社區(qū)中老年糖尿病患者淚液和血清腫瘤壞死因子α及血清糖化血紅蛋白與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系

·論著·

社區(qū)中老年糖尿病患者淚液和血清腫瘤壞死因子α及血清糖化血紅蛋白與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系

王偉超，張潔，王虹，劉素波，王欣，吳韜，梁屹，任巧華

作者單位：050011河北省石家莊市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科(王偉超，劉素波，王欣，吳韜，梁屹,任巧華)，干部老年病科(王虹)；石家莊市第三醫(yī)院眼科(張潔)

通信作者：王偉超，050011河北省石家莊市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科；E-mail：wang.weichao@126.com

【摘要】目的了解石家莊市社區(qū)居民中老年糖尿病患者糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)嚴重程度與血清糖化血紅蛋白(HbA1c)水平及血清、淚液腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平之間的關(guān)系。方法于2011年4—10月，分層隨機抽樣選擇石家莊市9個社區(qū)的居民(居住≥5年，年齡≥45歲)，進行流行病學調(diào)查及血液、淚液檢測。根據(jù)診斷標準確診DM患者及不同分期DR患者。抽取受試者靜脈血，測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、血脂、TNF-α、HbA1c。淚液標本以毛細玻璃管法采集，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定TNF-α水平。結(jié)果共納入1 447例，對其中的正常糖耐量(NGT)467例，DM 593例進行研究；上述人群中接受眼底檢查并留取淚液標本者，NGT 105例(210眼，NGT組)，糖尿病無視網(wǎng)膜病變(NDR)184例(368眼，NDR組)，非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)149例(298眼，NPDR組)，增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)63例(126眼，PDR組)。4組體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、FPG、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。NGT組、NDR組、NPDR組和PDR組淚液、血清TNF-α及血清HbA1c比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中NDR組、NPDR組和PDR組淚液、血清TNF-α及血清HbA1c均高于NGT組，NPDR組和PDR組淚液、血清TNF-α及血清HbA1c均高于NDR組，PDR組淚液、血清TNF-α及血清HbA1c均高于NPDR組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。淚液TNF-α與血清TNF-α呈正相關(guān)(b=0.291，t=29.28，P<0.01)。淚液TNF-α與血清HbA1c呈正相關(guān)(b=1.480，t=7.58，P<0.01)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、性別、糖尿病家族史、BMI、WHR、TG、FPG、2 hPG、淚液TNF-α、血清TNF-α、HbA1c是影響人群發(fā)生DR的因素(P<0.05)。結(jié)論石家莊市社區(qū)中老年2型糖尿病患者淚液TNF-α水平較正常中老年人增高，隨視網(wǎng)膜病變加重，其淚液TNF-α水平逐漸增高。淚液、血清TNF-α水平以及血清HbA1c水平可一定程度上反映DR嚴重程度。

【關(guān)鍵詞】糖尿?。惶悄虿∫暰W(wǎng)膜病變；淚液；血清；腫瘤壞死因子α

基金項目：石家莊市科學技術(shù)研究與發(fā)展指導計劃項目(121461173)

【中圖分類號】R 587.1 R 587.26

收稿日期：(2015-06-11；修回日期：2015-10-18)

王偉超，張潔，王虹，等.社區(qū)中老年糖尿病患者淚液和血清腫瘤壞死因子α及血清糖化血紅蛋白與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系[J].中國全科醫(yī)學，2015，18(35)：4288-4292.[www.chinagp.net]

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Relationship Between the Levels of Tear Fluid TNF-α，Serum TNF-α and Serum HbA1cand Diabetic Retinopathy in Middle-aged and Elderly Diabetes PatientsWANGWei-chao，ZHANGJie，WANGHong，etal.DepartmentofEndocrinology，theFirstClinicalHospitalofShijiazhuang，Shijiazhuang050011，China

