阿維A聯(lián)合匹多莫德治療多發(fā)性尖銳濕疣療效觀察

阿維A聯(lián)合匹多莫德治療多發(fā)性尖銳濕疣療效觀察*

汪貴娥，陳健，孫秋云

(北京市京煤集團(tuán)總醫(yī)院皮膚科，北京門頭溝區(qū)102300)

摘要：目的：觀察阿維A聯(lián)合匹多莫德治療多發(fā)性尖銳濕疣(MCA)的臨床效果。方法:選取174例已確診的MCA患者，隨機(jī)分為A、B、C三組各58例，A組給予CO2激光常規(guī)治療，B組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿維A治療，而C組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿維A聯(lián)合匹多莫德顆粒劑治療，記錄分析三組治療結(jié)束后的療效，治療后1、2、6個(gè)月的復(fù)發(fā)率，激光治療后創(chuàng)面愈合時(shí)間以及三組并發(fā)癥的發(fā)生情況。結(jié)果：治療結(jié)束后，C組無(wú)論是在痊愈率、MCA復(fù)發(fā)情況還是手術(shù)創(chuàng)口愈合時(shí)間上均明顯優(yōu)于A、B兩組(P均<0.05)，而B組在痊愈率、MCA復(fù)發(fā)情況還是手術(shù)創(chuàng)口愈合時(shí)間上均明顯優(yōu)于A組；同時(shí)在嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生上，三組差別不明顯。結(jié)論：在阿維A聯(lián)合匹多莫德輔助下運(yùn)用常規(guī)治療的方法對(duì)MCA療效好、復(fù)發(fā)率低、嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生少，值得臨床推廣。

關(guān)鍵詞：尖銳濕疣;匹多莫德；阿維A

文章編號(hào)：1006-6233(2015)10-1630-04

基金項(xiàng)目：*北京市衛(wèi)生局資助基金，(編號(hào)：201712344)

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

The Observation on Effect of Avi A Combined with Pidotimod

on Treatment Multiple Condyloma Acuminatum

WANGGuie,CHENJian,SUNQiuyun

(General Hospital of Jingmei Group, Beijing Mentougou District 102300, China)

Abstract:Objective: To observe the effect of Avi A combined with pidotimod on treatment of the multiple condyloma acuminatum(MCA)．Methods:174 cases of MCA patients were chosed, randomly divided into 3 groups, group A(n=58) received CO2 laser conventional therapy and group B(n=58) got the Avi A treatment on the basis of conventional therapy，while group C(n=58) had the Avi A combined with pidotimod granules on the basis of conventional therapy. The curative effect, recurernce rate,wound healing time and incidence of complications were analyzed and compared after treatment. Result: The rate of recovery in group C was higher than the other 2 groups after the treatment, while the recurernce rate was lower and healing time was shorter. Compared with group A，the rate of recovery in group B was higher，the recurernce rate and wound healing time were lower(P<0.05). The 3 groups had little difference in the incidence of complications (P>0.05) .Conclusion: Avi A combined with pidotimod on treatment of MCA can reduce the rate of recurrence, get a better effect and has no serious adverse reactions. It is worth promoting.

Key words:Condyloma acuminatum;Pidotimod；Avi A

尖銳濕疣(CA)是由人乳頭瘤病毒(HPV)感染所致的表皮良性瘤樣贅生物，具有治愈周期長(zhǎng)，病情易反復(fù)的特點(diǎn)，是生殖器鱗狀細(xì)胞癌主要的癌前病變[1]。臨床常規(guī)物理療法用于CA僅能清除病變皮損，但由于病變部位易潛伏感染、HPV感染后易發(fā)生免疫逃避的特點(diǎn)，導(dǎo)致治療難以徹底；多發(fā)性尖銳濕疣(MCA)是一種常見的CA類型，其臨床復(fù)發(fā)率超過50%[2]。本組研究中，筆者對(duì)58例MCA的患者進(jìn)行CO2激光清除疣體，配合阿維A及匹多莫德治療，取得了較為滿意的療效，現(xiàn)報(bào)到如下：

