饑餓激素與能量代謝

張 娜丁艷平王建林邵寶平?（．蘭州大學生命科學學院動物學與發(fā)育生物學研究所，蘭州730000；．西北師范大學生命科學學院，蘭州730070）

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饑餓激素與能量代謝

張 娜1丁艷平2王建林1邵寶平1?
（1．蘭州大學生命科學學院動物學與發(fā)育生物學研究所，蘭州730000；2．西北師范大學生命科學學院，蘭州730070）

摘 要：饑餓激素（ghrelin）是生長激素促分泌素受體的唯一內(nèi)源性配體，也是唯一可以在外周刺激食欲的激素。ghrelin在機體食欲、體重、胃腸功能、脂肪代謝、葡萄糖代謝及脂類代謝等生理活動的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。ghrelin的?；桥c其受體結合產(chǎn)生相應生物學效應的前提。本文系統(tǒng)綜述了ghrelin在能量代謝中的作用模式與分子機制。

關鍵詞：能量代謝；ghrelin；?；?；分子機制

1996年發(fā)現(xiàn)并成功克隆出能與生長激素促分泌素（GHS）反應的G蛋白偶聯(lián)受體，即生長激素促分泌素受體（growth hormone secretagogue recep?tor，GHSR）［1］。這種受體蛋白有2種天然形式，一種是具有功能的7次跨膜蛋白受體，即GHSR1a；另一種是縮短的無功能受體，即GHSR1b。Kojima 于1999年首次從胃組織中發(fā)現(xiàn)了饑餓激素（ghre?lin），并證明它是GHSR的唯一內(nèi)源性配體［2］。ghrelin是一種28個氨基酸多肽，在肽鏈的第3個絲氨酸位點有1個8碳脂肪酸側(cè)鏈，即酰基化側(cè)鏈［2］，該側(cè)鏈的添加使得該位點能夠被ghrelin?O－乙?；D(zhuǎn)移酶（ghrelin O?acyltransferase，GOAT）?；?］。一般而言，ghrelin有1個?；瘋?cè)鏈，而沒有該?；瘋?cè)鏈的28個氨基酸肽鏈被稱為非?；痝hrelin（unacylated ghrelin，UAG）［2］。ghre?lin在機體食欲、體重和脂肪代謝、胃腸功能及葡萄糖和脂類代謝等生理活動的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。因此，本文系統(tǒng)綜述了ghrelin的結構、定位及其在能量代謝中的作用模式與分子機制。

1　ghrelin的結構組成及其加工

人類的ghrelin基因位于第3號染色體（3p25? 26），長約5 kb，由4個編碼外顯子（exon 1～4）和1個長為20 bp的第1外顯子exon 0組成［4－5］。exon 1～4編碼117個氨基酸的ghrelin前體（pre?proghrelin），其中，exon 1編碼preproghrelin信號肽，exon 1和2編碼28個氨基酸的ghrelin多肽激素；exon 3編碼23個氨基酸的肥胖抑制素（obesta?tin）［6］；exon 2、3和4編碼66個氨基酸的C?ghre?lin，該多肽完全包含23個氨基酸的obestatin多肽序列［6－7］。此外，進一步研究表明在ghrelin基因中還存在1個末端外顯子（exon1）［4］。綜上所述，如圖1所示，人類ghrelin基因的結構，是由exon?1、0、1、2、3和4組成。

ghrelin基因的核心啟動子約長200 bp，exon 1和內(nèi)含子1（intron 1）參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控，輔助核心啟動子發(fā)揮功能。除此之外，在人和大鼠中，該基因N端還存在不同的調(diào)控區(qū)域，其中含一個具有活性的TATA盒子（TATA盒子）序列以及E盒子（E?box）序列。TATA box的缺失會降低人類gh?relin基因的轉(zhuǎn)錄活性，3個E?box序列可以結合上游刺激因子－1／2（upstream stimulatory factor?1／2，USF?1／USF?2），進而增強其轉(zhuǎn)錄活性［9］。上游調(diào)控序列還存在其他轉(zhuǎn)錄因子的結合位點，如核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白－1（activator protein?1，AP?1）、CCAAT增強子結合蛋白（CCAAT enhancer bind?ing proteins，C／EBP）及cAMP反應元件結合蛋白（cAMP response elements binding protein，CREB）等［4］。人類ghrelin基因啟動子區(qū)域包含的結合位點也能夠結合轉(zhuǎn)錄組因子，該類轉(zhuǎn)錄組因子主要有轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白－2（AP?2）、核轉(zhuǎn)錄因子－白細胞介素6（NF?IL6）、核轉(zhuǎn)錄因子－κB（NF?κB）、雌性激素及糖皮質(zhì)激素結合元件的半結合位點因子［4，10－11］。且ghrelin基因存在多態(tài)性，但其與血液ghrelin的濃度改變無關［12］。

