金雞納到青蒿素 從“神藥”到科學

中國科學家屠呦呦在今年10月獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎：她發(fā)現(xiàn)了青蒿素，這種藥品可以有效降低瘧疾患者的死亡率。她也由此成為了首獲科學類諾貝爾獎的中國人。

屠呦呦的獲獎，無疑振奮了中醫(yī)學界，因為屠呦呦是從中醫(yī)典籍中獲得的靈感，而且青蒿素也是從中藥材中提取出來的。但是，這樣的認識似是而非。如果人們從屠呦呦的科研成果中只得出一個“中藥有用”的結(jié)論，則是讓人遺憾的。青蒿素的發(fā)現(xiàn)，本質(zhì)上是一種科學發(fā)現(xiàn)，它的提取和實驗過程，并最終發(fā)現(xiàn)的分子式，這些核心的要素，是中醫(yī)學里所沒有的。屠呦呦獲獎給我們的提示或許是，中醫(yī)或中藥的復興，必須在現(xiàn)代科學的指引下才能發(fā)揚光大。

金雞納抗瘧疾

在漫長的人類歷史上，瘧疾一直是最主要的傳染病之一，中國人也一樣面臨著它的威脅。

從語言的角度看，“瘧疾”有酷虐之病的意思。《釋名》中有說：“瘧，酷虐也?！薄墩f文解字》亦稱：“瘧，熱寒休作?！惫湃朔Q呼瘧疾的叫法有很多，最初記載見于《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》。當然還有其他俗名，比如寒熱病、發(fā)冷病、脾寒病、打脾寒，發(fā)瘧子、半日子、發(fā)半日、打擺子、做老爺、賣柴病、子母瘧、子午瘧等等。此外，廣西管它叫羊毛痧，云南、貴州叫瘴氣，此外又有蝦蟆瘴、泥鰍瘴、蝴蝶瘴等名稱。

這些叫法，本質(zhì)上說明了當時的人對這種病束手無策，只能從癥狀上描述，或從地域的角度解讀，人而病因則只有各種猜測。古人起初習慣于將一切找不到源頭的疑難雜癥歸咎于鬼神，他們往往認為這種病是由“瘧鬼”入侵人體而引起，而且中外皆有這樣的說法。

根據(jù)中醫(yī)文化史學者范家偉的研究，“瘧鬼入侵”觀念的出現(xiàn)至少可以追溯至漢代，并且一直到唐代都在人們的生活中發(fā)揮重要影響。“從漢代伊始，瘧鬼是令人患瘧的鬼物，起初瘧鬼只視為小兒鬼。魏晉以后，對于瘧鬼的觀念起了變化，從小兒鬼一變而成眾多枉死鬼，并且按十二時辰發(fā)作而有不同的枉死鬼?！?/p>

當然，古人憑借經(jīng)驗，慢慢也認識到了瘧疾與濕熱氣候之間的關系。隋代醫(yī)家巢元方在《諸病源候論》中指出瘧疾“生于嶺南，帶山瘴之氣，其狀發(fā)寒熱，休作有時，皆由山溪源嶺瘴濕毒氣故也”。根據(jù)陜西師范大學于賡哲教授的研究，唐人對瘧疾極為恐懼，這甚至影響到其“居高避濕”的建筑理念。隨后，明代張景岳的《景岳全書》明確了瘧疾是人受到了“瘧邪”所致。因此，除了鬼神致病外，中醫(yī)普遍認為瘧疾是因外受瘧邪、瘴毒而起。

在世界范圍內(nèi)，情況也是如此——直到人們發(fā)現(xiàn)金雞納。在中國，第一個服用金雞納抗瘧疾的，有說法是康熙皇帝?？滴跣湃挝麽t(yī)，多次由耶穌會傳教士羅德先治病見效。1693年，康熙患瘧疾，服御醫(yī)藥無效。法國傳教士洪若翰、葡萄牙傳教士劉應等獻上金雞納（cinchona），康熙服用后瘧疾速愈，金雞納從此被尊奉為“圣藥”。

