伴胸腺瘤的重癥肌無力95例臨床分析

伴胸腺瘤的重癥肌無力95例臨床分析

黃玲，王磊，尹世敏，王佳楠，張紅麗，陳紅，袁莉

作者單位： 100088北京，第二炮兵總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

通信作者： 尹世敏，E-mail：smyin@126.com

【摘要】目的探討伴胸腺瘤的重癥肌無力的臨床特點(diǎn)及預(yù)后。方法收集2006年1月—2013年11月收治并經(jīng)病理證實(shí)的伴胸腺瘤的重癥肌無力患者95例，分析其臨床分型、胸腺瘤組織學(xué)特點(diǎn)、術(shù)后復(fù)發(fā)情況、肌無力危象發(fā)生率及預(yù)后情況。結(jié)果伴胸腺瘤的重癥肌無力患者Osserman分型以IIB型最多為38.9%(37/95)，胸腺瘤病理分型以B2型多見，為35.8%(34/95)。術(shù)后癥狀好轉(zhuǎn)或癥狀消失70例，其中70.0%(49/70)在術(shù)后20 d~11年肌無力癥狀加重或復(fù)發(fā)，49例患者復(fù)查胸部CT，32.6%(16/49)的患者胸腺瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；46.3%(44/95)的患者病程中曾發(fā)生過肌無力危象；胸腺瘤B3型肌無力危象發(fā)生率為72.7%，遠(yuǎn)高于其他類型。42.9%(12/28)的患者在術(shù)后放療過程中肌無力癥狀加重。隨訪10個(gè)月~8.6年，死亡3例(3.2%)，均死于肌無力危象。結(jié)論伴胸腺瘤的重癥肌無力病情復(fù)雜，肌無力癥狀易反復(fù)，肌無力危象發(fā)生率高，腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率高，但病死率低。

【關(guān)鍵詞】重癥肌無力；胸腺瘤；胸腺切除術(shù)

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.024

收稿日期：(2015-03-12)

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)的發(fā)生、發(fā)展與胸腺內(nèi)發(fā)生的免疫應(yīng)答直接相關(guān)，約80%以上的MG患者合并胸腺異常，10%~20%合并胸腺瘤[1，2]。但是胸腺瘤與胸腺增生參與MG發(fā)生的病理機(jī)制不同，所以伴發(fā)胸腺瘤的重癥肌無力(myasthenia gravis with thymoma，MGT)與非胸腺瘤MG的臨床特點(diǎn)、治療反應(yīng)及預(yù)后均有所不同，其病情更加兇險(xiǎn)、預(yù)后更差[3]。現(xiàn)收集我院住院的伴有胸腺瘤的MG患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)，對(duì)其臨床和病理特點(diǎn)、預(yù)后等進(jìn)行分析探討，報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料2006年1月—2013年11月我院收治的MG且胸腺摘除術(shù)后病理證實(shí)為胸腺瘤的患者95例。根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)、新斯的明試驗(yàn)陽性，且重復(fù)神經(jīng)電刺激低頻刺激動(dòng)作電位波幅衰減15%以上或血清乙酰膽堿受體抗體陽性診斷MG[4]。其中男57例，女38例，年齡16～80(46.8±12.1)歲。病程10 d~16年。發(fā)病年齡≤18歲2例，19~29歲11例，30~39歲25例，40~49歲26例，50~59歲21例,60~69歲9例，≥70歲1例。初發(fā)新診斷病例11例，術(shù)后不規(guī)律免疫抑制治療或治療后復(fù)發(fā)病例84例。

1.2臨床特點(diǎn)、MG分型和胸腺瘤病理分型以眼外肌無力為首發(fā)癥狀75例，延髓肌無力為首發(fā)癥狀8例，四肢骨骼肌無力為首發(fā)癥狀11例，呼吸肌無力為首發(fā)癥狀1例。按改良的Osserman分型進(jìn)行重癥肌無力分型[4]：I型(眼肌型)4例，IIA型(輕度全身型)17例，IIB型(中度全身型)37例，III型(急性重癥型)17例，IV型(遲發(fā)重癥型)20例。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行胸腺腫瘤分型[5]，A型(髓質(zhì)型)8例，AB型(混合型)5例，B1型(器官樣型)26例，B2型(皮質(zhì)型)34例，B3型(鱗狀上皮樣胸腺瘤)22例。

1.3治療方法所有患者均行胸腺瘤摘除術(shù)，其中采取胸骨正中開胸胸腺瘤摘除75例，行胸腔鏡胸腺瘤摘除12例，行達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)胸腺瘤摘除8例。術(shù)后放療28例。除1例患者拒絕藥物治療外，余患者均使用免疫抑制劑治療，其中環(huán)磷酰胺80例，糖皮質(zhì)激素44例，大劑量丙種球蛋白35例，硫唑嘌呤13例，血漿置換11例，環(huán)孢素A 7例，他克莫司2例，3例曾行雷公藤、甲氨蝶呤、順鉑化療。

