坎格列凈治療2型糖尿病有效性及安全性的Meta分析

坎格列凈治療2型糖尿病有效性及安全性的Meta分析

李世鑫，李競(jìng)，陳蕾蕾

作者單位： 430060武漢大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

通信作者： 李競(jìng)，E-mail:lijing7823@hotmail.com

【摘要】目的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)坎格列凈治療2型糖尿病患者的有效性及安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、 EMbase、CNKI、 CBM 及萬方數(shù)據(jù)庫查找所有比較坎格列凈與安慰劑治療2型糖尿病有效性及安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，檢索時(shí)限均為從建庫至2015年4月8日。同時(shí)手檢納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。由2位評(píng)價(jià)者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量后，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入分析的RCTs研究為8項(xiàng)，Meta分析結(jié)果：(1)有效性方面：2組空腹血糖水平(MD=-1.42，95%CI -1.87～-0.97，P<0.01)、HbA1c水平 (MD=-0.62，95%CI -1.07～-0.17，P<0.01)、體質(zhì)量指數(shù) (MD=-3.01，95%CI -4.07～-1.95，P<0.01)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，坎格列凈組降低空腹血糖水平、HbA1c水平、體質(zhì)量指數(shù)的效果優(yōu)于安慰劑組；(2)安全性方面：坎格列凈組泌尿系感染發(fā)生率與安慰劑組相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.19，95%CI 0.74～1.92，P>0.05)，坎格列凈組生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率明顯高于安慰劑組(OR=4.07，95%CI 2.74～6.02，P<0.01)。結(jié)論坎格列凈能有效降低2型糖尿病患者的空腹血糖、HbA1c及體質(zhì)量指數(shù)，但增加了生殖系統(tǒng)感染的發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】坎格列凈；2型糖尿??；鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 抑制劑；Meta分析

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.023

收稿日期：(2015-04-29)

Meta-analysis of the efficacy and safety of canagliflozin in the treatment of type 2 diabetesLIShixin,LIJing,CHENLeilei.DepartmentofEndocrinology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

Correspondingauthor:LIJing,E-mail:lijing7823@hotmail.com

Abstract【】ObjectiveTo systemic evaluate the effectiveness and safety of canagliflozin in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus. MethodsComputer retrieval PubMed, Cochrane Library, EMbase, CNKI, CBM and Wanfang database to find all of the randomized controlled trials (RCTs) about the effectiveness and safety of canagliflozin and placebo in the treatment of type 2 diabetes, the retrieval time was from the establishment of database to April 8, 2015. References screen were performed manually. Meta-analysis was carried out using RevMan 5.2 software, based on inclusion and exclusion criteria, the quality of the studies were analyzed by 2 reviewers. ResultsFinally 8 RCTs were included, Meta-analysis results showed that: (1) Effectiveness: fasting blood glucose levels (MD=-1.42, 95%CI-1.87 ~ -0.97,P<0.01) , HbA1c level (MD=-0.62, 95%CI -1.07 ~ -0.17,P<0.01), body mass index (MD=-3.01, 95%CI-4.07 ~ -1.95,P<0.01) in the 2 groups showed statistically significant differences, canagliflozin group was better than the placebo group in reducing fasting blood glucose level, HbA1c level and body mass index. (2) Safety: canagliflozin group’s urinary tract infection incidence was similar to the placebo group, the difference was not statistically significant (OR=1.19, 95%CI 0.74~1.92,P>0.05), canagliflozin group genital infection rate was significantly higher than that of the placebo group (OR=4.07, 95%CI 2.74 ~ 6.02,P<0.01). ConclusionCanagliflozin can effectively reduce fasting blood glucose, HbA 1c and body mass index in patients with type 2 diabetes, but increase the incidence of genital infection.

