吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察

非小細(xì)胞肺癌專題

吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察

宋霆婷，蓋慧榮，李偉，胡芳娟

作者單位： 266042山東省青島市腫瘤醫(yī)院內(nèi)二科

【摘要】目的分析吉非替尼和培美曲塞治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的臨床療效。方法選取2011年1月—2013年12月收治的IIIb~IV期NSCLC患者共120例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為吉非替尼組和培美曲塞組各60例。吉非替尼組予以吉非替尼250 mg口服，每天1次，培美曲塞組予以500 mg/m2靜脈給藥。2組患者治療前后進(jìn)行體力狀況評分(PS)和國際生存質(zhì)量肺癌治療狀態(tài)評價(jià)量表(FACT-L)評分。對比2組患者的近期療效、治療后生存情況和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果2組患者治療前后PS評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，2組患者治療后的FACT-L評分中情感狀況、軀體狀況、社會/家庭情況、功能狀況和肺癌特異模塊均顯著升高(P<0.05)；且吉非替尼組上述指標(biāo)均顯著高于培美曲塞組(P<0.05)。吉非替尼組治療后近期療效顯著優(yōu)于培美曲塞組(31.66% vs. 11.67%，χ2=7.070，P<0.01)。吉非替尼組的中位治療周期數(shù)、中位總生存期(OS)、6個(gè)月生存率、1年生存率、中位無進(jìn)展生存期(PFS)和6個(gè)月PFS率顯著高于培美曲塞組(P<0.05)。吉非替尼組治療后的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%(3/60)，顯著低于培美曲塞組的31.7%(19/60)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.783，P<0.05)。結(jié)論吉非替尼治療晚期NSCLC的臨床療效和生存率優(yōu)于培美曲塞，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率低，適合臨床作為二線化療方案應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】吉非替尼；培美曲塞；非小細(xì)胞肺癌；臨床療效

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.003

收稿日期：(2015-03-12)

Therapeutic effect of gefitinib in patients with later period non-small cell lung cancerSONGTingting,GAIHuirong,LIWei,HUFangjuan.SecondDepartmentofInternalMedicine,QingdaoCityTumorHospital,ShandongProvince,Qingdao266042,China

Abstract【】ObjectiveTo analyze the therapeutic effect of gefitinib and pemetrexed in the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).MethodsFrom January 2011 to December 2013, a total of 120 cases of stage IIIb-IV NSCLC patients were enrolled, according to the random number table method, they were divided into gefitinib and pemetrexed group with 60 cases in each group. Gefitinib group received gefitinib 250 mg orally, once a day, pemetrexed group received intravenous administration of 500 mg/m2. The physical status score (PS) and the international quality of life evaluation of the lung cancer treatment volume table (FACT-L) score in two groups of patients before and after treatment were compared. The short-term effect, the survival and the incidence of severe adverse reactions were compared between the 2 groups.ResultsPS score differences before and after treatment between the 2 groups did not show statistically significant (P>0.05). Compared with before treatment, after treatment, patients in the two groups’ FACT L score included emotional status, physical condition, social / family situation, functional status and lung cancer specific module were significantly increased (P<0.05); and gefitinib group’s parameters were significantly higher than those of pemetrexed group (P<0.05). Gefitinib group after treatment’s near efficacy was significantly better than the pemetrexed group (31.66% vs. 11.67%,χ2=7.070,P<0.01). Gefitinib group’s median number of treatment cycles, the overall survival (OS), 6 months survival rate, 1 year survival rate, median progression free survival period (PFS) and 6 month PFS rate is significantly higher than that of pemetrexed group (P<0.05). Gefitinib group’s serious adverse reaction incidence was 13.3% (3/60), which was significantly lower than that of pemetrexed group’s 31.7% (19/60), the difference was statistically significant (χ2=5.783,P<0.05).ConclusionGefitinib’s clinical efficacy and survival rate for treatment of advanced NSCLC is better than that of pemetrexed, and adverse reaction rate is low. It is suitable for clinical used as second-line chemotherapy.

