芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合曲美他嗪對(duì)慢性心力衰竭患者炎癥及血管內(nèi)皮功能的影響

論著

芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合曲美他嗪對(duì)慢性心力衰竭患者炎癥及血管內(nèi)皮功能的影響

魏合成

作者單位： 075000河北省蔚縣人民醫(yī)院內(nèi)科

【摘要】目的觀察芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合曲美他嗪對(duì)慢性心力衰竭患者炎性反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能的影響。方法選取2013年1月至2015年1月診治的慢性心力衰竭患者84例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各42例，對(duì)照組在常規(guī)心力衰竭治療(強(qiáng)心﹑利尿、擴(kuò)血管等)基礎(chǔ)上給予曲美他嗪治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊，療程為6個(gè)月。比較2組治療效果，觀察2組治療前后心功能分級(jí)、血清APN、NT-proBNP、炎性因子、肱動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能及血管活性物質(zhì)變化。結(jié)果觀察組總有效率(95.24%)顯著高于對(duì)照組(76.19%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后2組心功能、血清APN、NT-proBNP、炎性因子、肱動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能及血管活性物質(zhì)均較治療前明顯改善，且觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療慢性心力衰竭療效確切，能有效改善患者心功能，其作用機(jī)制與抑制炎性反應(yīng)及改善血管內(nèi)皮功能有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】慢性心力衰竭；芪藶強(qiáng)心膠囊；曲美他嗪；炎性反應(yīng)；血管內(nèi)皮功能

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.20.008

【中圖分類號(hào)】R 541.6

收稿日期：(2015-04-21)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種器質(zhì)性心臟病的終末階段，其發(fā)病率和病死率高，以心功能不全、運(yùn)動(dòng)耐力降低及神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂為主要臨床表現(xiàn)[1]。研究顯示，炎癥免疫系統(tǒng)的激活與CHF發(fā)病及預(yù)后密切相關(guān)，表現(xiàn)為外周血和心肌組織中炎性因子表達(dá)增高[2，3]。此外，血管內(nèi)皮舒縮功能障礙在CHF發(fā)生﹑發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]。本文對(duì)我院心內(nèi)科自2013年1月至2015年1月收治的84例CHF患者采用芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療，旨在觀察中西醫(yī)聯(lián)合治療對(duì)CHF患者炎性反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能的影響，報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年1月至2015年1月我院心內(nèi)科診治的CHF患者84例，均符合CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有高血壓、冠心病、心瓣膜病等病史，并且出現(xiàn)心功能不全或心力衰竭的臨床癥狀、體征；(2)心功能(NYHA)分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；(3)心臟彩超顯示左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%；(4)病史≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性心肌梗死、嚴(yán)重心臟瓣膜病變或或接受心臟介入術(shù)者；(2)急慢性感染性疾??；(3)合并嚴(yán)重肝、腎、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病；(4)惡性腫瘤患者。所有入選患者均簽署知情同意書。隨機(jī)將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組42例，2組年齡、性別比、病程、心功能分級(jí)、臨床癥狀等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2治療方法2組患者均給予血管緊張素Ⅱ受體

