伽瑪?shù)吨委煼切〖毎伟┠X轉(zhuǎn)移瘤預后指標評價*

高紅祥　張曉智　黨亞正　康文星

(1.西安交通大學第一附屬醫(yī)院放療中心, 陜西 西安 710061; 2. 解放軍第323醫(yī)院放療中心, 陜西 西安 710054)

伽瑪?shù)吨委煼切〖毎伟┠X轉(zhuǎn)移瘤預后指標評價*

高紅祥1張曉智1黨亞正2康文星2

(1.西安交通大學第一附屬醫(yī)院放療中心, 陜西 西安 710061; 2. 解放軍第323醫(yī)院放療中心, 陜西 西安 710054)

【摘要】目的評價不同預后評級系統(tǒng)對伽瑪?shù)吨委煼切〖毎伟?NSCLS)腦轉(zhuǎn)移瘤的生存及預后預測的有效性。方法回顧性分析76例行伽瑪?shù)吨委煹腘SCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料,單純SRS組49例,聯(lián)合全腦放療(WBRT)組27例。Kaplan-Meier法計算生存率及單因素分析、COX回歸模型多因素分析。結(jié)果SRS組中位生存期為6個月，聯(lián)合WBRT組為7個月。單因素分析顯示，病理、中樞外轉(zhuǎn)移、原發(fā)灶控制、KPS評分、位置、RPA分級、GPA評分、SIR評分均與預后顯著相關(guān)；用伽瑪?shù)缎袉为歋RS組與聯(lián)合WBRT組在生存期上差異無顯著性(χ2=0.077，P=0.781)，其中RPA評級系統(tǒng)的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級中位生存期分別為14、7、3個月(χ2=71.094，P=0.000)；GPA評級系統(tǒng)的0～1、1.5～2.5、3、3.5～4分的中位生存期分別為2、5、12、20個月(χ2=40.988， P=0.000)；SIR評級系統(tǒng)的1～3、4～7、8～10分的中位生存期分別為4、7、18個月(χ2=19.054，P=0.000)。多因素分析顯示，KPS評分、中樞外轉(zhuǎn)移、原發(fā)灶控制為預后獨立因素 (χ2=23.871， P=0.000；χ2=5.475，P=0.019；χ2=5.391，P=0.020)。單獨對RPA、GPA、SIR系統(tǒng)進行COX分析，均呈顯著相關(guān)(χ2=4.376，P=0.036；χ2=8.513，P=0.004； χ2=11.714，P=0.001)。納入全部評級系統(tǒng)，COX分析僅示SIR評分呈顯著相關(guān)(P=0.025)。結(jié)論KPS評分、原發(fā)灶控制情況、中樞外轉(zhuǎn)移是影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存的獨立因素，SIR評分更能對預后進行有效預測。

【關(guān)鍵詞】非小細胞肺癌； 腦轉(zhuǎn)移瘤； 伽瑪?shù)?立體定向放射外科； 生存/預后指標分析

近年肺癌已成為人類致死性腫瘤中的頭號殺手，其占所有因腫瘤死亡人數(shù)的18%[1]。而肺癌在發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后預后很差，嚴重影響了患者的生存時間。未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者中位生存期僅為1個月，類固醇激素的應用使中位生存期延長到了2個月，全腦放療(Whole Brain Radiotherapy,WBRT)作為標準治療方案后,其中位生存期達到3～6個月，立體定向放射外科(Stereotactic Radiosurgery,SRS)技術(shù)的應用更將患者的中位生存期延長至8個月。由于這些新技術(shù)的應用，因顱腦疾病進展而死亡的風險大為減少，而由于全身疾病進展導致的死亡更多。因此，找到一個有效的預后評估系統(tǒng)將不同人群區(qū)分開，為新技術(shù)的應用提供同質(zhì)性的檢驗及比較，從而減少對預后情況差者的過度治療。本文通過對近3年伽瑪?shù)吨委煹姆切〖毎伟?NSCLC)腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存期的回顧性分析，旨在探討影響其預后的因素及評估現(xiàn)有各預后指標系統(tǒng)的有效性。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2010年2月～2012年12月治療的76例非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者為研究對象，隨訪時間6～40個月。全部患者均經(jīng)顱腦增強MR及胸部增強CT掃描診斷，并經(jīng)穿刺病理活檢確診。76例患者中男37例，女39例，年齡33～81歲，中位年齡58歲；鱗癌20例,腺癌52例，其他病理類型4例；單發(fā)轉(zhuǎn)移灶32例，2個轉(zhuǎn)移灶17例，3個轉(zhuǎn)移灶10例，>3個轉(zhuǎn)移灶17例。49例患者單純行SRS治療，男23例，女26例，年齡33～78歲，中位年齡58歲；鱗癌14例,腺癌33例；單發(fā)轉(zhuǎn)移灶27例，2個轉(zhuǎn)移灶14例，3個轉(zhuǎn)移灶7例，>3個轉(zhuǎn)移灶1例。27例患者行SRS聯(lián)合WBRT治療，男14例，女13例，年齡44～81歲，中位年齡59歲；鱗癌6例,腺癌19例；單發(fā)轉(zhuǎn)移灶5例，2個轉(zhuǎn)移灶3例，3個轉(zhuǎn)移灶3例，>3個轉(zhuǎn)移灶16例。