Keywords【】Gefitinib; Pemetrexed; Non-small cell lung cancer；Clinicall effect

在全世界范圍內(nèi)，肺癌已成為常見的惡性腫瘤之一[1]，而非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占發(fā)病總?cè)藬?shù)的80%[2]，且其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，同時(shí)大多數(shù)的NSCLC患者在確診時(shí)病情已處于IIIb或IV期[3]，因此該病的生存率很低。目前通常情況下采取鉑類藥物聯(lián)合化療對晚期NSCLC患者進(jìn)行治療，使得患者生存率得到了很大程度的提高，然而患者預(yù)后依然很不樂觀，5年生存率仍然低于15%[4]。越來越多研究者和臨床工作者在不斷尋找新的治療方式，其中包括以皮生長因子受體(EGFR)為靶點(diǎn)的分子靶向治療，并且該治療方式正在成為NSCLC的研究熱點(diǎn)[5]。本文將吉非替尼應(yīng)用于晚期NSCLC的治療過程中，對其治療效果進(jìn)行評價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2011年1月—2013年12月我科收治的IIIb~IV期NSCLC患者共120例，所有患者入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)過組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC[6]，病情處于III b或IV期；(2)接受過一線化療方案治療后不能耐受或失??；(3)至少有1個(gè)影像學(xué)可測量病灶，同時(shí)該病灶未接受局部治療；(4)體力狀況評分(performance status,PS)≤2分；(5)預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；(6)肝腎功能、心肺功能、造血系統(tǒng)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)小細(xì)胞肺癌患者；(2)臨床分期I~IIIa期的NSCLC患者；(3)入組前接受過手術(shù)治療或放療的患者；(4)合并嚴(yán)重的肝腎功能、心肺功能、造血系統(tǒng)異常；(5)入組前接受過吉非替尼、培美曲塞、多西他賽或厄洛替尼治療的患者；(6)合并其他惡性腫瘤；(7)妊娠或哺乳期女性。將所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為吉非替尼組和培美曲塞組。吉非替尼組60例，男38例，女22例；年齡40~78(55.7±3.4)歲；根據(jù)國際癌癥基金會制定的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，IIIb期35例，IV期25例。培美曲塞組60例，男36例，女24例；年齡38~74(54.9±2.8)歲；IIIb期39例，IV期21例。2組患者的性別構(gòu)成、年齡和腫瘤分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2治療方法

1.2.1吉非替尼組： 患者停止全身抗癌治療30 d后，每日清晨口服吉非替尼250 mg。當(dāng)患者病情惡化、死亡或出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)時(shí)停止服藥。服藥前和服藥后均對尿常規(guī)、血常規(guī)、心電圖、血生化、胸部X線片及胸部 CT進(jìn)行定期復(fù)查，每月1次，如患者出現(xiàn)病情惡化癥狀，對其腦、骨、上腹部進(jìn)行CT掃描復(fù)查。

1.2.2培美曲塞組： 靜脈滴注培美曲塞 500 mg/m2，10 min/次，21 d為1周期；預(yù)防用藥：培美曲塞滴注前7 d，口服葉酸400 μg/d，持續(xù)時(shí)間28 d，直到結(jié)束培美曲塞治療；培美曲塞滴注前7d，肌肉注射維生素B121 000 μg/d，時(shí)間間隔9周；分別于培美曲塞滴注前1 d、給藥當(dāng)天、給藥后1 d連續(xù)3 d口服地塞米松4 mg，2 次/d。每化療2 個(gè)周期進(jìn)行1次CT 檢查評價(jià)療效，無腫瘤惡化或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，繼續(xù)化療；腫瘤惡化則換化療方案。化療前均給予患者5-HT3 受體拮抗劑以防嘔吐。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1PS評分和FACT-L評分： 2組患者均在治療前后進(jìn)行PS評分和國際生存質(zhì)量肺癌治療狀態(tài)評價(jià)量表(FACT-L)評分。其中PS評分為：正?；顒?dòng)，0分；能從事輕體力活動(dòng)，1分；生活自理，但白天臥床時(shí)間≤50%，2分；部分生活自理，白天臥床時(shí)間>5%，但能起床站立，3分；臥床不起，4分；死亡，5分[1]。FACT-L評分包括情感狀況、軀體狀況、社會/家庭情況、功能狀況和肺癌特異模塊等5個(gè)方面[2]。