圖1　人ghrelin基因的結構Fig．1　Structure of the human ghrelin gene［8］

如圖2所示，ghrelin基因有2個轉(zhuǎn)錄起始位點，轉(zhuǎn)錄2種不同的轉(zhuǎn)錄組本，即轉(zhuǎn)錄本A和轉(zhuǎn)錄本B，其中轉(zhuǎn)錄本A是該基因的主要轉(zhuǎn)錄形式，轉(zhuǎn)錄mRNA，該mRNA進一步翻譯合成preproghre?lin，該前體分子由117個氨基酸組成，該氨基酸序列在哺乳動物中具有較高的保守性［4］。另外，大鼠和小鼠的ghrelin非常相似，且與人類的相比也僅有2個氨基酸的差異，即人類ghrelin中為Arg11 和Val12，而在鼠中卻為Lys11和Ala12［6］。牛和羊ghrelin為27個氨基酸的形式，只有17位的1個氨基酸不同（羊為脯氨酸，牛為精氨酸）［13］。

圖2　人ghrelin基因不同轉(zhuǎn)錄本Fig．2　Different transcripts of human ghrelin gene［4］

此外，如圖3所示，ghrelin基因經(jīng)過“轉(zhuǎn)錄—剪接—翻譯”3個階段的加工后最終形成具有活性的preproghrelin［14］。

2　ghrelin的定位

2．1 ghrelin在下丘腦和垂體的定位

免疫組化定位分析顯示，ghrelin免疫陽性神經(jīng)元主要分布于下丘腦弓狀核，且該陽性神經(jīng)元在弓狀核腹側(cè)部的分布尤其豐富［15］。免疫電鏡進一步分析顯示，在免疫陽性神經(jīng)元胞體、突觸及軸突末端ghrelin免疫陽性產(chǎn)物主要分布在直徑約110 nm的密集顆粒小泡中，該結果表明，在弓狀核中ghrelin可能作用于下丘腦或者被轉(zhuǎn)運到下丘腦其他調(diào)節(jié)食欲的肽能神經(jīng)元和垂體前葉的生長激素（GH）分泌細胞而發(fā)揮其作用［16］。而且，在下丘腦弓狀核中ghrelin神經(jīng)元是通過其復雜的神經(jīng)元回路和其他相關神經(jīng)元調(diào)控將信息傳遞到外周相關靶組織或靶器官來影響攝食行為和誘導GH釋放的［17］。此外，通過反向液相色譜結合放射免疫和定量PCR分析進一步證實，在下丘腦中ghre?lin主要來源并分布于弓狀核［18－19］。但是，有研究報道，ghrelin除了主要分布于弓狀核神經(jīng)元外，在下丘腦外側(cè)區(qū)、弓狀核、腹正中核、背內(nèi)側(cè)核、室旁核以及第三腦室室管膜層之間的一個連續(xù)體中均有表達［20］。而且，王琳等［21］通過免疫組化和原位雜交分析，進一步證實ghrelin的蛋白及其mR?NA在下丘腦弓狀核、腹內(nèi)側(cè)核、正中隆起及室旁核中均有表達，其陽性神經(jīng)纖維均投射至神經(jīng)肽Y（NPY）及刺鼠基因相關蛋白（AgRP）神經(jīng)元，且該蛋白在各核團細胞中的表達水平存在一定的差異。

圖3　人ghrelin基因加工成活性多肽Fig．3　From human ghrelin gene to an active peptide［14］

在腺垂體中也有大量ghrelin陽性細胞的分布，但在神經(jīng)垂體中尚未見到該陽性細胞的存在［21］。另有研究表明ghrelin在出生后的垂體中是持續(xù)高水平表達的，直到青春期該表達才開始下降［14］。此外，ghrelin在腦垂體中，以自分泌或旁分泌的形式也影響著GH的分泌［22－23］。