1.2治療方法WBRT為Elekta直線加速器行對穿野適形放射治療，6MV X射線，95%等劑量曲線包繞全腦，劑量分布均勻度≤±5%，處方劑量DT 33Gy/15f·3w。SRS采用Masep旋轉(zhuǎn)式頭部伽瑪?shù)吨委?，?.5T核磁共振2.5mm增強軸位掃描定位，PTV定義為強化病灶，單純SRS靶區(qū)周邊劑量給予遵循RTOG 90-05方案(單次立體定向放射外科SRS腦轉(zhuǎn)移瘤邊緣最大劑量：腫瘤最大直徑≤20、21～30、31～40mm分別對應24、18、15Gy)，采用40%～60%等劑量曲線包繞，同期聯(lián)合WBRT時周邊劑量相應減少30%。

1.3預后評級指標生存期從治療結(jié)束后計算。采用RTOG腦轉(zhuǎn)移瘤回歸分割分析(Recursive Patitioning Analysis,RPA)、分級預后評價(Graded Prognostic Assessment,GPA)及放射外科評價指數(shù)(Score Index for Radiosurgery，SIR)進行預后評級(表1)。

表1　3種預測指數(shù)模型

1.4統(tǒng)計學方法應用SPSS 19.0軟件包進行統(tǒng)計分析，Kaplan-Meier法計算生存率，Logrank法進行組間差異比較，并行單因素分析和COX回歸模型多因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1生存情況全組經(jīng)治療后6個月、1年生存率分別為48.7%和25.2%，中位生存期為6個月。其中單純SRS治療組6個月、1年生存率分別為46.9%和24.6%，中位生存期為6個月；聯(lián)合WBRT組6個月、1年生存率分別為51.9%和25.9%，中位生存期為7個月，組間生存率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.077，P=0.781，圖1)。RPAⅠ、Ⅱ、Ⅲ級6個月生存率分別為71.4%、56.3%和0.0%，1年生存率分別為58.5%、20.1%和0.0%，中位生存期分別為14、7、3個月(χ2=71.094，P=0.000)，組間差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=7.795，P=0.005；χ2=50.782，P=0.000；χ2=26.339，P=0.000，圖2)。GPA 0～1、1.5～2.5、3、3.5～4分者的6個月生存率分別為0.0%、43.4%、75.0%和100.0%，1年生存率分別為0.0%、16.6%、50.0%和76.2%，中位生存期分別為2、5、12、20個月(χ2=40.988，P=0.000)，組間差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=2.758，P=0.097,圖3)。SIR 1～3、4～7、8～10分者的6個月生存率分別為9.1%、53.2%和100.0%，1年生存率分別為0.0%、25.8%、100.0%，中位生存期分別為4、7、18個月(χ2=19.054，P=0.000)，組間差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=12.149，P=0.000；χ2=8.249，P=0.004；χ2=5.787，P=0.016，圖4)。