當然，“金雞納”并不是歐洲醫(yī)學的發(fā)現(xiàn)。歐洲自己的本草藥物研究，要等到1785年維瑟林的《毛地黃綜述》出版，才算是有了第一種“科學”靈藥?！敖痣u納樹皮”本來是秘魯印第安人的土著藥物。耶穌會教士在1632年左右從新大陸引入西班牙。60年后，傳教士就將此藥呈奉給康熙，基本上是“與世界同步了”。但是他們謂之“西洋”圣藥，則是胡說八道，其實它是與中草藥無異的草藥，并非科學實驗產(chǎn)物。

“金雞納”最初只是土著本草，但到了19世紀，經(jīng)過大量新興的科學研究，它的有效成分奎寧（quinine）成為有現(xiàn)代科學根據(jù)的治瘧疾藥。先是1820年法國化學家皮埃爾·佩爾蒂埃與約瑟夫·卡文圖從“金雞納”分解出有效成分奎寧和金雞寧兩種活性生物；1880年外科醫(yī)生阿方斯·拉韋蘭在阿爾及利亞用顯微鏡觀察到瘧疾病人血液的瘧原蟲；1944年哈佛科學家羅伯特·伍德沃德與威廉·德林第一次成功以人工方法合成奎寧。這些化學、藥物學，病理學的發(fā)現(xiàn)，令原始的“金雞納”進化為治瘧疾的現(xiàn)代醫(yī)藥。

“金雞納”的故事，可用以說明中西醫(yī)學在19世紀是如何分道揚鑣的。在這之前，雖然西醫(yī)的解剖學、生理學已遠遠超前于中國，但單就治療而言，西醫(yī)并不比中醫(yī)更有辦法。威廉·卡倫（1710-1790）是18世紀最重要的醫(yī)學家，他撰寫了一系列疾病分類學的專著，其貢獻與隋代巢元方的《諸病源候論》相似。但他的治療方法無非是放血、催瀉和催吐，以及一些解熱發(fā)汗藥。對于大部分疾病的治療，卡倫是“毫不掩飾地悲觀”。在十七、十八世紀，有效的治療仍主要是像毛地黃和金雞納這些本草。而單就本草藥物而言，當時的西方醫(yī)學還并沒有出現(xiàn)可與我國的李時珍在1578年所寫成的《本草綱目》相比的學術著作。

“金雞納”與瘧疾的科學研究，是19世紀西方醫(yī)學科學發(fā)達的縮影。它先是從經(jīng)驗出發(fā)，找到有效的藥物，進行提煉，分解出有效成分，最后可以人工合成，達到量產(chǎn)和推廣。其中，伴隨著大量觀察（顯微鏡）和實驗，這些都和現(xiàn)代科學的發(fā)展息息相關。

有證據(jù)表明，在光緒十六年（1890年），北京爆發(fā)了一場瘧疾，奪去了很多人的生命。掌管大清海關的英國人赫德給國內(nèi)寫信抱怨說：“如果我必須在這里再過一個冬天，我想請您前來北京住上半年，讓您沾沾這里的塵埃，并且呼吸呼吸使館的空氣?！边@個冬天很暖，但也正因為這樣，瘧疾才得到了大面積的傳播。不過，在當時的文獻中，并沒有使用“瘧疾”這個詞，更多的是“瘟”“冬瘟”。

這場災難中，有些官員也倒下了，其中就包括李鴻章的女婿張佩綸。12月7日，張佩綸“忽覺疲不支，飯后洗漱即枕，后胃氣郁勃，起于腹中……五夜不能合目。”李鴻章建議他看西醫(yī)，服用金雞納霜。張佩綸遂連續(xù)服用金雞納霜，到29日熱退病清，身體康復。金雞納霜是從原產(chǎn)于秘魯?shù)能绮菘浦参锝痣u納樹皮研磨出來的粉末，經(jīng)傳教士發(fā)現(xiàn)帶往歐洲并流傳世界各地，是當時治療瘧疾最有效的藥物。傳教士李提摩太在回憶錄中也提到他給病人服用這種藥的事情，因為見效快，獲得了華北農(nóng)民的信任。

523計劃

1965年，越南戰(zhàn)爭爆發(fā)。美、越兩軍苦戰(zhàn)在亞洲熱帶雨林，瘧疾卻成了勝利的第三方——瘋狂交戰(zhàn)的雙方中，萬千官兵逃過槍林彈雨，卻被瘧疾擊倒，即使活命者，也喪失了戰(zhàn)斗力。