表1　2組一般資料比較　n=42

拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、洋地黃類制劑、利尿劑、硝酸酯類藥物及血管擴(kuò)張劑等常規(guī)治療措施。對(duì)照組給予曲美他嗪(法國施維雅公司)20 mg/次，口服，3 次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予芪藶強(qiáng)心膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司)4粒/次，口服，3 次/d，療程均為6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)及檢測方法(1)抽取清晨空腹靜脈血4 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)測定N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、脂聯(lián)素(APN)水平，采用放射免疫法測定內(nèi)皮素-1(ET-1)、血栓素2(TXB2)、6-酮前列腺素Fla(6-Keto-PGFla)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、高敏-C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，采用硝酸還原法測定一氧化氮(NO)水平；(2)肱動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能檢測：儀器為美國PHILIPS公司彩色多普勒超聲診斷儀，線性探頭頻率 7.5 MHz?；颊呷⊙雠P位，充分暴露右上肢并外展15°，將探頭置于肘上2～15 cm處縱向掃查肱動(dòng)脈。取血管舒張末期前后壁內(nèi)膜間的垂直距離為肱動(dòng)脈內(nèi)徑。首先采集治療前靜息狀態(tài)下的肱動(dòng)脈內(nèi)徑為基礎(chǔ)內(nèi)徑(D0)，然后將血壓計(jì)袖帶置于肘窩上方距探頭較近處，充氣至收縮壓30 mm Hg以上，持續(xù)5 min以阻斷動(dòng)脈血流，然后放氣誘導(dǎo)肱動(dòng)脈反應(yīng)性充血，60 s后測量肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1)?；颊咝菹?5 min至恢復(fù)基線水平后舌下噴入硝酸甘油400 μg，3 min后測量D2。肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)以(D1-D0)/D0×100%表示，肱動(dòng)脈非內(nèi)皮依賴性舒張功能(NMD)以(D2-D0)/D0×100%表示。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)(1)顯效：臨床癥狀﹑體征及LVEF顯著改善，心功能進(jìn)步Ⅱ級(jí)以上，但仍達(dá)不到Ⅰ級(jí)；(2)有效：臨床癥狀﹑體征及LVEF有所改善，心功能進(jìn)步Ⅰ級(jí)，但仍達(dá)不到Ⅰ級(jí)；(3)無效：臨床癥狀﹑體征及LVEF無改善或惡化。

2結(jié)果

2.12組治療效果比較觀察組治療總有效率較對(duì)照組明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療效果比較　n=42，例

注：與對(duì)照組比較,*P<0.05

2.22組心功能比較治療前2組心功能分級(jí)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組心功能分級(jí)均較治療前有不同程度改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組改善程度更明顯，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　2組心功能比較　n=42，例(%)

注：與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,#P<0.05

2.32組APN、NT-proBNP比較治療前2組APN、NT-proBNP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組上述指標(biāo)較治療前有不同程度降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組降低程度更明顯，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4　2組APN、NT-proBNP比較　n=42， ±s

注：與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,#P<0.05

2.42組炎性因子比較治療前2組IL-1、IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組上述指標(biāo)較治療前有不同程度降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組降低程度更明顯，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表52組炎性因子比較

組別IL-1IL-6TNF-αhs-CRP對(duì)照組 治療前6.53±1.15 102.34±16.43 34.51±5.26 12.43±2.36 治療后5.23±1.02*71.51±11.56*23.27±4.21*9.21±1.75*觀察組 治療前7.04±1.22 97.49±15.41 36.02±5.87 11.64±2.45 治療后3.37±0.86*#40.53±9.25*#15.76±3.43*#6.43±1.35*#

注：與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,#P<0.05

2.52組血管內(nèi)皮功能比較治療前2組FMD、NMD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組FMD、NMD均較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組升高程度更明顯，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表62組血管內(nèi)皮功能比較

組別肱動(dòng)脈內(nèi)徑(mm)FMD(%)NMD(%)對(duì)照組 治療前4.07±0.236.41±2.2713.72±3.98 治療后4.05±0.219.26±3.32*16.21±3.98*觀察組 治療前4.10±0.356.38±2.1513.56±3.66 治療后4.09±0.2811.35±3.88*#19.06±4.21*#

注：與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,#P<0.05

2.62組血管活性物質(zhì)比較治療前2組NO、ET、6-keto-PGFIa、TXB2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組NO、6-keto-PGFIa較治療前明顯升高，ET、TXB2較治療前明顯下降，但觀察組上述指標(biāo)變化更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表7。

表72組血管活性物質(zhì)比較

組別NO(μmol/L)ET(pg/ml)6-keto-PGFIa(pg/ml)TXB2(pg/ml)對(duì)照組 治療前74.12±8.2498.18±11.6539.65±4.3347.35±4.77 治療后88.33±10.54*81.28±9.76*49.21±5.65*39.13±3.96*觀察組 治療前73.38±8.1599.42±11.9837.87±4.3748.21±4.91 治療后100.15±11.26*#70.18±7.75*#60.16±6.03*#29.27±3.18*#