1.3.2近期療效評價(jià)： 2組患者在療程結(jié)束時(shí)，均行肺部CT增強(qiáng)掃描檢查，采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行療效評價(jià)：所有已知病灶均消失，至少4周未再出現(xiàn)新病灶，為完全緩解(CR)；主要病灶直徑縮小>29%，至少4周未再出現(xiàn)新病灶，為部分緩解(PR)；原有病灶縮小標(biāo)準(zhǔn)未達(dá)到CR或PR標(biāo)準(zhǔn)，但病灶增長<20%，或未出現(xiàn)新發(fā)病灶，為疾病穩(wěn)定(SD)；病灶增長≥20%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶，為疾病進(jìn)展(PD)。疾病緩解率(RR)=完全緩解率+部分緩解率[3]。

1.3.3治療后生存情況： 記錄并對比2組患者的中位治療周期數(shù)。對所有患者療程結(jié)束后進(jìn)行為期1年的隨訪，隨訪內(nèi)容包括每月復(fù)查血、尿、便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖、肺部增強(qiáng)CT，每3個(gè)月檢查1次頭顱CT、上腹部CT和骨掃描。計(jì)算2組患者從開始首次治療到疾病明確進(jìn)展的時(shí)間，即無疾病進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)；計(jì)算2組患者從開始首次治療到死亡或末次隨訪的時(shí)間，即總生存期(overall survival，OS)。計(jì)算2組患者6個(gè)月生存率、1年生存率和6個(gè)月PFS率。

1.3.4嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率： 治療期間每月均復(fù)查2組患者的血、尿、便常規(guī)及肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖、肺部增強(qiáng)CT。記錄常見不良反應(yīng)包括腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)、ALT升高、惡心嘔吐、皮疹，采用美國國家癌癥研究所制定的不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，嚴(yán)重不良反應(yīng)為3~4級[4]。

2結(jié)果

2.1PS評分和FACT-L評分比較2組患者治療前后的PS評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與治療前比較，2組患者治療后的FACT-L評分中情感狀況、軀體狀況、社會/家庭情況、功能狀況和肺癌特異模塊均顯著升高(P<0.05)；而吉非替尼組上述指標(biāo)均顯著高于培美曲塞組(P<0.05)。見表1。

表1　2組患者治療前后的PS評分和

注：與治療前比較，aP<0.05

2.2近期臨床療效比較吉非替尼組治療后近期總有效率顯著優(yōu)于培美曲塞組(χ2=7.070，P<0.01)。見表2。

表2　2組患者治療后近期臨床療效對比　[例(%)]

注：與吉非替尼組疾病緩解率比較，aP<0.01

2.3生存情況比較吉非替尼組的中位治療周期數(shù)、中位OS、6個(gè)月生存率、1年生存率、中位PFS和6個(gè)月PFS率顯著高于培美曲塞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4嚴(yán)重不良反應(yīng)比較吉非替尼組治療后的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%，顯著低于培美曲塞組的31.7%(χ2=5.783，P<0.05)。見表4。