2．2 ghrelin在外周組織的定位

ghrelin產(chǎn)生于胃X／A樣細胞，是血漿ghrelin的主要來源，并參與了攝食信號從胃部到大腦的反饋傳遞與交流［24－26］。在胃黏膜中，產(chǎn)生ghrelin的細胞呈封閉式卵圓形，盡管其表達位置靠近毛細血管網(wǎng)，但與胃的吸收功能無關［26］。在腸道中，ghrelin免疫陽性細胞在十二指腸、空腸、回腸及結腸中均有分布，但其表達水平從十二指腸到結腸是逐漸下降的［26－28］。

除此之外，在外周器官胰腺、睪丸、卵巢及腎臟等器官中也均有ghrelin的表達。例如，大鼠胰島中有一類細胞能夠分泌ghrelin［29－31］，且在大鼠胰島A細胞和B細胞中也均有GHSR的表達［32－33］；在人和大鼠睪丸間質(zhì)細胞和支持細胞中也有ghrelin的表達［34－35］，且在睪丸粗線期精母細胞、支持細胞及間質(zhì)細胞中也均有GHSR的存在［36］；而且，在人卵巢成熟和未成熟黃體及門間質(zhì)細胞中也均有ghrelin的表達［37］。此外，ghrelin mRNA也在腎臟中表達，尤其是在腎小球中［38－39］。

3　ghrelin的?；?/h2>

ghrelin的?；桥c其受體結合產(chǎn)生相應生物學效應的前提。從1999年發(fā)現(xiàn)ghrelin以來，人們一直高度關注著ghrelin激活酶的研究。到目前為止，人們發(fā)現(xiàn)了大量膜結合O型?；D(zhuǎn)移酶（membrane?bound O?acyl transferases，MBOAT）蛋白家族成員，主要包括MBOAT1?a／b、MBOAT2?a／b、MBOAT4、MBOAT5及LRC4等，但其中大多數(shù)的功能還是未知的，僅MBOAT4是目前功能已知的可?；痝hrelin的MBOAT；而GOAT屬于MBOAT4蛋白，GOAT除了能夠?；痝hrelin，還能夠?；渌舅幔绲獗诫嫘了狨ズ腿舛罐⑺岬?，且ghrelin?；男揎棸l(fā)生在C7和C12之間；該研究進一步分析表明，在脊椎動物中，即使在斑馬魚這樣的低等物種中，GOAT也是高度保守的，且斑馬魚GOAT 60%的氨基酸與人的相同，均具有?；揎椬饔?；在不同物種的酰基化作用中，ghrelin N端序列均含有7個高度保守的?；被嵝蛄校碐SSFLSP），斑馬魚的GOAT能夠辛?；说膅hrelin；且辛?；凸秕；莋hrelin受體激活的最佳的配體［40］。另外，在小鼠中進一步研究表明，GOAT是ghrelin?；匦璧模?］。綜上所述，ghrelin基因的結構保守性是GOAT?；幕A。

而且，通過GOAT基因敲除動物模型研究進一步證實，GOAT是唯一的ghrelin?；福?1］。在人的胃和胰臟中，GOAT的mRNA大多數(shù)是冗余的，而在小鼠中，GOAT的mRNA大部分表達在ghrelin表達的細胞中［42］，另外小部分表達在其他組織中，如心臟、肝臟和結腸等［3］。此外，生化水平分析表明，GOAT有2個非常重要的底物，即Proghrelin和短中鏈脂肪酸，GOAT對ghrelin進行?；男揎椫饕l(fā)生在Ser3殘基上［3］；后來，發(fā)現(xiàn)在含有脂肪酸輔酶A和GOAT的情況下，去?；膅hrelin會被?；?，但GOAT激活其底物是需要輔酶A硫脂的存在，短氨基酸序列GXSFX 是GOAT酰基化識別位點，G、X、S和F是一個識別模型，其順序分別是末端氨基酸甘氨酸（G），依次是任意氨基酸（X）、絲氨酸（S）和苯丙氨酸（F）［43－44］。通過上述識別序列與ghrelin高度保守的N端序列比對，發(fā)現(xiàn)該識別序列對ghrelin具有極強的特異性，且ghrelin是GOAT唯一的多肽底物。而且，在胃和胰腺組織中GOAT和ghrelin是共表達，GOAT對ghrelin表現(xiàn)出?；D(zhuǎn)移酶活性，胃是ghrelin?；钪饕膱鏊?，該?；a(chǎn)物的改變會引起機體的代謝適應［45－46］。此外，有研究表明，在胰腺中GOAT催化產(chǎn)生?；痝hrelin （acyl?ghrelin，AG），其進一步調(diào)節(jié)胰島素（insulin）的分泌［3］。