注：與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,#P<0.05

3討論

CHF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)等神經(jīng)內(nèi)分泌的過度興奮和激活是導(dǎo)致心臟重構(gòu)并進(jìn)一步發(fā)展為CHF的根本原因。其中主要的神經(jīng)內(nèi)分泌因子有NT-proBNP和APN等。NT-proBNP是心室負(fù)荷增加時(shí)引起心室肌細(xì)胞合成分泌的一種激素，具有抗RAAS、排鈉、利尿和舒張血管作用。APN是由脂肪細(xì)胞特異性分泌的一種細(xì)胞因子，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、抗血栓、調(diào)節(jié)能量代謝等作用。Kistorp等[6]認(rèn)為CHF患者機(jī)體消耗過度時(shí)刺激APN分泌增加，并且利鈉肽可能通過增加脂肪動(dòng)員來間接提高APN水平。Baldasseroni等[7，8]研究顯示APN和NT-proBNP呈正相關(guān)，其水平隨著NYHA分級(jí)的增加而升高，可作為判斷CHF嚴(yán)重程度﹑治療效果及預(yù)后的重要監(jiān)測指標(biāo)。

炎性反應(yīng)在CHF發(fā)病機(jī)制中起重要作用。McIntyre等[9]研究證實(shí)CHF患者機(jī)體存在慢性炎性反應(yīng)，表現(xiàn)為血清及心肌細(xì)胞IL-6、TNF-α、hs-CRP等炎性因子水平升高。IL-6、TNF-α主要由單核巨噬細(xì)胞分泌，正常情況下血液中炎性因子處于低表達(dá)狀態(tài)，在感染和損傷時(shí)其表達(dá)水平顯著升高，通過調(diào)節(jié)負(fù)性肌力﹑誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡等作用參與心肌纖維化及心室重構(gòu)過程。Cesari等[10]研究發(fā)現(xiàn)CHF患者血漿IL-6、TNF-α及hs-CRP水平與預(yù)后密切相關(guān)。林慧銘等[11]同樣研究表明，NT-proBNP、hs-CRP均能反映CHF病情嚴(yán)重程度，并且隨著病情好轉(zhuǎn)其表達(dá)水平相應(yīng)下降。由此可見，炎性因子表達(dá)水平是判斷CHF患者組織損傷程度及預(yù)后的敏感指標(biāo)，抑制炎性反應(yīng)及炎性因子的分泌和釋放有助于延緩CHF進(jìn)展。

研究顯示，神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活和血流動(dòng)力學(xué)異?？蓪?dǎo)致心肌微血管結(jié)構(gòu)和功能損傷﹑血管栓塞等，引起心肌缺血﹑缺氧﹑能量代謝紊亂，這與心室重構(gòu)密切相關(guān)[12]。Meyer等[13]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能損傷出現(xiàn)于CHF早期，且其受損程度與CHF嚴(yán)重程度有關(guān)。研究顯示，舒血管因子和縮血管因子失衡與內(nèi)皮功能損傷密切相關(guān)，其平衡破壞誘發(fā)血小板聚集和血管阻力增加，導(dǎo)致心肌壞死和纖維化，加重心肌損傷。其中，舒血管因子NO、6-Keto-PGFla和縮血管因子ET、TXB2是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的幾種重要活性物質(zhì)，其動(dòng)態(tài)平衡對(duì)于維持血管舒縮及血液循環(huán)的通暢至關(guān)重要。因此，血清NO、6-Keto-PGFla、ET、TXB2水平是反應(yīng)血管內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)。