3討論

大多數(shù)晚期NSCLC患者由于其健康狀況差,身體耐受化療的能力比較低,進(jìn)而導(dǎo)致其存活時(shí)間較短[7]。同時(shí)，聯(lián)合化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)比較重,造成大部分患者在通常情況下很難完成整個(gè)化療過程，因此對晚期NSCLC患者進(jìn)行治療首先要考慮提高患者生活質(zhì)量和延長對患者生存時(shí)間[8~11]。自從分子靶向治療被應(yīng)用于臨床領(lǐng)域以后,使得腫瘤患者的個(gè)性化治療前進(jìn)了一大步，極大提高了NSCLC的治療成功率[12]。吉非替尼做為最早應(yīng)用于臨床研究以及治療的EGFR酪氨酸激酶抑制劑,對于晚期NSCLC治療具有極高的療效。吉非替尼可以對EGFR酪氨酸激酶進(jìn)行抑制，從而阻斷細(xì)胞內(nèi)信號的傳導(dǎo),發(fā)揮抗腫瘤的作用[13]。本研究應(yīng)用吉非替尼對III b期和IV期的NSCLC患者進(jìn)行抗癌治療，6個(gè)月生存率和1年生存率分別為71.67%及55.00%。本研究顯示,患者使用吉非替尼進(jìn)行治療時(shí),疾病緩解率為31.66%,中位生存時(shí)間約為14個(gè)月，而患者使用培美曲塞進(jìn)行治療時(shí)，疾病緩解率為11.67%，中位生存時(shí)間約為8個(gè)月；吉非替尼組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%，顯著低于培美曲塞組的31.7%。本研究結(jié)果顯示，對于IIIb和IV期NSCLC患者,吉非替尼療效大大優(yōu)于培美曲塞,吉非替尼在中位OS上長于培美曲塞,同時(shí)在客觀有效率、6個(gè)月PFS上也均高于培美曲塞,而且其不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于培美曲塞，這證明吉非替尼可以提高患者的化療耐受性并改善其生活質(zhì)量。吉非替尼具有這些優(yōu)勢的可能原因是具有周期性和特異性，其主要于細(xì)胞有絲分裂期發(fā)揮抗癌機(jī)制，從而使得其療效受到很大影響[14]。因?yàn)榘邢蛩幬锖蛡鹘y(tǒng)的細(xì)胞毒藥物具有不同的藥理作用機(jī)制,因此在臨床上它們的藥性抵抗表現(xiàn)也具有一定的區(qū)別,特別是在不良反應(yīng)上[15~18]。吉非替尼的不良反應(yīng)主要是皮疹、腹瀉以及惡心嘔吐，而培美曲塞的不良反應(yīng)主要包括腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)、ALT升高、惡心嘔吐、皮疹,兩者之間具有一定交叉，培美曲塞具有吉非替尼沒有的藥性抵抗反應(yīng)。2種藥物均可以作為晚期NSCLC患者的二線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物,都可以給患者帶來延長生命的希望,但是具體選取哪種藥物，應(yīng)依照患者臨床特點(diǎn)進(jìn)行綜合考慮。由于吉非替尼的價(jià)格較高[19]，因此在經(jīng)濟(jì)條件較為寬裕的情況下,可選擇吉非替尼，從而使得晚期NSCLC患者獲得更多的生存受益。

表3　2組患者治療后生存情況比較

表4　2組患者治療后的嚴(yán)重不良反應(yīng)比較　[例(%)]

注：與吉非替尼組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，aP<0.05

本次研究因?yàn)檫x取樣本量較小,未對選取的患者組織標(biāo)本進(jìn)行嚴(yán)格要求，并沒有做細(xì)胞基因突變檢查,這也是本次研究的不足點(diǎn)。吉非替尼靶向治療可給肺癌患者提供個(gè)體化的訂制治療[20]，從而對當(dāng)前晚期NSCLC的治療格局產(chǎn)生重大變革[21]。然而，如何對適宜人群提供相應(yīng)的適應(yīng)治療從而獲得最大化的臨床收益依然是現(xiàn)代腫瘤科治療必須解決的問題[22，23]。雖然，現(xiàn)在吉非替尼這類基因類藥物價(jià)格較高而不能在我國被廣泛普及[24]，但是隨著人民生活水平的不斷提高,這種價(jià)高質(zhì)優(yōu)的新產(chǎn)品將會逐步變成常規(guī)化的普遍抗癌藥品，其廣泛的市場前景不可估量。

參考文獻(xiàn)

1陳世敏.扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌的臨床與實(shí)驗(yàn)研究[D].廣州:廣州中醫(yī)藥大學(xué),2012.

2彭亮.厄洛替尼與吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和生存因素分析[D].北京:中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院,2010.