Keywords【】Canagliflozin; Type 2 diabetes; Sodium glucose co-transporter 2 inhibitor; Meta-analysis

2型糖尿病是以胰島素分泌缺陷為主要特點(diǎn)，伴胰島素抵抗和一定程度的胰島素缺乏導(dǎo)致的漸進(jìn)性疾病[1]。生活方式的改變以及人口老齡化使我國糖尿病患病率呈明顯上升趨勢(shì)，原衛(wèi)生部調(diào)查結(jié)果顯示，我國每天約新增糖尿病患者3 000例，每年約新增120萬例，其中約95%為2型糖尿病患者[2]，國際糖尿病聯(lián)盟公布第6版IDF糖尿病地圖顯示，我國2013年糖尿病患病人數(shù)居全球首位，達(dá)到9 840萬人次?？哺窳袃? canagliflozin )是由強(qiáng)生制藥公司開發(fā)的一種新型口服給藥的選擇性鈉—葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制劑，因其作用靶點(diǎn)和機(jī)制有別于現(xiàn)有降糖藥物，因而開辟了降糖治療的新途徑，其作用機(jī)制是特異性地抑制SGLT-2的活性，促進(jìn)葡萄糖的排泄，降低腎葡萄糖的臨界值，減少葡萄糖的重吸收，且不依賴于β細(xì)胞的功能異?；蛞葝u素抵抗的程度，其效果也不會(huì)隨著β 細(xì)胞功能的衰竭或嚴(yán)重胰島素抵抗而下降[3]。2013年3月美國 FDA 批準(zhǔn)坎格列凈上市，用于治療成人2型DM[4]，不推薦1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒患者使用。本研究通過搜集國內(nèi)外有關(guān)坎格列凈治療2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)進(jìn)行Meta分析，探討坎格列凈治療2型糖尿病的安全性和有效性，以期為臨床合理治療提供科學(xué)證據(jù)。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)研究類型：RCT，無論是否采用盲法或分配隱藏。研究對(duì)象：(1)2型糖尿病患者；(2)年齡>18歲，隨訪時(shí)間>12周；(3)以空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)及體質(zhì)指數(shù)為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。干預(yù)措施：坎格列凈組服用坎格列凈300 mg；對(duì)照組為安慰劑或者其他口服降糖藥物。結(jié)局指標(biāo)：(1)有效性指標(biāo)為HbA1c、空腹血糖、體質(zhì)指數(shù)；(2)安全性指標(biāo)：泌尿系感染和生殖器感染發(fā)生率。排除1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、心肺功能不全等危重疾病，隨訪時(shí)間<12周。

1.2檢索策略計(jì)算機(jī)檢索 Pub Med、The Cochrane Library、 EM base、CNKI、 CBM 及萬方數(shù)據(jù)庫查找所有比較坎格列凈與安慰劑治療2型糖尿病有效性及安全性的 RCT，檢索時(shí)限均為從建庫至2015年4月8日。同時(shí)手檢納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。如數(shù)據(jù)資料不全，通過電子郵件與作者聯(lián)系獲取。采用主題詞、關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括坎格列凈；英文檢索詞包括:“sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor”“SGLT2 inhibitor ”“Canagliflozin”。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)由2 位評(píng)價(jià)者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，如遇分歧則進(jìn)行討論解決。提取資料主要包括：作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)、患者基線情況、干預(yù)措施、背景治療等。用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，包括:(1)隨機(jī)分配方法；(2)分配方案隱藏；(3)盲法；(4)失訪/退出；(5)選擇性報(bào)道；(6)企業(yè)贊助情況。評(píng)價(jià)結(jié)果按產(chǎn)生偏倚的可能性分為“低偏倚”“高偏倚”或“不清楚”。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan 5.2 軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性資料測(cè)量方法相同則采用均數(shù)差(MD)及 其 95%CI 為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若P≥0.1，I2<50%，提示各研究結(jié)果之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若P<0.1，I2≥50%，說明各研究結(jié)果間異質(zhì)性較大，對(duì)其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，必要時(shí)進(jìn)行亞組分析、敏感性分析，原因不明者采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。用漏斗圖分析可能的發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果通過文獻(xiàn)檢索獲得可能相關(guān)文獻(xiàn)524篇，去重后獲得相關(guān)文獻(xiàn)321篇，閱讀題目和文獻(xiàn)后初刪303篇，初步篩選獲得18篇文獻(xiàn)，最終納入分析的RCTs研究為8項(xiàng)，納入研究的基本特征及評(píng)分情況見表1。

表1　納入8項(xiàng)研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)情況

注：cana.坎格列凈; Met.二甲雙胍; pla.安慰劑;glim.格列美脲;sita.西格列汀;pio.比格列酮;SU.磺脲類; Diet±exercise.運(yùn)動(dòng)+飲食；Usual care.常規(guī)治療。質(zhì)量評(píng)價(jià)項(xiàng)目依次為隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、失訪/退出、選擇性報(bào)道、企業(yè)贊助情況，評(píng)價(jià)結(jié)果按產(chǎn)生偏倚的可能性分為低偏倚、高偏倚、不清楚，分別用①②③表示