4　ghrelin的功能

大量研究表明，ghrelin在機體食欲、體重和脂肪代謝、胃腸功能、葡萄糖及脂類代謝等生理活動的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。

4．1 參與食欲調(diào)控

在機體食欲的調(diào)控中，ghrelin對進食頻率的調(diào)節(jié)發(fā)揮著非常重要的作用。在嚙齒動物中，神經(jīng)中樞注射ghrelin會誘發(fā)進食效應，其具有與NPY引起促食欲效應相同的功能［47］；外周器官注射ghrelin，無論是在瘦人、胖人、健康人還是營養(yǎng)失調(diào)的人群中，都會增強饑餓感進而增加進食量，且在能量負平衡的條件下，體內(nèi)循環(huán)的ghrelin水平均會上升［48］。然而，AG對進食的調(diào)控與代謝狀態(tài)密切相關。例如，外源性AG能導致自由進食動物攝食過量，而對禁食或者長期限制進食的動物則沒有產(chǎn)生影響［49］。但是，AG通過刺激能量攝入的促食欲效應主要發(fā)生在下丘腦［50－51］。在下丘腦中，AG可能是通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1（mTORC1）／核糖體S6激酶1（S6K1）通路調(diào)控激活弓狀核神經(jīng)元的，尤其是其中NPY和AgRP神經(jīng)元［52－53］。下丘腦AG的主要來源：第一，通過體循環(huán)穿越血腦屏障到達下丘腦；第二，通過迷走神經(jīng)的傳入神經(jīng)到達下丘腦；第三，下丘腦中直接被合成，通過旁分泌而發(fā)揮其作用［54］。此外，通過AgRP和NPY基因敲除鼠表現(xiàn)出對外周ghrelin的促食欲效應不敏感表明，ghrelin參與攝食和能量平衡的作用是由AgRP神經(jīng)元介導的［55－56］；ghrelin還能增加AgRP和NPY mRNA的表達量［52，57］；且在前阿片黑素細胞皮質(zhì)激素（POMC）神經(jīng)元上能增加γ－氨基丁酸（GABA）能（GABAergic）抑制性突觸而使AgRP神經(jīng)元去極化［58－59］。另外，大量研究已證實，在能量平衡調(diào)節(jié)中，ghrelin結合AgRP在γ－氨基丁酸功能的調(diào)控中發(fā)揮著重要作用［60－62］。此外，AgRP和NPY能使POMC神經(jīng)元直接超極化并減少α－黑素細胞刺激素（α?MSH）的合成和釋放，進一步抑制該類神經(jīng)元的活性［63－65］。因此，AgRP神經(jīng)元能夠通過直接機制（γ－氨基丁酸能突觸）和間接機制（MCR拮抗劑）負調(diào)節(jié)POMC的厭食效應，而ghrelin僅能夠增加進食頻率，但不會影響食量［47，66－67］。

然而，ghrelin也參與了有關食物線索激勵機制的調(diào)控［68］。例如，給健康受試者靜脈注射ghre?lin，功能磁共振成像顯示受試者觀看食物圖片時，腦中杏仁核、前額葉皮質(zhì)、前腦島及紋狀體中部分神經(jīng)元的應答反應增強，而這些部位與編碼食物線索的激勵價值有關聯(lián)，其意味著ghrelin不僅參與能量均衡攝食的調(diào)節(jié)，也會通過增強對食物相關線索的刺激反應而尋求進食快樂的感受［68］。此外，ghrelin調(diào)節(jié)的進食享樂機制涉及其對多巴胺神經(jīng)元活性的調(diào)控［69］。與其對NPY／AgRP神經(jīng)元的影響相似，ghrelin通過解偶聯(lián)蛋白2（uncoup?ling protein 2，UCP2）依賴的線粒體呼吸作用和擴散的升高以及活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)量的下降直接激活多巴胺神經(jīng)元［70］。除了直接影響獎勵系統(tǒng)，ghrelin還能通過調(diào)節(jié)AgRP神經(jīng)元活性間接調(diào)控多巴胺神經(jīng)元。另一方面，發(fā)現(xiàn)預期進食前ghrelin的分泌量達到最高［67］，進食后攝入的營養(yǎng)素會抑制ghrelin的水平［71］；但食物攝入量對ghrelin水平降低的影響與攝入的熱量和營養(yǎng)素含量成比例，而攝入的脂質(zhì)對ghrelin的抑制作用卻很?。?2－73］。