Abstract【】ObjectiveTo investigate the relationship between the severity of diabetic retinopathy(DR) in middle-aged and elderly diabetes patients and the levels of tear fluid TNF-α，serum TNF-α and serum HbA1cin Shijiazhuang.MethodsFrom April to October in 2011，we selected 9 community residents(resident years≥5，age≥45)in Shijiazhuang using stratified random sampling.According to diagnostic criteria，the patients were definitely diagnosed and determined with different phrases.Venous blood was sampled，and FPG，2 hPG，blood lipid，TNF-α and HbA1cwere determined.Capillary glass tube method was employed，and ELISA was employed to determine TNF-α level.ResultsA total of 1 447 patients were included，among which 467 had normal glucose tolerance(NGT)and 593 had DM；among subjects who received fundus examination and offered tear samples，105 subjects had NGT(210 eyes，NGT group)，184 subjects had diabetes without retinopathy(368 eyes，NDR group)，149 had non-proliferating diabetic retinopathy(298 eyes，NPDR group)，and 63 had proliferative diabetic retinopathy(126 eyes，PDR group).The 4 groups were significantly different in BMI，WHR，SBP，DBP，F(xiàn)PG，TC，TG，HDL-C and LDL-C(P<0.01 for all).NGT group，NDR group，NPDR group and PDR group were significantly different in the levels of tear fluid TNF-α，serum TNF-α and serum HbA1c(P<0.05 for all).NDR group，NPDR group and PDR group were higher than NGT group in the levels of tear fluid TNF-α，serum TNF-α and serum HbA1c(P<0.05 for all)；NPDR group and PDR group were higher than NDR group in the levels of tear fluid TNF-α，serum TNF-α and serum HbA1c(P<0.05 for all)；PDR group was higher than NPDR group in the levels of tear fluid TNF-α，serum TNF-α and serum HbA1c(P<0.05 for all).The level of tear fluid TNF-α was positively correlated with the level of serum TNF-α(b=0.291，t=29.28，P<0.01).Tear fluid TNF-α was positively correlated with serum HbA1c(b=1.480，t=7.58，P<0.01).Multivariate Logistic regression analysis showed that age，gender，history of diabetes，BMI，WHR，TG，F(xiàn)PG，2 hPG，tear fluid TNF-α，serum TNF-α and HbA1cwere influencing factors for DR(P<0.05).ConclusionMiddle-aged and elderly residents with type 2 diabetes have higher tear fluid TNF-α level than healthy middle-aged and elderly residents.With the exacerbation of retinopathy，the tear fluid TNF-α level increases.The levels of tear fluid TNF-α，serum TNF-α and serum HbA1cmay reflect the severity of DR to some extent.

【Key words】Diabetes mellitus；Diabetic retinopathy；Tear fluid；Serum;Tumor necrosis factor-alpha

隨著社會進步程度提高、生活方式改變，糖尿病(DM)患病率升高[1]，作為DM最常見的微血管并發(fā)癥之一，糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)成為成年人致盲的主要原因[2]，嚴重影響DM患者的生存質(zhì)量。DR病因與發(fā)病機制中，炎癥學說得到認同[3-4]。C反應蛋白、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素(IL)等備受關(guān)注[5]。糖化血紅蛋白(HbA1c)作為DM日常監(jiān)測指標，與包括DR在內(nèi)的DM慢性并發(fā)癥有較好的關(guān)聯(lián)，可反映DM慢性病變的發(fā)生發(fā)展；淚液中炎性因子的水平可在一定程度上反映DR的發(fā)生發(fā)展。目前關(guān)于DM患者淚液TNF-α的相關(guān)研究較少，尤其在不同DR分期患者中其水平差異的比較。另外，部分嚴重視網(wǎng)膜病變患者無法實施眼底檢查，若能以淚液TNF-α水平間接評判視網(wǎng)膜病變程度，對臨床可能有一定指導意義。故本研究嘗試以淚液TNF-α為切入點，探討淚液TNF-α、血清HbA1c以及DR三者之間的關(guān)系。

1資料與方法

1.1研究對象2011年4—10月，分層隨機抽樣選擇石家莊市9個社區(qū)的居民(居住≥5年，年齡≥45歲)進行流行病學調(diào)查及血液、淚液檢測。

抽樣方法[6-7]：四階段法抽樣。第一階段，以京廣鐵路橋為分界，將城區(qū)分為橋東和橋西。分別選取2個在地理位置和經(jīng)濟上具有代表性的行政區(qū)(參照2009年石家莊市政府行政區(qū)劃分)。第二階段，編號上述行政區(qū)劃內(nèi)主要街道交叉點，隨機抽取3個交叉點。第三階段，編號上述3個交叉點(直徑3 km)范圍內(nèi)98個成熟社區(qū)(居民數(shù)>1 000人)，各隨機抽取3個社區(qū)。第四階段，編號上述社區(qū)樓宇，每社區(qū)隨機抽取15棟樓。調(diào)查當日符合本研究年齡條件的居民。