1.4預(yù)后46.3%(44/95)的患者在病程中曾發(fā)生過肌無力危象，其中7例于胸腺瘤切除術(shù)后發(fā)生危象。危象持續(xù)3～120 d，中位時(shí)間17.0 d。72.7%(16/22)的胸腺瘤B3型患者發(fā)生過肌無力危象，47.1%(16/34)的胸腺瘤B2型患者曾出現(xiàn)過肌無力危象。

術(shù)后行放療28例，放療過程中肌無力癥狀加重者12例(42.9%)。放療后3~11年發(fā)現(xiàn)胸腺瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)9例(32.1%)?；颊咝g(shù)后肌無力癥狀加重或無變化25例(26.3%)，癥狀緩解70例(73.7%)，其中患者術(shù)后癥狀即刻消失10例，術(shù)后2周內(nèi)癥狀緩解60例。癥狀緩解或癥狀消失的患者中，術(shù)后20 d~11年肌無力癥狀加重或復(fù)發(fā)49例(70.0%)，再次復(fù)查胸部CT，提示胸腺瘤復(fù)發(fā)或胸膜轉(zhuǎn)移16例，其中3例胸腺瘤復(fù)發(fā)后再次或多次手術(shù)治療癥狀好轉(zhuǎn)。至末次隨訪時(shí)間2014年9月30日，失訪1例，死亡3例，均死于肌無力危象。伴胸腺瘤的MG患者發(fā)生肌無力危象、胸腺瘤或轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)及放療情況見表1。

表1　不同分型胸腺瘤患者發(fā)生肌無力危象、

2討論

胸腺瘤誘發(fā)MG的免疫機(jī)制、病情特點(diǎn)、治療反應(yīng)性、預(yù)后均與非胸腺瘤MG不同，與非胸腺瘤的MG患者相比，伴胸腺瘤的MG患者男性更多見、病情更加復(fù)雜、肌無力危象發(fā)生率更高、治療更困難、預(yù)后更差[3，6，7]。研究顯示，與非胸腺瘤的MG患者相比，伴胸腺瘤的MG由眼肌型向全身型轉(zhuǎn)化較快，中位病程僅為6.8個(gè)月，肌無力危象發(fā)生率可達(dá)45.16%，較胸腺增生MG患者明顯增高(10.0%)[6，8]。雖然認(rèn)為伴發(fā)MG的胸腺瘤病理惡性程度相對(duì)較低，侵襲度弱，腫瘤復(fù)發(fā)低，但是胸腺瘤切除可降低腫瘤浸潤(rùn)和擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，降低乙酰膽堿受體抗體水平，肌無力癥狀改善明顯，肌無力危象的發(fā)生率明顯降低[9，10]。因此，對(duì)于伴胸腺瘤的重癥肌無力患者，切除胸腺瘤作為治療的首選手段業(yè)已得到廣大學(xué)者的認(rèn)可[4，11]。但是，伴胸腺瘤的重癥肌無力患者術(shù)后肌無力癥狀復(fù)發(fā)、腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)等相關(guān)情況很少受到人們的重視，相關(guān)報(bào)道較少。

本組資料中，伴胸腺瘤的MG患者男性明顯高于女性(1.5∶1)，40~49歲所占比例最高27.4%(26/95)，而≤18歲和≥70歲者較少見。既往的研究顯示，伴胸腺瘤的MG患者大多為全身型，眼肌型較少見[12，13]。我們的研究中，95.8%(91/95)的伴胸腺瘤的MG患者為全身型，雖然以眼肌麻痹(75/95)為首發(fā)癥狀者最常見，但是94.7%的眼肌型患者(71/75)最終進(jìn)展為全身型。本文數(shù)據(jù)顯示，胸腺瘤合并MG Osserman分型以IIB型最常見，占38.9%(37/95)，其次為IIA型、IV型；組織學(xué)分型以B2型胸腺瘤最多(34/95)，其次為B1型(26/95)和B3(22/95)型，AB型(5/95)最少。以上數(shù)據(jù)與既往的研究結(jié)果一致[6，14]。既往研究認(rèn)為，不同組織學(xué)分型的胸腺瘤與MG的發(fā)生有所差異，AB、B1、B2型胸腺瘤具有類似胸腺結(jié)構(gòu)或以胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞來源為主，所以更易合并MG，以髓質(zhì)成分為主的A型胸腺瘤、C型胸腺瘤及其他非胸腺上皮細(xì)胞來源的胸腺腫瘤則很少伴發(fā)MG[14]。