另外，大量研究表明，胃源性ghrelin的促食欲效應是通過GHSR1a介導的，但其與受體的作用可能也發(fā)生在下丘腦而影響食欲。例如，BIM?28163與GHSR1a的結合阻斷了轉(zhuǎn)染細胞中ghre?lin與GHSR1a的作用，同時也阻斷了ghrelin對GH分泌的刺激效應［74］。然而，通過比較GHSR1a配體BIM?28163對GH釋放和食欲的影響表明，在下丘腦中可能還存在著與ghrelin結合的新型受體［74］。例如，相比之下，BIM?28163和ghrelin都能在下丘腦中共同刺激進食［74］。但是，腦室內(nèi)的UAG，而非ghrelin，在野生型大鼠和GHSR基因敲除鼠中均能增加食物攝入量，表明在中樞食欲調(diào)控通路中有UAG受體［75］。例如，在禁食野生型雄鼠中，腦室內(nèi)或腹腔內(nèi)注射UAG（3 nmol）會導致該鼠的食物攝入量減少［76］；然而，在禁食雄性C57B16鼠［77］或禁食DDY鼠腦室內(nèi)注射UAG （7．5 nmol）均未發(fā)現(xiàn)有抑制進食的作用［75］。外周應用ghrelin而不是UAG能夠增加攝食，但GHSR基因敲除鼠在外周注射ghrelin時，而未呈現(xiàn)促食欲效應［75，78］。由此表明，通過ghrelin引起食欲的受體可能不僅僅是GHSR1a。

4．2 參與體重和脂肪代謝調(diào)控

在機體體重和脂肪代謝的調(diào)控中，ghrelin在能量消耗的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著非常重要的作用。在嚙齒動物中，慢性注射ghrelin，在未改變進食量的情況下，就可增加體重和導致肥胖［47，79］。ghrelin誘導的體重增加，主要體現(xiàn)在脂肪的積累，而縱向骨骼發(fā)育和去脂體重并不會發(fā)生變化［47］。這種效應可以用能量分配來解釋，脂肪作為主要的能源物質(zhì)，可以向碳水化合物轉(zhuǎn)變［80－81］。此外，在嚙齒動物中，中樞注射ghrelin可以抑制下丘腦黑皮質(zhì)素系統(tǒng)，來誘導白色脂肪組織生成脂肪［82－83］。在小鼠中，同時敲除ghrelin及其受體會增加能量消耗和運動量，其表明ghrelin對能量消耗和運動量會有一定的抑制作用［81］。綜上所述，ghrelin不僅參與飲食調(diào)節(jié)，還在能量消耗調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。

此外，在人體中，血液ghrelin水平與肥胖、胰島素抗性及體重增加成負相關性［84－85］；相反，與體重下降、低熱量飲食及厭食性神經(jīng)衰弱或神經(jīng)萎縮等病理學特征成正相關性［86－87］。在肥胖個體中，ghrelin低水平主要表現(xiàn)在補償適應機制，這種機制的目的是降低饑餓刺激，其表明ghrelin自身不是肥胖的關鍵因素。但是，患有Prader?Willi綜合征過量攝食的病人，其血液ghrelin水平較高［88］。此外，存在一些罕見的基因突變體，能夠?qū)е耮hrelin自身，Preproghrelin或者ghrelin受體發(fā)生改變，但是這些改變與人類肥胖的關系很微弱，其影響遠低于已知肥胖相關基因突變體的［89－93］。綜上所述，盡管ghrelin不僅參與飲食調(diào)節(jié)，還在能量消耗調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，但是，與肥胖相關基因相比，其可能對肥胖疾病的發(fā)生影響甚微。