無效問卷標準[6-7]：(1)漏答題數(shù)占總題數(shù)的2/3；(2)整份問卷所勾選的選項皆為同一個，或有明顯的規(guī)律性；(3)正反問項問題矛盾；(4)單選題目出現(xiàn)多選項；(5)未按問卷所指示題目跳轉(zhuǎn)；(6)一人重復填寫問卷。

受試者排除標準[6-7]：(1)嚴重精神和/或神經(jīng)疾病患者；(2)使用糖皮質(zhì)激素治療患者；(3)貧血和血液病患者；(4)慢性腎臟疾病患者；(5)妊娠期婦女；(6)患有影響血糖的各種疾病(如惡性腫瘤、甲狀腺疾病等)者；(7)近1個月內(nèi)有心、腦等急性大血管并發(fā)癥與感染性疾病，近期有手術(shù)、創(chuàng)傷史者；(8)資料不全者。

檢驗方法及檢驗內(nèi)容通過倫理學認證，研究符合倫理要求；受試者由專人進行知情同意告知，均簽署知情同意書。

1.2調(diào)查方法內(nèi)容：培訓合格的醫(yī)務人員為調(diào)查者，監(jiān)督受試者填寫調(diào)查表(包括一般情況、居住環(huán)境、經(jīng)濟情況、職業(yè)、病史、家族史、煙酒嗜好、門診年次、住院年次等)。測量指標：身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)和腰臀比(WHR)。坐位休息10 min后以水銀血壓計測定血壓2次，取平均值。

1.3診斷標準DM根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)標準：空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L和/或餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L診斷為DM。DR分期參考2002年糖尿病視網(wǎng)膜病變國際臨床分級標準[8]。

1.4檢驗方法及儀器設備[6-7]受試者均隔夜禁食10～12 h，清晨(8：00~10：00)空腹進食82.5 g葡萄糖粉(含1個水分子)，行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)。抽取靜脈血，以5 000 r/min離心10 min，離心半徑13.5 cm，留取血清，測定FPG、2 hPG、血脂〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)〕、HbA1c。血糖、血脂采用Beckman coulter UniCel DxC 800 Synchron全自動生化儀檢測；HbA1c采用離子交換高壓液相法，應用Tosoh HLC-723 G7全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測(實驗室參加國家HbA1c質(zhì)控系統(tǒng)，并獲合格證書)。

淚液標本以毛細玻璃管法采集。眼底病變經(jīng)間接檢眼鏡檢查。淚液、血清TNF-α水平測定采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測，嚴格按照試劑盒說明(美國TBE公司)進行操作，淚液TNF-α水平為雙眼所測值的平均值。

2結(jié)果

2.1一般情況共發(fā)放問卷2 165份，回收1 992份，回收率為92.01%；有效問卷1 845份，有效問卷回收率為85.22%。排除398例受試者，共納入1 447例，其中男509例，女938例；年齡45～91歲，平均年齡(60.9±8.6)歲；對其中的正常糖耐量(NGT)467例，DM 593例進行研究；上述人群中接受眼底檢查并留取淚液標本者，NGT 105例(210眼，NGT組)，糖尿病無視網(wǎng)膜病變(NDR)184例(368眼，NDR組)，非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)149例(298眼，NPDR組)，增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)63例(126眼，PDR組)。4組BMI、WHR、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、FPG、TC、TG、HDL-C和LDL-C比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01，見表1)。

2.2各組淚液、血清TNF-α水平及血清HbA1c水平比較NGT組、NDR組、NPDR組和PDR組淚液、血清TNF-α及血清HbA1c比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中NDR組、NPDR組和PDR組淚液、血清TNF-α及血清HbA1c均高于NGT組，NPDR組和PDR組淚液、血清TNF-α及血清HbA1c均高于NDR組，PDR組淚液、血清TNF-α及血清HbA1c均高于NPDR組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

Table 2Comparison of the levels of tear fluid TNF-α，serum TNF-α and HbA1camong the 4 groups

組別例數(shù)淚液TNF-α(ng/L)血清TNF-α(ng/L)HbA1c(%)NGT組1050.76±0.246.80±3.735.62±0.83NDR組1845.86±2.21a21.44±9.16a5.99±1.06aNPDR組14910.15±3.12ab28.59±8.52ab6.31±1.54abPDR組6311.96±4.51abc37.25±11.98abc7.61±1.23abcF值337.56206.0439.24P值<0.01<0.01<0.01