瘧疾病原瘧原蟲是一種真核生物。它潛于雌蚊體內(nèi)，雌蚊叮人時，它將長梭形孢子隨雌蚊口液注入人體。孢子進入人體后隨血流前進，首先侵入肝細胞，以肝細胞質(zhì)為營養(yǎng)，在肝細胞內(nèi)發(fā)育和裂體生殖，然后逸出壞死的肝細胞，鉆入紅細胞，再在紅細胞內(nèi)繼續(xù)生長、裂殖。人體大量紅細胞破裂，加之裂殖子代謝物釋放到血液里，引起人體一系列生理反應，高熱、寒戰(zhàn)、貧血、脾腫大直至死亡。這是一種古老的疾病，蚊蟲肆虐處，總有它的魔影，當年羅馬大軍將近一半的兵馬因瘧疾死在印度的雨林里。

對付瘧疾，原有奎寧類藥物。此藥臨床實用于1947年，初期療效不錯。十幾年下來，一些瘧原蟲對該藥產(chǎn)生了強烈的抗藥性，而新藥又沒跟上，瘧疾重新稱霸于雨林。為戰(zhàn)勝此役中的瘧疾，美國投入巨額科研經(jīng)費，并動員西方各國的制藥力量，研制抗瘧疾的新藥。

相比之下，越南軍隊連一點奎寧類的藥物也沒有，戰(zhàn)爭摧毀了這個國家的經(jīng)濟，越南政府唯一的辦法，就是向中國緊急求援，懇求中方派出醫(yī)療隊，同時幫助解決抗瘧藥物。當時中越關系是“同志加兄弟”，1964年，毛澤東主席對越方求援作出批示，周恩來總理隨即下令，以軍工項目的名義緊急研制“抗美援越”的抗瘧新藥。

中國軍事醫(yī)學科學院立即行動起來。該院科研人員中、西醫(yī)并進，一是以現(xiàn)有奎寧類西藥為基礎，力求合成出新藥；二是研發(fā)中藥“常山堿”。兩年下來，兩條路皆為死胡同——研發(fā)西藥是西方國家的強項，美英法德比瑞所有大藥廠加起來開發(fā)不出有效的抗瘧西藥，基礎薄弱的中國想在西藥研發(fā)上有所建樹談何容易？再就是選材失誤，常山堿被發(fā)現(xiàn)毒性太大，不宜使用。越南戰(zhàn)場醫(yī)療搶救上頻頻告急，1967年5月23日，周恩來總理再次就研發(fā)抗瘧新藥問題作出批示，并在軍事醫(yī)學科學院內(nèi)特設了一個“523辦公室”，要求要調(diào)動全國的力量，大打一場研發(fā)抗瘧新藥的戰(zhàn)役。

屠呦呦

時間回到1930年，浙江寧波，屠家唯一的女孩兒降生，開堂坐診的父親摘引《詩經(jīng)》“呦呦鹿鳴，食野之蘋”，為家中小妹取名“呦呦”，意為鹿鳴之聲。

寧波當?shù)孛襟w曾報道，屠家樓頂有個擺滿各類古典醫(yī)書的小閣樓，這里是屠呦呦童年時的閱覽室。據(jù)說，這里曾經(jīng)有一些中醫(yī)經(jīng)典，《黃帝內(nèi)經(jīng)》《神農(nóng)本草經(jīng)》《傷寒雜病論》……雖然因識字不多且讀得磕磕絆絆，但這里卻是她醫(yī)學夢想萌發(fā)的溫床。屠呦呦慢慢地長大，她開始跑下樓來給父親做幫手，看到前來求醫(yī)問藥的病人喝下父親煎熬的湯藥后，疼痛逐漸有所緩解，心里不由得對中草藥產(chǎn)生了濃厚的興趣。