4．3 參與腸胃功能調(diào)控

在機體胃腸功能的調(diào)控中，ghrelin在進食和胃排空的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著非常重要的作用。食物攝入是由機體中樞平衡機制調(diào)控的，但該機制是由腸胃引起的飽腹感和饑餓信號觸發(fā)的。腸胃激素不僅影響大腦，且在腦中的表達水平遠高于胃腸道［94］。腸胃激素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的影響或者是直接的或者是通過迷走神經(jīng)傳入介導的［95］。一些激素，如膽囊收縮素、瘦素、胰高血糖素樣肽－1（glucagon?like peptide?1，GLP?1）及多肽YY3?36等，均能刺激迷走神經(jīng)傳入和激活導致抑制進食及胃排空的信號通路［96］。然而，ghrelin則是刺激進食并加速胃排空。在人體［97］、大鼠［98－99］和小鼠［100－101］中，AG是胃排空效應的強力促進劑，也是胃腸蠕動的刺激物。但該效應在狗中并未觀察到［102］。GHSR缺失的小鼠中，胃排空確實存在延誤［103］。這些小鼠胃部肌肉中，GHSR顯著表達，神經(jīng)細胞數(shù)量減少［103］。在胃腸道中，AG通過一種雙向機制，即中樞和外周機制，誘導肌動活動［104］。中樞機制通過弓狀核、迷走神經(jīng)或者側(cè)間隔中的NPY神經(jīng)元介導［105］。膈下迷走神經(jīng)切斷術或者辣椒素治療能夠完全消除進食與ghrelin作用的生長激素釋放，說明上述作用受迷走神經(jīng)的調(diào)控［106］。此外，腸胃源性ghrelin的促食欲信號通過血液被傳輸?shù)焦瓲詈松窠?jīng)元上［107］，或者通過迷走神經(jīng)傳入被傳遞到孤束核［106］。弓狀核中，促食欲神經(jīng)元表達NPY和AgRP［108］，厭食神經(jīng)元表達POMC、α?MSH和可卡因－苯丙胺調(diào)控轉(zhuǎn)錄肽（CART）［109－110］。94%NPY神經(jīng)元上檢測到AgRP［108］并且它們的活化均能夠啟動進食［67］。在94%的NPY神經(jīng)元中存在GHSR1a，與此同時90%的NPY細胞會被腹腔注射的ghrelin激活，其說明ghrelin對以上三者有直接作用［111］。雖然，ghrelin能直接激活促食欲的NPY／AgRP，但是它并不能通過同樣來自NPY／AgRP的GABA直接抑制使食欲減退的POMC［20］。ghrelin能夠增加POMC神經(jīng)元上抑制性突觸的數(shù)量，從而通過降低厭食信號來增加食物攝入量［112］。綜上所述，ghrelin是通過血液傳輸和迷走神經(jīng)傳輸厭食信號來調(diào)節(jié)進食和胃排空功能。

除此之外，AG通過一氧化氮（NO）依賴途徑［113］，利用劑量依賴的方式，誘導大鼠的胃酸分泌［114］。而且，與進食調(diào)控較為相似，UAG與AG的功能是相反的。在胃竇中，UAG抑制胃排空是一種間接的介導效應，即通過下丘腦激活厭食的CART和尿皮質(zhì)激素基因的表達來調(diào)節(jié)的［76］。