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1對(duì)空腹血糖作用的比較： 8項(xiàng)研究中有7項(xiàng)比較了坎格列凈與安慰劑治療后患者空腹血糖水平的改善情況。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.01，I2=92%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，坎格列凈組降低空腹血糖水平的效果優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.42，95%CI=-1.87～-0.97，P<0.01)。見圖1。

2.2.2對(duì)HbA1c水平作用的比較： 8項(xiàng)研究均比較了坎格列凈與安慰劑治療后患者HbA1c水平的改善情況。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.01，I2=100%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，坎格列凈組降低HbA1c水平的效果優(yōu)于對(duì)照組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.62，95%CI -1.07～-0.17，P<0.01)。見圖2。

2.2.3對(duì)體質(zhì)量指數(shù)作用的比較: 8項(xiàng)研究中有7項(xiàng)比較了坎格列凈與安慰劑治療后患者體質(zhì)量指數(shù)的改善情況。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.01，I2=100%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，坎格列凈組降低體質(zhì)量指數(shù)的效果優(yōu)于對(duì)照組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.01，95%CI -4.07～-1.95，P<0.01)。見圖3。

2.2.4泌尿系感染發(fā)生率的比較: 納入的8項(xiàng)研究中有6項(xiàng)比較了坎格列凈與安慰劑治療后患者泌尿系感染的發(fā)生率。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，坎格列凈組泌尿系感染發(fā)生率與對(duì)照組相似，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.19，95%CI =0.74～1.92，P>0.05)。見圖4。

2.2.5生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率的比較: 納入的8項(xiàng)研究中有7項(xiàng)比較了坎格列凈與安慰劑治療后女性患者生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率，6項(xiàng)比較了坎格列凈與安慰劑治療后男性患者生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.96，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，坎格列凈組生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.07，95%CI 2.74～6.04，P<0.01)。見圖5。

2.3偏倚性分析根據(jù)Cochrane 協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，納入的8個(gè)研究基線具有可比性，但有不同的偏倚。8個(gè)研究[5~12]中均提及“隨機(jī)”，其中2個(gè)研究[5，11]未進(jìn)行詳細(xì)描述。在分配隱藏方面有4個(gè)研究[5,8,11,12]未進(jìn)行詳細(xì)描述。所有研究均報(bào)道為雙盲，無1項(xiàng)研究出現(xiàn)失訪或退出。所有研究均完整報(bào)道了研究結(jié)果，均無選擇性報(bào)道結(jié)果。8項(xiàng)研究均為企業(yè)贊助，可能存在較高偏倚。

3討論

本研究結(jié)果顯示，有效性方面：坎格列凈能有效控制2型糖尿病患者的血糖，在降低HbA1c和體質(zhì)量指數(shù)方面，坎格列凈優(yōu)于安慰劑治療。安全性方面：坎格列凈組與安慰劑比較泌尿系感染發(fā)生率相似，但是坎格列凈明顯增加了生殖器感染的發(fā)生率。因此對(duì)于現(xiàn)有降糖藥物控制不理想或不適宜使用已有降糖藥物的患者，坎格列凈提供了新的治療選擇。