研究證實(shí)胸腺瘤切除可明顯減輕肌無力癥狀，使患者獲得較好的遠(yuǎn)期效果，有報(bào)道其有效率可達(dá)到80%[15，16]，因此MG患者伴發(fā)胸腺瘤是胸腺切除的絕對(duì)指征。但是，胸腺切除術(shù)僅單純?nèi)コ艘阴Ｄ憠A受體抗體的發(fā)源地，而外周的T淋巴細(xì)胞短期內(nèi)仍可產(chǎn)生乙酰膽堿受體抗體，所以患者術(shù)后6個(gè)月內(nèi)病情波動(dòng)較大，2~4年逐漸穩(wěn)定。我們發(fā)現(xiàn)，約73.7%(70/95)的患者在胸腺瘤切除后2周肌無力癥狀好轉(zhuǎn)或完全消失，其中的70.0%(49/70)在術(shù)后20 d~11年肌無力癥狀加重或復(fù)發(fā)。以下原因可能導(dǎo)致胸腺瘤術(shù)后肌無力癥狀加重或復(fù)發(fā)：首先，可能與腫瘤復(fù)發(fā)、胸腺殘留或異位胸腺、二級(jí)淋巴器官中有產(chǎn)生乙酰膽堿受體抗體的B細(xì)胞及其相應(yīng)的輔助性T細(xì)胞有關(guān)[17]；其次，因?yàn)樾叵倭銮谐竽壳皼]有統(tǒng)一的免疫抑制治療標(biāo)準(zhǔn)，所以一些患者術(shù)后免疫抑制治療不及時(shí)而導(dǎo)致癥狀加重或復(fù)發(fā)；此外，胸腺瘤復(fù)發(fā)后誘導(dǎo)、刺激乙酰膽堿受體抗體滴度增加導(dǎo)致肌無力癥狀加重。在本研究中，32.6%(16/49)肌無力癥狀加重或復(fù)發(fā)患者經(jīng)胸部CT證實(shí)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，而部分患者再次手術(shù)切除腫瘤，MG癥狀可又重新獲得緩解，說明胸腺瘤的復(fù)發(fā)可能伴隨MG癥狀的復(fù)發(fā)或加重。我們還發(fā)現(xiàn)部分胸腺瘤AB型和B1型患者胸腺瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，因此，胸腺瘤切除后需定期行胸腺CT檢查，而不僅僅是對(duì)惡性胸腺瘤進(jìn)行胸部CT復(fù)查，其對(duì)于發(fā)現(xiàn)早期胸腺瘤復(fù)發(fā)具有重要意義[18]。

本組資料中，46.3%(44/95)的患者在病程中曾發(fā)生過肌無力危象。相對(duì)于A、AB及B1型胸腺瘤，B3、B2型胸腺瘤更易出現(xiàn)肌無力危象。研究發(fā)現(xiàn)，胸腺切除是合并胸腺瘤的MG患者發(fā)生肌無力危象的主要誘因之一，但是通過充分的圍手術(shù)期準(zhǔn)備，可使術(shù)后肌無力危象的發(fā)生率明顯降低[6]。本研究中，胸腺瘤術(shù)后肌無力危象發(fā)生率僅為7.4%(7/95)，陳玉萍等[6]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)胸腺瘤術(shù)后肌無力危象發(fā)生率為6.8%，兩者結(jié)果發(fā)生率相似。雖然以往認(rèn)為術(shù)后及時(shí)的胸腺放療對(duì)于MG有積極的作用[19]，既有助于緩解術(shù)后肌無力癥狀, 又可殺滅可能殘余的瘤細(xì)胞或殘余的胸腺組織，還可降低腫瘤的局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)，尤其對(duì)于B2、B3、C型胸腺瘤[20，21]。但是我們的資料顯示，42.9%(12/28)的術(shù)后放療患者在放療過程中肌無力癥狀加重，32.1%(9/28)的患者在放療后3~11年發(fā)現(xiàn)胸腺瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，這與徐凌等[22]的研究結(jié)論相似。這提示對(duì)于伴有MG的胸腺瘤患者，是否進(jìn)行放療及如何選擇放療的時(shí)機(jī)尚需進(jìn)一步研究。雖然我們的資料中伴有胸腺瘤的重癥肌無力患者胸腺瘤復(fù)發(fā)率高，但是所有患者無1例死于胸腺瘤，相反，3例患者均死于肌無力危象(3.2%)。以上結(jié)果提示，伴有胸腺瘤的重癥肌無力患者不僅要重視胸腺瘤的治療，而且術(shù)后要積極免疫抑制治療，控制肌無力癥狀，尤其要重視防止肌無力危象的發(fā)生。