圖1不同治療方案總生存比較

Fig.1Overall survival by different therapeutic schedule

圖2RPA分級總生存比較

Fig.2Overall survival by RPA

圖3GPA評分總生存比較

Fig.3Overall survival by GPA

圖4SIR總生存比較

Fig.4Overall survival by SIR

2.2預后因素分析單因素分析各預后因素，原發(fā)灶控制情況、病理類型、中樞外轉(zhuǎn)移情況、KPS評分、病灶所處位置與生存期顯著相關(guān)(均P<0.05，表2)。其中病理類型對生存期的影響：鱗癌、腺癌和其他類型中位生存期分別為6、7和2個月(χ2=14.861，P=0.001)，但組間比較，鱗癌與腺癌差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.212，P=0.271)。病灶所處位置對生存期的影響：幕上、幕下、全腦中位生存期分別為7、15和4個月(χ2=10.938，P=0.004)，組間比較，幕上與幕下(χ2=4.884，P=0.027)、幕上與全腦(χ2=4.260，P=0.039)、幕下與全腦(χ2=7.480，P=0.006)均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。KPS評分對生存期的影響：≥70、<70分的中位生存期分別為8、3個月(χ2=64.449，P=0.000)。原發(fā)灶控制與否對生存期的影響：未控、控制者的中位生存期分別為6、8個月(χ2=3.931，P=0.047)。中樞外是否有轉(zhuǎn)移對生存期的影響：無轉(zhuǎn)移、有轉(zhuǎn)移者的中位生存期分別為8、4個月(χ2=29.867，P=0.000)。單因素分析各預測指數(shù)模型，RPA、GPA、SIR均與生存期顯著相關(guān)。多因素分析顯示，KPS評分、原發(fā)灶控制情況、中樞外轉(zhuǎn)移是預后的獨立影響因素(表3)。分別對RPA、GPA、SIR進行COX模型分析時，顯示3者對預后均呈顯著相關(guān)(χ2=4.379，P=0.036；χ2=8.513，P=0.004； χ2=11.714，P=0.001)；但當全部納入COX模型時，僅SIR評分與預后顯著相關(guān)(P=0.025)。

表2　單因素分析腦轉(zhuǎn)移總生存影響

注:同期腦轉(zhuǎn)移指診斷原發(fā)病和腦轉(zhuǎn)移時間間隔≤2個月

表3COX回歸模型多因素預后分析

Table 3Prognosis of overall survival in different treatment by multivariate analysis

因素βSEχ2PHR原發(fā)灶控制-0.5820.2515.3910.0200.559中樞外轉(zhuǎn)移0.8530.3645.4750.0192.346KPS評分2.4010.49123.8710.00011.033RPA分級0.7650.3664.3790.0362.149GPA評分-0.6470.2228.5130.0040.524SIR評分-1.1270.32911.7140.0010.324SIR/GPA/RPA0.025/0.093/-

3討論

近年隨著肺癌臨床研究的深入，有不少的臨床證據(jù)[2]表明，針對出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的Ⅳ期非小細胞肺癌，在全身治療的基礎(chǔ)上進行適當?shù)木植刻幚?，可給這一亞型的肺癌患者帶來最好的臨床獲益。找到準確的可預測預后的因素及制定出一個切實可行的預后評級系統(tǒng)，能更有效地指導臨床選擇最佳治療方案。

現(xiàn)在很多研究[3～8]明確的影響肺癌腦轉(zhuǎn)移的預后因素有：年齡、KPS評分、顱外轉(zhuǎn)移、原發(fā)灶控制、病灶數(shù)目和瘤體體積。本研究通過單因素及多因素分析得出，原發(fā)灶控制、中樞外轉(zhuǎn)移、KPS評分為獨立預后因素，與文獻報道相符。KPS評分是Karnofsky和Burchenal在1940年提出的，但由于其在疾病的發(fā)展過程中時有變化，所以在預測疾病預后時有一定的主觀臆斷。比如腦轉(zhuǎn)移瘤因其水腫占位效應所致的神經(jīng)功能障礙，一般在脫水及激素治療后短期內(nèi)可恢復。中樞外轉(zhuǎn)移情況，更是隨影像學技術(shù)的發(fā)展而檢出不同，如PET-CT對全身各系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移性腫瘤檢出率明顯較普通CT高[9]。所有上述的獨立因素，無論在諸多研究中顯著性有多大，均因其客觀局限性導致不能單獨應用于指導臨床實踐。只有系統(tǒng)地綜合應用各因素制定出一個預后評級系統(tǒng)，才能在確定治療方案時起作用。

RPA是RTOG[10]于1997年建立起來的第一個預后評級系統(tǒng)，包含了年齡、KPS評分、中樞外轉(zhuǎn)移、原發(fā)灶控制4個因素。此后也有眾多研究者對其做過多次驗證，但所得生存期存在較大差異。究其原因，可能是由于RPA Ⅲ級僅以KPS作為分級標準，完全忽略了體質(zhì)狀態(tài)在疾病發(fā)展過程中是可變的。另一方面，RPA分級模型并未區(qū)分病理類型，而事實上不同組織學類型對治療的預后差異很大。