1資料與方法

1.1一般資料：選擇2012年9月至2014年9月于本院門診確診為MCA的成年患者174例，隨機(jī)分為三組各58例。A組男30例，女28例，平均年齡為(25.8±5.1)歲，皮損平均數(shù)量(7.1±2.4)個(gè)，直徑(0.7±0.2)cm，平均病程為(1.5±0.3)個(gè)月；B組男29例，女29例，平均年齡為(26.3±6.5)歲，皮損平均數(shù)量(7.6±1.9)個(gè)，直徑(0.8±0.3)cm，平均病程為(1.6±0.3)個(gè)月；C組男31例，女27例，平均年齡為(26.1±5.6)歲，皮損平均數(shù)量(7.5±2.1)個(gè)，直徑(0.7±0.3)cm，平均病程為(1.7±0.3)個(gè)月。三組患者的性別、年齡、皮損數(shù)量、皮損大小和病程上無(wú)明顯差異(P>0．05)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn):①患者患有肝功能、血脂異常，及患有高血壓、糖尿病、結(jié)核、自身免疫性疾病等可能影響機(jī)體免疫能力疾病者；②妊娠或哺乳期婦女或不能堅(jiān)持避孕2年的女性病人；③對(duì)阿維A及其他維甲酸類藥物過敏者；④患者在治療前3個(gè)月內(nèi)接受過免疫治療。

1.3治療方法

1.3.1常規(guī)CO2激光治療組(A組)：常規(guī)消毒，在2%利多卡因局麻下采用CO2激光祛除疣體，患者創(chuàng)面碘伏消毒后外用夫西地酸乳膏涂抹，無(wú)需包扎，2次/d，連續(xù)使用10d。

1.3.2阿維A治療組(B組)：在對(duì)照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予以患者口服阿維A膠囊(重慶華邦制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010126)，療程6周：第1～2周，25mg/d，第3～4周，50mg/d，如不能耐受適當(dāng)減量但不低于20mg/d，第5～6周，25mg/d。服用阿維A的同時(shí)與維生素E100mg及主餐同服。

1.3.3阿維A聯(lián)合匹多莫德治療組(C組)：在阿維A治療組基礎(chǔ)上予以患者口服匹多莫德顆粒(浙江仙琚制藥有限公司，0.4g/袋，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030325)，0.8g/次，2次/d，連續(xù)14d。隨訪過程中如有復(fù)發(fā)，三組均單用CO2激光去除疣體。三組用藥后每周復(fù)診1次，每次復(fù)診時(shí)記錄患者不良反應(yīng)，每周化驗(yàn)1次血常規(guī)，每2周查一次肝腎功能、血脂、血糖等，均隨訪6個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo):記錄治療結(jié)束時(shí)三組疣體全部消失，局部黏膜恢復(fù)正常的痊愈患者例數(shù)；治療后1、2、6個(gè)月的復(fù)發(fā)率，即療程結(jié)束后隨訪期間有新皮損出現(xiàn)的病例情況以及激光治療后創(chuàng)面愈合時(shí)間；觀察記錄三組患者的并發(fā)癥出現(xiàn)情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用(±s)示，t檢驗(yàn)比較；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以率(%)表示。若P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組治療效果情況比較:在治療痊愈率效果方面，C組(84.5%)高于B組(69.0%)，B組高于A組(50.0%)(P<0.05)；在CA復(fù)發(fā)情況上，無(wú)論是隨訪1個(gè)月、2個(gè)月還是6個(gè)月，C組均顯著低于B組，B組低于A組(P<0.05);對(duì)于激光祛除皮損時(shí)出現(xiàn)的創(chuàng)口，應(yīng)該為：其愈合時(shí)間C組明顯少于B組，B組少于A組(P<0.05)。(見表1)

表1　兩組治療效果情況比較

2.2三組并發(fā)癥情況比較:C組1例患者在治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚瘙癢，經(jīng)劑量調(diào)整、對(duì)癥治療后緩解，1例出現(xiàn)耳部疼痛，考慮為阿維A引起的假腦瘤表現(xiàn)，予以停藥1周待癥狀消失后，調(diào)整劑量繼續(xù)治療，未再出現(xiàn)上述反應(yīng)；1例肝功異常，予以暫停用藥、保肝治療后復(fù)查轉(zhuǎn)為正常；1例患者在激光治療后病灶刺痛感明顯，經(jīng)對(duì)癥治療后緩解；余患者均有不同程度的口干、唇黏膜脫屑、皮膚干燥等，但未見其他明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)。A組有1例在隨訪過程中出現(xiàn)皮損糜爛，另有2例雖然未出現(xiàn)糜爛，但病灶有明顯刺痛，B組1例出現(xiàn)耳部疼痛，1例在隨訪過程中出現(xiàn)皮損糜爛，1例病灶有明顯刺痛，余未見異常。三組分別發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥3例、3例、4例，在總發(fā)生率上并不具有明顯差異(χ2=0.15，P>0.05)(見表2)。