綜上所述，伴有胸腺瘤的重癥肌無力患者病情危重、復(fù)雜，癥狀易反復(fù)，肌無力危象發(fā)生率高[23，24]。但是隨著目前醫(yī)療水平的提高，尤其是機(jī)械通氣技術(shù)的普及，伴有胸腺瘤的重癥肌無力患者總體生存率高，預(yù)后良好。手術(shù)雖能緩解部分重癥肌無力癥狀，但術(shù)后免疫抑制治療、放療無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致術(shù)后肌無力癥狀復(fù)發(fā)及胸腺瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移幾率高。如何阻止病程進(jìn)展，延長(zhǎng)癥狀復(fù)發(fā)時(shí)限，減少腫瘤復(fù)發(fā)幾率，規(guī)范術(shù)后的免疫抑制治療，提高藥物治療療效值得我們進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

1賈建平.神經(jīng)病學(xué)[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2013:365-370.

2林劍波,林敏,涂遠(yuǎn)榮,等.電視胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除治療重癥肌無力131例分析[J].中國醫(yī)藥,2013,8(10):1428-1429.

3王衛(wèi)，魏東寧.胸腺瘤相關(guān)重癥肌無力發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2013,38(7):606-610.

4中國免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組.中國重癥肌無力診斷和治療專家共識(shí)[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2012,19(6):401-408.

5Okumura M,Ohta M,Tateyama H, at al.The World Health Organization histologic classification system reflects the oncologic behavior of thymoma:a clinical study of 273 patients[J].Cancer,2002，94:624-632.

6陳玉萍,王衛(wèi),王中魁,等.重癥肌無力伴發(fā)胸腺瘤患者的臨床特點(diǎn)分析[J].中華內(nèi)科雜志,2012,51(8):623-625.

7邱琳,朱憲明.胸腺瘤與胸腺瘤合并重癥肌無力臨床分析[J].中國醫(yī)藥,2007,2(8):480-481.

8李燈凱,張鵬.51例重癥肌無力患者的臨床與胸腺病理和電鏡分析[J].臨床肺科雜志,2011,16(3):395-396.

9崔健,李劍鋒,周足力,等.胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療重癥肌無力的療效觀察及影響因素分析[J].中國微創(chuàng)外科雜志,2012,12(8):682-686.

10Prokakis C,Koletsis E,Salakou S,et al.Modified maximal thymectomy for myasthenia gravis:Effect of maximal resection on late neurologic outcome and predictors of disease remission[J].Ann Thorac Surg,2009,88(5):1638-1645.

11Skeie GO,Apostolski S,Evoli A,et al.Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders[J].European Journal of Neurology,2010,17(7):893-902.

12Palmisani MT, Evoli A ,Batocchi AP,et al.Myasthenia gravis associated with thymoma[J].Eur Neurol,1993,34:78.

13黃德仁,涂來慧,張仁琴,等.成人重癥肌無力與胸腺病變[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,1994,20(4):193-195, 254.

14Cavalcante P,Panse RL,Berrih-Aknin S,et al.The thymus in myasthenia gravis:site of"innateautoimmunity"[J].Muscle Nerve,2011,44(4):467-484.

15黃玲,尹世敏,王磊.重癥肌無力的治療現(xiàn)狀[J].疑難病雜志,2014,13(11):1200-1203.

16Kondo K.Optimal therapy for thymoma[J].J Med Invest,2008,55(1/2):17-28.

17許賢豪.神經(jīng)免疫學(xué)[M].武漢:湖北科學(xué)技術(shù)出版社,1993:100-155.

18李海峰.重癥肌無力患者反復(fù)行胸腺影像學(xué)檢查的意義[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2011,18(3):169-169.

19Girard N,Mornex F.The role of radiotherapy in the management of thymic tumors[J].Thorac Surg Clin,2011,21(1):99-105.

20潘文標(biāo),曹子昂,顧旭東,等.135例胸腺瘤的診斷和外科治療[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2010,38(3):260-262.

21Haniuda M,Morimoto M,Nishimura H,et al.Adjuvant radiotherapy after complete resection of thymoma[J].Annals of Thoracic Surgery,1992,54(2):311-315.

22徐凌,沈盛萍,艾星浩,等.胸腺瘤完整切除術(shù)后輔助放療不提高總體生存率[J].腫瘤,2014,34(1):67-71.

23高春華,許廣生.重癥肌無力合并胸腺瘤的外科治療[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2007,4(24):44-44.

24鄧飛,易建陽,陳偉，等.重癥肌無力合并縱隔甲狀旁腺囊腫1例[J].疑難病雜志,2010,9(7):551-552.

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