4．4 參與葡萄糖和脂類代謝調(diào)控

在機體葡萄糖和脂類代謝的調(diào)控中，ghrelin在胰島素敏感性、肉堿軟脂酰轉(zhuǎn)移酶活性及NPY／AgRP神經(jīng)元生物學功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著非常重要的作用。此外，最近研究表明，弓狀核AgRP神經(jīng)元可通過ghrelin調(diào)節(jié)血糖的生物效應［115］。用GHS治療老年人和肥胖受試者，發(fā)現(xiàn)能夠誘導高血糖癥和胰島素耐受性，其說明ghrelin能微調(diào)胰島素分泌和葡萄糖代謝［116］。有趣的是，靜脈注射AG時胰島素敏感度降低，AG與UAG合并注射能非常有效地改善這種狀況［117］。AG直接以胰島作為目標并且通過生長素依賴的通路［118］。與AG不同，UAG能夠引起負能量平衡［76］。外周注射UAG可以阻斷AG的促食欲效應，改善胰島素敏感度并減少脂肪［119］。因此，?；头酋；?種形式ghrelin都能發(fā)揮急性和長期的對葡萄糖代謝和胰島素敏感度的調(diào)節(jié)［120］。AG能單獨與GHSR作用而導致肥胖［121］，因此，ghrelin參與控制AG／UAG有利于調(diào)控脂肪生成和脂類降解之間的平衡，并且有利于避免胰島素耐受性的發(fā)展［118］。此外，ghrelin活化的分子機制與線粒體介導的G蛋白偶聯(lián)受體對神經(jīng)元的功能相關聯(lián)［109］。ghrelin能刺激下丘腦腺苷酸活化蛋白激酶來抑制脂肪酸的生物合成、降低下丘腦中丙二酰輔酶A的濃度，從而激活肉堿軟脂酰轉(zhuǎn)移酶［122］。而且，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）－棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1 （CPT1）軸的激活能改善線粒體的呼吸作用并通過UCP2減少ROS的生成，且UCP2能緩沖過多的ROS［112，123］。因此，ghrelin不僅能調(diào)控中樞及外周的脂類代謝［122］，而且，通過激活AMPK?CPT1?UCP2通路，還能維持NPY／AgRP神經(jīng)元的生物學功能并增加其活性。綜上所述，ghrelin不僅通過影響胰島素敏感度參與葡萄糖的代謝，而且還通過影響肉堿軟脂酰轉(zhuǎn)移酶的活性及NPY／AgRP神經(jīng)元的生物學功能參與脂類代謝。

5　小 結

綜上所述，在“下丘腦—垂體—消化道”能量代謝系統(tǒng)中，ghrelin作為“脂質(zhì)傳感器”，以“外分泌、自分泌和旁分泌”的分泌方式，通過“神經(jīng)元突觸、迷走神經(jīng)或／和血液循環(huán)”傳導，參與機體進食、體重、腸胃功能及脂肪、葡萄糖及脂類代謝等多項任務的調(diào)節(jié)，進一步在下丘腦中協(xié)同調(diào)控機體的能量代謝。在全球范圍內(nèi)，代謝性疾病患者與日俱增，嚴重影響著人類的健康與發(fā)展。到目前為止，盡管在該系統(tǒng)中ghrelin參與能量代謝調(diào)控的研究方面已取得巨大突破，但其具體的作用機理還需進一步深究。因此，本綜述將為相關代謝性疾病病理研究及治療藥物的研發(fā)提供必要的信息與新思路。

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Ghrelin and Energy Metabolism

ZHANG Na

1

DING Yanping

2

WANG Jianlin

1

SHAO Baoping

1?

（責任編輯 王智航）

（1．Institute of Zoology and Developmental Biology，School of Life Sciences，Lanzhou University，Lanzhou 730000，China；2．College of Life Sciences，Northwest Normal University，Lanzhou 730070，China）

?Corresponding author，associate professor，E?mail：shaobp＠lzu．edu．cn

Abstract：Ghrelin is the only endogenous ligand of growth hormone secretagogue receptor（GHSR），and is also the only appetite?stimulating hormone in the periphery．Ghrelin plays an important role in the regulation of the appetite，weight，gastrointestinal function，fat metabolism，glucose metabolism，and lipid metabolism，ect．The acidylation of ghrelin plays an essential role in producing the biological effects combining with its receptor．The article summarized that the function patterns and molecular mechanisms of ghrelin in energy metabolism．［Chinese Journal of Animal Nutrition，2015，27（8）：2349?2360］

Key words：energy metabolism；ghrelin；acylation；molecular mechanism

通信作者：?邵寶平，副教授，碩士生導師，E?mail：shaobp＠lzu．edu．cn

作者簡介：張 娜（1988—），女，山東平度人，碩士研究生，從事高原動物營養(yǎng)代謝研究。E?mail：nzhang2013＠lzu．edu．cn

基金項目：國家自然科學基金項目（青年基金31000190，地區(qū)基金31060141）；蘭州大學中央高?；究蒲袠I(yè)務費專項資金

收稿日期：2015－02－06

doi：10．3969／j．issn．1006?267x．2015．08．006

文章編號：1006?267X（2015）08?2349?12

文獻標識碼：A

中圖分類號：S852．2