注：與NGT組比較，aP<0.05；與NDR組比較，bP<0.05；與NPDR組比較，cP<0.05；TNF-α=腫瘤壞死因子α，HbA1c=糖化血紅蛋白

2.3淚液TNF-α與血清TNF-α的直線回歸分析淚液TNF-α與血清TNF-α的回歸方程為：Y=0.291X+0.300(F=857.34)，淚液TNF-α與血清TNF-α呈正相關(guān)(b=0.291，t=29.28，P<0.01)。

2.4淚液TNF-α與血清HbA1c的直線回歸分析淚液TNF-α與血清HbA1c的回歸方程為：Y=1.480X-3.683(F=57.51)，淚液TNF-α與血清HbA1c呈正相關(guān)(b=1.480，t=7.58，P<0.01)。

表1　4組受試者一般資料比較 ±s)

注：與NGT組比較，aP<0.05；與NDR組比較，bP<0.05；與NPDR組比較，cP<0.05；NGT=正常糖耐量，NDR=糖尿病無視網(wǎng)膜病變，NPDR=非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變，PDR=增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變，BMI=體質(zhì)指數(shù)，WHR=腰臀比，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，F(xiàn)PG=空腹血糖，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇

2.5多因素Logistic回歸分析以是否患有DR為因變量，以年齡、性別、教育水平、月收入、糖尿病家族史、飲酒史、吸煙史、喜食甜食、居住環(huán)境、BMI、WHR、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、2 hPG、淚液TNF-α、血清TNF-α、HbA1c為自變量(見表3)進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、性別、糖尿病家族史、BMI、WHR、TG、FPG、2 hPG、淚液TNF-α、血清TNF-α、HbA1c是影響人群發(fā)生DR的因素(P<0.05，見表4)。

表3DR患病影響因素的多因素Logistic回歸賦值表

Table 3Table of values for multivariate logistic regression analysis on influencing factors for DR

因素變量名賦值年齡(歲)X11=45~65,2=>65性別X21=男,2=女教育水平X80=文盲,1=小學,2=初中,3=高中,4=大專及以上月收入(元)X91=<1500,2=1500~2500,3=2501~3500,4=>3500糖尿病家族史X30=無,1=有飲酒史X40=無,1=有吸煙史X50=無,1=有喜食甜食X60=無,1=有居住環(huán)境X70=無污染源,1=有污染源

表4DR患病影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table 4Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for DR

影響因素βP值OR值95%CI年齡0.520.0011.43(1.11,1.96)性別0.630.0221.13(1.10,1.27)糖尿病家族史1.18<0.0503.21(2.07,4.25)BMI1.09<0.0012.76(1.43,3.45)WHR0.24<0.0501.24(1.12,1.57)TG1.190.0103.20(2.32,3.73)FPG1.96<0.0014.08(3.18,5.02)2hPG1.420.0103.13(3.04,4.09)HbA1c1.560.0011.15(1.04,1.97)淚液TNF-α0.780.0011.73(1.17,2.38)血清TNF-α0.620.0011.58(1.12,1.99)

3討論

慢性炎癥學說是DR發(fā)生發(fā)展的可能機制之一，IL-6、TNF-α、CRP等單獨或協(xié)同作用起到媒介及觸發(fā)作用[9-10]。TNF-α具有多種生物學活性[11]，可影響糖脂代謝[12-13]，繼而影響DM的發(fā)生與發(fā)展，具體表現(xiàn)為TNF-α參與胰島素抵抗的形成[14-15]，影響β細胞分泌[16]；DR作為DM的常見并發(fā)癥，TNF-α對其發(fā)生與發(fā)展也起著重要作用，具體表現(xiàn)在TNF-α參與視網(wǎng)膜血管屏障的破壞、血管通透性增加、視網(wǎng)膜局部缺氧等病理改變[17]。TNF-α通過核因子途徑的激活，刺激人視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞導致細胞間黏附分子、血管細胞黏附分子的高表達，損傷血-視網(wǎng)膜屏障，增加視網(wǎng)膜血管通透性；TNF-α通過刺激巨噬細胞產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-8等，加強視網(wǎng)膜局部炎性反應；TNF-α促進血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板衍生因子(PDGF)、表皮細胞生長因子(EGF)等生成，并協(xié)同其增殖作用，導致血管外基質(zhì)過量產(chǎn)生和血管細胞的增殖，引起眼內(nèi)新生血管形成。據(jù)此可知，TNF-α誘導DR發(fā)生有分子層面的證據(jù)。