表2　三組并發(fā)癥情況比較

3討論

MCA是一種復(fù)發(fā)率很高的CA類型，少數(shù)患者經(jīng)久不愈，甚至惡化成鱗狀細(xì)胞癌。本組研究常規(guī)采用CO2激光治療MCA，術(shù)后由于局部正常皮膚組織吸收能量導(dǎo)致蛋白因溫度過高收到較重?fù)p害，創(chuàng)面出現(xiàn)水腫、滲出并發(fā)感染，而創(chuàng)口感染是影響創(chuàng)面愈合的主要原因，可能影響下一步對(duì)于CA的治療、皮損的恢復(fù)及CA治療后療效的觀察；而藥敏研究表明[3]：夫西地酸對(duì)G+細(xì)菌和多種厭氧菌有較強(qiáng)的藥物活性，尤其是對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等手術(shù)后導(dǎo)致表皮軟組織感染的常見菌種敏感性極強(qiáng)、耐藥性較低。因此本組研究中在所有患者進(jìn)行CO2激光治療后均常規(guī)采用夫西地酸預(yù)防性抗感染治療。

由于CA病原體HPV的生命周期與人上皮細(xì)胞的分化周期一致，且受其感染的表皮細(xì)胞容易分泌免疫抑制因子[4]，故對(duì)于CA患者來(lái)說，容易發(fā)生HPV潛伏感染。雖然CO2激光治療目前是臨床上針對(duì)CA的一線治療手段，因其手術(shù)創(chuàng)傷小，準(zhǔn)確性高而成為局部治療方法的首選，但治療后皮損處HPV-DNA的檢出率極高，特別是MCA，尿道及肛門部皮紋皺折，最易于留存病毒，導(dǎo)致激光術(shù)后復(fù)發(fā)；而從免疫學(xué)角度來(lái)講，周容[5]等學(xué)者通過研究CA復(fù)發(fā)患者血清細(xì)胞因子水平在不同方式治療后的變化發(fā)現(xiàn)，CO2激光治療對(duì)于CA患者治療前后血清中Th1、Th2類細(xì)胞因子水平影響不大，而Th1/Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子交互作用失衡，平衡向Th2漂移是造成HPV發(fā)生免疫逃避引起復(fù)發(fā)的主因。故目前臨床上研究認(rèn)為由于CA患者存在免疫紊亂和受抑制現(xiàn)象，單一的物理療法僅能于治療后獲得較好的近期療效，而不能有效降低MCA的復(fù)發(fā)率[6]，我們認(rèn)為在常規(guī)治療同時(shí)配合免疫調(diào)節(jié)療法能夠?qū)τ捎诮馄式Y(jié)構(gòu)特點(diǎn)導(dǎo)致的無(wú)法發(fā)現(xiàn)的潛伏感染病灶中的HPV進(jìn)行殺滅，且能夠有效遏止HPV的免疫逃避。