隨著數(shù)據(jù)庫的增大，越來越多的數(shù)據(jù)表明，病灶數(shù)目也是一個重要預后指標。再者，對顱外其他病變的控制，一直無定量指標，各中心及研究單位依據(jù)自身經(jīng)驗及醫(yī)療設備情況對原發(fā)灶是否控制做出主觀推測。鑒于此，2008年發(fā)展了一種新的預測模型-GPA分級系統(tǒng)[11～13]。此系統(tǒng)旨在強調(diào)其目的用于對最佳治療方案的篩選，故未包括原發(fā)灶是否控制、病灶體積等相關(guān)指標。但此系統(tǒng)中依舊存在對中樞外轉(zhuǎn)移情況的評價，這點對預期生存期短的患者來說，并不是日常檢查項目所必須的，且繁復及易漏診。

基于前兩種評級系統(tǒng)對于顱內(nèi)病灶本身所具有的特征忽略，Eduardo等[14]提出了SIR評級系統(tǒng)，增加了病灶體積因素，這點經(jīng)Baschnagel等[7]確認為預后的顯著獨立因素。在一項對2500例患者的回顧性分析中[15]，也證明SIR評級系統(tǒng)除對總生存期能有效預測外，對有神經(jīng)功能保留的生存期預測也能較其他預后評價系統(tǒng)為優(yōu)。

本文通過對RPA、GPA、SIR 3種預后評級系統(tǒng)的分析，都能預測疾病的預后，但當納入COX模型時，只有SIR評分具有顯著獨立性。這也在一定程度上說明了SIR評分系統(tǒng)在生存的預測上較其他系統(tǒng)更具準確性。原因：①RPA Ⅲ級僅以KPS評分<70分作為分級標準，且KPS評分在疾病的不同狀態(tài)中具有可變性。②RPA、GPA中僅以中樞外轉(zhuǎn)移或原發(fā)灶控制與否作為指標，而忽略掉之前治療對疾病的控制程度，即未區(qū)分原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶對治療的反應情況。③首次納入瘤體負荷量作為指標。另外，本研究同時也分析了聯(lián)合全腦放療組的生存狀況。對于顱內(nèi)腦轉(zhuǎn)移瘤患者，1～4個病灶時，是否聯(lián)合全腦放療一直存在爭議，兩項隨機對照試驗[15,16]表明，盡管在局控率及顱內(nèi)病灶控制率上聯(lián)合組存在優(yōu)勢，但總生存率未見明顯改善。即使是各指南推薦>4個病灶者須聯(lián)合治療的方案，在一項多中心回顧性分析[17]中同樣證明生存率未見改善。本研究結(jié)果也表明，聯(lián)合組中位生存期與單獨SRS組無差異。

4結(jié)論

KPS評分、原發(fā)灶控制及中樞外轉(zhuǎn)移是影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者預后的獨立因素，而SIR評分系統(tǒng)對NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤預后預測更具準確性。

【參考文獻】

[1]Ahmedin Jemal, Freddie Bray, Melissa M,etal. Global Cancer Statistics[J].CA： Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[2]Ali A,Goffin JR,Arnold A,etal.Survival of patients with non-small-cell lung cancer after a diagnosis of brain metastases[J].Curr Oncol,2013,20 (4):E300-E306.

[3]Antoni Delphine,Clavier Jean-Baptiste, Pop Marius,etal. Institutional, Retrospective Analysis of 777 Patients With Brain Metastases: Treatment Outcomes and Diagnosis-Specific Prognostic Factors[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2013,86(4):630-637.

[4]Rades D,Dziggel L,Segedin B,etal.A new survival score for patients with brain metastases from non-small cell lung cancer[J]. Strahlenther Onkol,2013,189 (9):777-781.

[5]Rades D,Gerdan L,Segedin B,etal.Brain metastasis Prognostic value of the number of involved extracranial organs[J]. Strahlenther Onkol,2013,189(12):996-1000.

[6]朱虹，呂博，李云海,等.腦轉(zhuǎn)移瘤放射治療的預后因素分析及預后模型的建立[J].中國癌癥雜志，2014,24(6)：457-462.

[7]Baschnagel Andrew M,Meyer Kurt D,Chen Peter Y,etal. Tumor volume as a predictor of survival and local control in patients with brain metastases treated with Gamma Knife surgery[J]. J Neurosurg,2013,119 (5): 1139-1144.

[8]劉蓮花，楊曉峰，賀方學,等.肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤放療方案比較臨床療效及預后分析[J].中華腫瘤防治雜志，2014,21(2)：143-146.

[9]張曙光，宋平平，張百江.PET/CT在肺癌治療應用價值研究的現(xiàn)狀[J].中華腫瘤防治雜志，2013,20(5)：392-400.

[10] Gaspar L, Scott C, Rotman M,etal. Recursive partitioning analysis (RPA)of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1997, 37:745-751.