另外，Rifat等[18]研究證實，DR患者玻璃體中TNF-α水平明顯增高。Alves等[19]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病鼠的淚腺重量和淚膜容量降低的同時，淚液TNF-α水平增高。據(jù)此可以獲得TNF-α誘導DR發(fā)生的病理學證據(jù)。

結(jié)合以往研究結(jié)果，可以肯定TNF-α是DR發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵因子。從Alves等[19]淚液研究獲得啟發(fā)，同時結(jié)合臨床實際特點，考慮DR患者常因存在白內(nèi)障等病變，無法直接窺視眼底病變情況，造成眼底照相及眼底熒光造影等常規(guī)檢查失效。但合并嚴重視網(wǎng)膜病變的白內(nèi)障患者即使實施超聲乳化人工晶狀體植入，也無法獲得理想的復明效果。對于此類患者臨床上缺少視網(wǎng)膜病變嚴重程度的預先判讀指標，不能最佳估計患者手術(shù)預后。故本研究嘗試以體液標本檢測發(fā)現(xiàn)對視網(wǎng)膜病變評估的可能性。

針對DR發(fā)生影響因素的多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，HbA1c、淚液及血清TNF-α進入回歸方程，據(jù)此可推斷淚液及血清TNF-α水平變化對DR發(fā)生及進展存在貢獻。對淚液或血液等體液標本檢測，進而評估DR的可能性存在。

本研究以社區(qū)居民為研究對象，確立正常人群及DM人群，并依據(jù)DR嚴重程度細化分組，發(fā)現(xiàn)DM組淚液及血清TNF-α水平較正常人群明顯偏高。隨DR病變加重，淚液及血清TNF-α水平逐漸增加，即不同分期視網(wǎng)膜病變患者其淚液及血清TNF-α水平存在明顯差異。淚液或血清TNF-α水平變化趨勢與視網(wǎng)膜病變程度呈現(xiàn)出一致性。同時淚液TNF-α水平的變化與血清TNF-α水平變化趨勢相一致，可推測淚液與血清TNF-α水平間的相關(guān)性，以及淚液或血清TNF-α水平與DR病變嚴重程度的相關(guān)性。

淚液與血液同屬體液范疇，淚液收集是相對無創(chuàng)過程，對于臨床病情監(jiān)測而言，無創(chuàng)檢查易于被患者接受。結(jié)合本研究結(jié)果，有理由認為淚液或血清TNF-α可作為臨床DR的實用監(jiān)測手段之一。淚液監(jiān)測手段的進一步豐富為臨床實現(xiàn)更多手段的糖尿病患者病情監(jiān)測提供可能。同時不可否認，TNF-α水平作為炎性因子，其表達及水平受很多因素的影響，在干眼癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫風濕疾病，尤其是活動期，其水平可能一過性增高。并且DM患者常有合并上述疾病的可能性，可導致檢測結(jié)果的偏差。但HbA1c作為DM日常監(jiān)測指標，可反映DM慢性病變，其水平可保持相對的穩(wěn)定性，可最大限度地減少上述影響因素所造成的偏差。本研究以淚液TNF-α為因變量，以HbA1c為自變量進行線性分析，發(fā)現(xiàn)兩者之間存在直線相關(guān)。即淚液TNF-α的變化趨勢與HbA1c的變化趨勢相一致。由HbA1c水平可粗略估計淚液TNF-α水平。綜上所述，聯(lián)合分析血清HbA1c以及淚液和血清TNF-α水平可更加合理地評估DR病變的嚴重程度。

目前關(guān)于淚液及血清TNF-α與DR關(guān)系的研究仍較少，仍需進一步擴大受試人群，擴大樣本量，并建立ROC曲線，進而得到淚液或血清TNF-α作為監(jiān)測手段的合理診斷切點，評估淚液或血清TNF-α作為診斷手段的特異度和靈敏度，為DR臨床監(jiān)測提供更多的證據(jù)。

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(本文編輯：賈萌萌)