14：884-886.

15張微微，李小剛，王默力，等.奧拉西坦治療卒中后認知功能障礙的有效性及安全性.中華神經(jīng)科雜志，2013,7：492-493.