匹多莫德是一種人工合成的高純度二肽，為口服免疫促進(jìn)劑，能同時(shí)促進(jìn)非特異性及特異性免疫反應(yīng)。它不僅可提高巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的趨化性，還能促進(jìn)其吞噬活性，并且能有效激活自然殺傷細(xì)胞、促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，使免疫功能低下時(shí)降低的CD4+/CD8+比值升高恢復(fù)正常；通過刺激IL-2和IFN-γ促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)。并且上述免疫增強(qiáng)作用可以持續(xù)到停藥后一段較長(zhǎng)的時(shí)間。故匹多莫德本身雖然不具有抗菌或抗病毒能力，但可通過提高機(jī)體免疫力，增加抗病毒治療的療效，預(yù)防MCA的復(fù)發(fā)。國(guó)外Zervoudis[7]等學(xué)者通過與安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)匹多莫德雖然不能明顯降低激光術(shù)后的CA患者的復(fù)發(fā)率，但相對(duì)具有一定的優(yōu)勢(shì)(OR>1),且其研究樣本量選擇較小，可能也會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；而同時(shí)期國(guó)內(nèi)學(xué)者胡凱[8]的報(bào)道卻能夠明確表明匹多莫德運(yùn)用于CO2激光治療術(shù)后可以有效減少患者傷口的愈合時(shí)間、降低MCA的復(fù)發(fā)率。阿維A是第二代維甲酸類藥物，主要成分是依曲替酸，其主要具有以下幾項(xiàng)特點(diǎn):①可干擾病毒感染的表皮細(xì)胞的細(xì)胞周期，抑制異常增殖，使其體積減小，促進(jìn)上皮組織正常角化，減少增生[9];②形成維甲酸-受體復(fù)合物，與DNA相結(jié)合通過一系列生化反應(yīng)促進(jìn)正常表皮分化，抑制異常表皮細(xì)胞的終末分化[10]；③拮抗中性粒細(xì)胞從真皮向表皮移動(dòng)，具有免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)抗原提呈細(xì)胞的提呈能力有雙向調(diào)節(jié)作用，能有效糾正機(jī)體Th1/Th2失衡，使細(xì)胞毒性T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、淋巴因子活化殺傷細(xì)胞及皮損中已減少的朗格漢斯細(xì)胞增殖并促進(jìn)淋巴細(xì)胞分泌抗體和干擾素，抑制炎性因子分泌[11]。

本組研究結(jié)果證實(shí)：治療結(jié)束后，阿維A聯(lián)合匹多莫德治療組痊愈率明顯高于單用阿維A治療組和常規(guī)CO2激光治療組；在CA復(fù)發(fā)情況上，阿維A聯(lián)合匹多莫德治療組復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)低于其他兩組；對(duì)于激光祛除皮損時(shí)出現(xiàn)的創(chuàng)口，觀察組明顯愈合時(shí)間短于其它兩組，而與常規(guī)CO2激光治療組比較，阿維A治療組痊愈率增高，復(fù)發(fā)率降低，手術(shù)創(chuàng)口愈合時(shí)間減少(P均<0.05)；以上均說明阿維A聯(lián)合匹多莫德治療MCA不僅能夠擴(kuò)大治療效果，且由于其可靠的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制和防止感染細(xì)胞異常增殖分化機(jī)制，能有效減少CA復(fù)發(fā)，而匹多莫德還能夠有效增加機(jī)體免疫力，減少術(shù)后因術(shù)口局部感染而引發(fā)的組織水腫、炎癥，對(duì)于創(chuàng)口的愈合恢復(fù)起到積極的作用,兩種藥物聯(lián)合，能夠從多種途徑上治療MCA，明顯優(yōu)于單用阿維A。同時(shí)在嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生上，三組分別發(fā)生并發(fā)癥3例、3例、4例，占5.2%、5.2%及6.9%，結(jié)果比較不具有明顯差異，說明阿維A聯(lián)合匹多莫德治療的安全性較高，與單用阿維A甚至與不加用任何藥物僅使用CO2激光治療的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相近，并不會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。雖然國(guó)內(nèi)有部分研究[12]報(bào)道阿維A用于尖銳濕疣治療時(shí)，其毒性反應(yīng)較大，甚至?xí)霈F(xiàn)腎功嚴(yán)重異常、血小板大幅度下降等不良反應(yīng)，但本組研究中我們并未發(fā)現(xiàn)有上述嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。我們認(rèn)為這主要是：①在設(shè)計(jì)研究方法時(shí)，由于參考國(guó)內(nèi)同行研究，我們發(fā)現(xiàn)口服常規(guī)劑量阿維A還是存在較大的并發(fā)癥發(fā)生率，而魯建云[13]等推薦的先以小劑量調(diào)節(jié)免疫，后增大劑量抑制異常增殖，再降低劑量維持鞏固療效的治療方案卻能夠在獲得較好效果的同時(shí)最大程度避免并發(fā)癥的發(fā)生，而本組研究結(jié)果也能為這種治療方案提供支持；②本研究中聯(lián)合匹多莫德的治療方法相對(duì)于國(guó)內(nèi)部分報(bào)道中單用阿維A口服，具有可以更好調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)的作用，且能夠有效降低激光治療對(duì)機(jī)體帶來(lái)的不良影響，本研究也證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物的復(fù)發(fā)率明顯低于單用阿維A和僅用常規(guī)治療而術(shù)后并發(fā)癥上三組未見差異。

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