鈉—葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有2個(gè)亞型(SGLT1和SGLT2)，SGLT21是一種高親和力、低負(fù)載的葡萄糖載體，而SGLT2是一種低親和力、高容量的轉(zhuǎn)運(yùn)載體，SGLT1和SGLT2有59%的氨基酸具有同源性，SGLT1主要在小腸上皮細(xì)胞中表達(dá)，從管腔中轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和半乳糖，同時(shí)也在腎小管近端遠(yuǎn)段(S2-S3)表達(dá)，重吸收腎曲小管近端未被SGLT2重吸收的葡萄糖，SGLT2在腎小管近曲小管細(xì)胞刷狀緣近S1段特異表達(dá)，介導(dǎo)了90%濾過葡萄糖的重吸收。抑制SGLT2活性可降低腎轉(zhuǎn)運(yùn)Tm，減少腎葡萄糖重吸收，增加尿糖分泌和排除，降低血糖和體質(zhì)量，作用不依賴胰島素，可延緩糖尿病的進(jìn)程，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小?？哺窳袃舻淖饔弥饕瞧溥x擇性和強(qiáng)效地抑制SGLT2，阻斷近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄[13]。也有相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明坎格列凈增強(qiáng)了肝臟組織對(duì)胰島素的敏感性，肝臟葡萄糖利用增加而肝糖輸出減少[14]。有Meta分析納入12項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)估了坎格列凈的安全性[15]，結(jié)果顯示，其發(fā)生率大于10%的不良發(fā)應(yīng)包括高鉀血癥、女性生殖器真菌感染，上述不良反應(yīng)可能與藥品的利尿作用有關(guān)，發(fā)生在用藥前3個(gè)月，發(fā)生率>2%的不良反應(yīng)有尿路感染、排尿增多。男性生殖系統(tǒng)真菌感染、女性外陰陰道瘙癢、口渴、便秘、惡心、疲乏、超敏反應(yīng)等。其他重要的不良反應(yīng)有低血壓、腎功能不全、低血糖和低密度脂蛋白升高等[16]。本研究針對(duì)泌尿系感染及生殖系統(tǒng)感染這兩大常見不良反應(yīng)進(jìn)行分析，符合之前的研究結(jié)果。坎格列凈增加泌尿系及生殖器感染的機(jī)制尚不明確，可能與尿糖給細(xì)菌和微生物提供了生長的環(huán)境有關(guān)，本文納入的隨機(jī)對(duì)照研究中，泌尿系感染和生殖系統(tǒng)感染都是很輕微的，通過常規(guī)治療可控制。

同既往的系統(tǒng)評(píng)價(jià)比較，本文納入的研究其療程均≥26周，且分別對(duì)≥26周及≥56周各研究指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，但本文存在局限性：(1)納入文獻(xiàn)多數(shù)RCT未報(bào)道具體的隨機(jī)方法，總體質(zhì)量不高；(2)檢索文種僅限于英文，存在一定程度的語言偏倚；(3)部分結(jié)局指標(biāo)存在偏倚，雖采用了廣泛的檢索策略，但諸如增刊、會(huì)議論文及部分灰色文獻(xiàn)無法獲取，且納入研究信息的限制，該研究只能就相關(guān)指標(biāo)予以評(píng)價(jià)，因而不能排除潛在的發(fā)表偏倚。今后相關(guān)研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量，實(shí)現(xiàn)大樣本、高質(zhì)量研究的完美結(jié)合。

坎格列凈作為首個(gè)獲得 FDA批準(zhǔn)上市的 SGLT2 抑制劑，在臨床試驗(yàn)中顯示了良好的療效，除降低血糖、改善糖毒性外，尚有減輕體質(zhì)量、降低血壓等優(yōu)勢(shì)，且不良反應(yīng)輕微，具有良好的應(yīng)用前景，為2 型糖尿病的治療提供了很好的選擇，作為一個(gè)新作用靶點(diǎn)的藥物，其安全性、經(jīng)濟(jì)性、臨床獲益有待更長期的臨床研究來證明。

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《疑難病雜志》可直接使用的英文縮略語

T(體溫) R(呼吸) HR(心率) BP(血壓)

SBP(收縮壓) DBP(舒張壓) ECG(心電圖) EEG(腦電圖)

Hb(血紅蛋白) RBC(紅細(xì)胞) WBC(白細(xì)胞) N(中性粒細(xì)胞)

L(淋巴細(xì)胞) M(單核細(xì)胞) E(嗜酸粒細(xì)胞) PLT(血小板)

ESR(紅細(xì)胞沉降率) HCT(紅細(xì)胞壓積) TG(三酰甘油) TC(總膽固醇)

CH(膽固醇) LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇) HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇) SCr(血肌酐)

UA尿酸 NO(一氧化氮) BUN(血尿素氮) T3(三碘甲狀腺原氨酸)

T4(甲狀腺素) ALT(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶) AST(天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶) APTT(活化部分凝血活酶時(shí)間)

PaO2(動(dòng)脈血氧分壓) PaCO2(動(dòng)脈血二氧化碳分壓) SaO2動(dòng)脈血氧飽和度 IU或U(酶活力的國際單位)

臨床研究