芪藶強(qiáng)心膠囊是根據(jù)中醫(yī)絡(luò)病理論治療CHF的中藥復(fù)方制劑，主要成份是黃芪、附子、丹參、葶藶子、人參、紅花等多種中草藥。研究證實(shí)芪藶強(qiáng)心膠囊的有效成份具有利尿消腫、增加冠脈流量及心肌收縮力、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活和心肌重構(gòu)等作用[14]。鄭俊華等[15，16]還發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊治療CHF的可能機(jī)制為抑制炎性反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，從而改善心功能。本研究結(jié)果表明，芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療CHF療效顯著，血清APN、NT-proBNP水平、炎癥相關(guān)細(xì)胞因子IL-1、IL-6、TNF-α、hs-CRP水平及縮血管因子ET、TXB2水平均較治療前顯著降低，舒血管因子NO、6-Keto-PGFla水平顯著升高，且觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組，提示芪藶強(qiáng)心膠囊通過調(diào)節(jié)炎性因子與促炎因子、縮血管因子與舒血管因子之間的平衡發(fā)揮抗炎及改善血管內(nèi)皮功能的作用，從而在多靶點(diǎn)﹑多途徑保護(hù)心肌細(xì)胞。

總之，本研究顯示，在曲美他嗪治療CHF基礎(chǔ)上聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊可明顯加強(qiáng)其療效，降低血清炎性因子并對(duì)血管內(nèi)皮功能具有正性調(diào)節(jié)作用，改善心室重構(gòu)，值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

1Azad N, Lemay G. Management of chronic heart failure in the older population.J Geriatr Cardiol,2014,11: 329-337.

2Valen G.Innate immunity and remodelling.Heart Fail Rev,2011,16: 71-78.

3Hedayat M, Mahmoudi MJ, Rose NR, et al. Proinflammatory cytokines in heart failure:double-edged swords. Heart Fail Rev, 2010, 15: 543-562.

4Takishima I，Nakamura T，Hirano M，et al．Predictive value of serial assessment of endothelial function in chronic heart failure．Int J Cardiol，2012，158: 417-422．

5張澍, 華偉.2012 ESC急性和慢性心力衰竭診斷與治療指南解讀.中華心律失常學(xué)雜志,2012,16: 379-381.

6Kistorp C，F(xiàn)aber J，Galatius S，et al． Plasma adiponectin，body mass index，and mortality in patients with chronic heart failure．Circulation，2005，112: 1756-1762．

7Baldasseroni S，Mannucci E，Orso F，et al． Adiponectin in outpatients with coronary artery diseas：independent predictors and relationship with heart failure． Nutr Metab Cardiovasc Dis，2012，22：292-299．

8Choi EY，Bahrami H，Wu CO，et al． N-terminal pro-B -type natriuretic peptide，left ventricular mass，and incident heart failure: Multi- Ethnic Study of Atherosclerosis． Circ Heart Fail，2012，5: 727-734.

9McIntyre CW, Harrison LE, Eldehni MT, et al. Circulating endotoxemia: a novel factor in systemic inflammation and cardiovascular disease in chronic kidney disease. Clinical Journal of the American Society of Nephrology,2011,6: 133-141.

10Cesari M, Penninx BW, Newman AB, et al. Inflammatory markers and onset of cardiovascular events: results from the Health ABC study.Circulation,2003,108: 2317-2322.

11林慧銘，孫全昆，胡禮儀．慢性心衰患者血 NT-proBNP、cTnT、hs-CRP檢測的臨床意義．國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，34: 1965-1966.

12武雙平，常麗萍，袁國強(qiáng)，等. 芪藶強(qiáng)心膠囊改善慢性收縮性心力衰竭患者血管內(nèi)皮功能的臨床觀察．疑難病雜志，2014，13: 827-830.

13Meyer B, Mortl D,Strecker K,et al.Flow-mediated vasodilation predicts outcomp in parients with chronic heart failure: comparison with B-type natriuretic peptide. J Am Coll Cardiol,2005 ,46: 1011-1018.

14陳欣華, 孫琪, 李亮．芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)缺血性心肌病心力衰竭患者神經(jīng)內(nèi)分泌因子、左室重構(gòu)及心功能的影響．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23: 2760-2763．

15鄭俊華，唐浩然，景麗英，等．芪參益氣滴丸聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)慢性心力衰竭患者心功能和BNP、TNF-α和IL-6的影響．中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2014，8: 2972-2975．

16武雙平，常麗萍，袁國強(qiáng)，等. 芪藶強(qiáng)心膠囊改善慢性收縮性心力衰竭患者血管內(nèi)皮功能的臨床觀察．疑難病雜志，2014，13: 827-830．