[11] Sperduto PW, Berkey B, Gaspar LE,etal. A new prognostic index and comparison to three other indices for patients with brain metastases: an analysis of 1,960 patients in the RTOG database[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,70:510-514.

[12] 夏耀雄,李文輝,王曉莉,等.新的預后指數(shù)模型GPA在肺癌腦轉(zhuǎn)移中的應用分析[J].昆明醫(yī)科大學學報，2012，6：113-117.

[13] Nieder Carsten,Andratschke Nicolaus H,Geinitz Hans,etal. Diagnosis-specific graded prognostic assessment score is valid in patients with brain metastases treated in routine clinical practice in two European countries[J]. Med Sci Monitor ,2012,18(7):450-455.

[14] Eduardo weltman,Joao victor salvajoli,Reynaldo andre brandt,etal.Radiosurgery for brain metastases:a score index for predicting prognosis[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000,46(5):1155-1161.

[15] Serizawa Toru,Higuchi Yoshinori,Nagano Osamu,etal.Testing different brain metastasis grading systems in stereotactic radiosurgery: Radiation Therapy Oncology Group’s RPA, SIR, BSBM, GPA, and modified RPA[J]. J Neurosurg ,2012,117: 31-37.

[16] Andrews DW，Scott CB，Sperduto PW，etal．Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases：phase III results of the RTOG 95-08 randomised trial[J].Lancet，2004，363：1665-1672.

[17] Masaaki Yamamoto, Toru Serizawa, Takashi Shuto,etal. Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases (JLGK0901): a multi-institutional prospective observational study[J]. Lancet Oncol,2014,15(4):387-395.

Evaluation for prognostic indices of brain metastases from non-small cell lung cancer after gamma knife treamentGAO Hongxiang,ZHANG Xiaozhi,DANG Yazheng,etal

(1.DepartmentofRadiotherapyCenter,TheFirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710061,China;

2.DepartmentofRadiotherapyCenter, 323hospitalofPLA,Xi’an710054,China)

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the significance of different prognostic score indices for patients with brain metastases (BM) from non-small cell lung cancer after Gamma-knife (GK). Methods76 patients with BM after GK treatment were retrospectively analyzed. There were 49 patients treated by Stereotactic Radiosurgery (SRS), 27 patients treated by SRS combined with Whole Brain Radiotherapy (SRS+WBRT). We used Kaplan-Meire method for univariate analyses, Cox regression model for multivariate analyses. ResultsMedian overall survival of radiosurgery group and SRS+WBRT group were 6 months and 7 months, respectively. Univariate analysis showed that extracranial disease status, KPS score, histological type, site of lesions, Recursive partitioning analysis (RPA), Graded Prognostic Assessment (GPA) and Score Index for Radiosurgery in Brain Metastases (SIR) were significantly correlated with prognosis. There was no difference of survival between SRS and SRS+WBRT for non-small cell lung cancer patients with BM(X2=0.077,p=0.781). Median survival of patients in the RPA classes Ⅰ, Ⅱand Ⅲ was 14 months, 7 months and 3 months, respectively (χ2=71.094，P=0.000).Median survival of patients in GPA group from classes 0-1,1.5-2.5,3 and 3.5-4 were 2 months, 5 months,12 months and 20 months, respectively(χ2=40.988， P=0.000). Median survival of patients in SIR group from 1- 3, 4- 7 and 8-10 was 4 months, 7 months and 18 months ,respectively(χ2=19.054,P=0.000)). Multivariate analyses demonstrated that KPS score, primary tumor control and extracranial disease status were the independent prognostic factors (χ2=23.871,P=0.000;χ2=5.475,P=0.019;χ2=5.391,P=0.020). Multivariate analysis also demonstrated significance difference for RPA/GPA and SIR, when tested individually(χ2=4.376,P=0.036；χ2=

8.513，P=0.004;χ2=11.714，P=0.001). Applying the Cox Model to all of the three prognostic classifications, only SIR reached independent significance (P=0.025).ConclusionKPS score, primary tumor control and extracranial disease status were the independent prognostic factors for non-small cell lung cancer patients with BM. Applying RPA, GPA and SIR classifications to our patients’ data, only SIR demonstrated better accuracy in predicting prognosis.

【Key words】Non-small cell lung cancer； Brain metastases； gamma-knife/stereotactic radiosurgery； Survival/prognostic index analysis

(收稿日期：2015-04-16； 編輯： 母存培)

通訊作者：張曉智，E-mail:zhang9149@qq.com

基金項目：陜西省自然科學基金(2010JM4053)

【中圖分類號】R 734.2

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.09.019