3王俊,吳衛(wèi)兵,李芝,等.非小細(xì)胞肺癌組織、癌旁組織和正常組織微小RNA-18a、微小RNA-24和let-7b差異表達(dá)分析[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2015,32(1):201.

4李川,葛楠,沈毅.?？颂婺釋Ψ切〖?xì)胞肺癌術(shù)前誘導(dǎo)治療的臨床療效2例報(bào)告[J].腫瘤學(xué)雜志,2014,20(2):162-164.

5鄭江南,汪泱,朱曄涵.吉非替尼與常規(guī)化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察[J].中國血液流變學(xué)雜志,2013,7(1):73-75.

6曲雁紅.吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2013,7(7):141.

7李蘇霞,楊曉蕾,陳素秀,等.吉非替尼治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2013,18(12):1410-1413.

8王光輝，許陽，劉勇謀，等.表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察[J].疑難病雜志,2014,13(7):686-689,693.

9曾越燦,蔡煒嵩,吳榮,等.遲峰厄洛替尼治療終末期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察[J].疑難病雜志,2014,13(3):278-280,283.

10孫彬栩,非小細(xì)胞肺癌多藥耐藥機(jī)制及其逆轉(zhuǎn)的研究進(jìn)展[J].疑難病雜志,2013,12(1):77-79.

11馬楠，馬東初，丁震宇，等.化療聯(lián)合DC-CIK治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的療效評價(jià)[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2015，25(1)：37-40.

12高鵬,邱巖,王遠(yuǎn)鶴.腎動(dòng)態(tài)顯像評價(jià)肺癌術(shù)后患者化療早期腎功能損害的臨床價(jià)值[J].現(xiàn)代儀器與醫(yī)療,2014,6(6):44-45,48.

13康小紅,王立芳,王中奇,等.肺巖寧方聯(lián)合吉非替尼抑制肺癌裸鼠移植瘤細(xì)胞H1975生長及其作用機(jī)制[J].腫瘤防治研究,2014,41(1):1-4.

14Cao S,Wang C,Huang X,et al.Prognostic assessment of apoptotic gene polymorphisms in non-small cell lung cancer in Chinese[J].J Biomed Res,2013,27(3):231-238.

15張文熠.環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素用于非小細(xì)胞肺腺癌維持治療的近期和遠(yuǎn)期效果分析[J]. 中國醫(yī)藥,2015,10(5):629-633.

16樓君,盛譽(yù),吳閔麗,等.晚期非小細(xì)胞肺癌患者手術(shù)標(biāo)本人源核苷酸平衡轉(zhuǎn)運(yùn)體1蛋白表達(dá)與吉西他濱化療敏感度的相關(guān)性分析[J].中國醫(yī)藥，2015，10(2)：165-169.

17崔佳音，畢力夫，蘇秀蘭.非小細(xì)胞肺癌表皮生長因子受體相關(guān)研究現(xiàn)狀[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，(36)：148-152.

18吳鵬，徐佳佳，王國慶，等.非小細(xì)胞肺癌吉西他濱化療敏感性預(yù)測[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，(23)：43-46.

19Zhang FB,Xie W.Expression of hepatocyte growth factor and c-Met in non-small-cell lung cancer and association with lymphangiogenesis[J].Mol Med Rep,2015,11(4):2797-2804.

20賈雪峰,劉寧,張賓.吉非替尼治療化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2013,26(3):221-223.

21洪衛(wèi),林寶釵,張貝貝,等.BCL-2基因多態(tài)性與復(fù)治晚期非小細(xì)胞肺癌TKI治療療效的關(guān)聯(lián)研究[J].浙江醫(yī)學(xué),2014,38(5):382-385.

22賈寧,趙南婕,寧曉紅,等.吉非替尼結(jié)合化療在復(fù)治的晚期非小細(xì)胞肺癌中的療效[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床,2014,34(6):810-813.

23劉書盈.晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療的優(yōu)化[J].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2013,20(18):8111-8113.

24曲雁紅.吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2013,7(7):141.