1951年，屠呦呦心中治病救人的夢想漸漸清晰，這一年她考入了北京醫(yī)學院（現(xiàn)為北京大學藥學院）藥學系。在那個年代，身為女孩能夠接受大學教育，屠呦呦說自己“很幸運”。 大學畢業(yè)，她被分配到中醫(yī)科學院中藥研究所工作，之后的55年里，除參加過為期兩年半的“西醫(yī)離職學習中醫(yī)班”，她幾乎沒有長時間離開過東直門附近的那棟小樓。她最優(yōu)秀的研究工作完成于1969年至1972年之間，正值“文革”時期。

1969年，屠呦呦所在的中醫(yī)研究院接到了一個“中草藥抗瘧”的研發(fā)任務——代號523。在中草藥中尋找抗瘧成分并不是新鮮主意。1941年，來自上海的藥理學家張昌紹就曾嘗試利用中藥“常山堿”治療南部沿海地區(qū)流行的瘧疾，1946年和1948年，他分別在《科學》和《自然》上報道中藥常山堿及其活性成分的抗瘧作用。不幸的是，張昌紹于1967年自殺。

最初的523任務中，有嘗試中草藥和針灸抗瘧功效的研究小組，卻沒有中醫(yī)科學院的參與。直到1969年，為了“加強中草藥方面的研究力量”，中醫(yī)科學院應召加入，屠呦呦也隨之參與了項目。因為具有中西醫(yī)背景，而且勤奮，在那個資深科學家大部分已被打為右派的年代，屠呦呦很快被任命為研究組組長，帶領一個小組的成員開始查閱中醫(yī)藥典籍，走訪老中醫(yī)，埋頭于那些變黃、發(fā)脆的故紙堆中，尋找抗瘧藥物的線索。這一年，屠呦呦38歲，職稱是助理研究員。

青蒿素

屠呦呦從此一心撲在抗瘧的科研上。瘧疾對她來說并不陌生，小時候她曾感染過一次間日瘧，那是瘧疾中最輕的一種，但也把她折磨得夠嗆。

當時分配給屠呦呦的任務有兩個：一是尋找新藥；二是仍在中藥常山堿上做文章，想辦法去掉常山堿的毒性，解決服后嘔吐的問題。自接任務起，屠呦呦夜以繼日地工作，她從歷代醫(yī)籍本草中的有關方藥中，從各地地方藥志以及對許多老中醫(yī)的采訪中，收集匯總出包括內(nèi)服、外治、植物、動物和礦物等2000多個治瘧方藥，然后精選出640個，編成《瘧疾單秘驗方集》，送交“523辦公室”。

然而不知為什么，《瘧疾單秘驗方集》并未引起有關部門的重視。屠呦呦等不到下文，只好自己去實踐。她從集子里篩選了一批方藥做鼠瘧的實驗，可惜試過一批又一批，效果都不行。其間，她也研究過青蒿，這時她已摸到了成功的大門，但也一度失之交臂。因為古人在古籍中只說青蒿驅(qū)瘧有效，并未說明青蒿入藥的是哪一部位，根，葉，還是莖？更沒說哪個地區(qū)、哪個季節(jié)的青蒿最好用，加之她擇取青蒿的范圍也十分有限，只能是北京藥店的現(xiàn)貨，因此實驗中她看到的是療效不穩(wěn)，還有毒性。

這段時間，屠呦呦被調(diào)到海南瘧區(qū)實驗室工作半年。在那里，屠呦呦親眼目睹了瘧魔的猖獗。尤其腦瘧，一個壯勞力，病情發(fā)作起來立刻被擊倒。顯微鏡下，患者一滴血液中密密麻麻全是瘧原蟲，臨床稱之“滿天星”。這樣的患者很少能夠挺過來。屠呦呦深感醫(yī)藥工作者肩負責任的重大，決心要把這項工作進行到底。

1971年，越南戰(zhàn)爭進入最殘酷階段，同時國內(nèi)南方地區(qū)也有抗瘧的巨大需求。這一年年初，衛(wèi)生部、總后衛(wèi)生部和軍事醫(yī)學院等組織全國抗瘧隊伍在廣州召開抗瘧誓師大會。周恩來總理給會議發(fā)來電報，再次作出重要指示，要求加大研制抗瘧藥物的力度。全國抗瘧的高潮再次掀起。屠呦呦參加了這次大會，會后她的工作不僅得到有關部門的重視，而且允許她組建一個4人的科研小組，加大動物實驗的規(guī)模。

屠呦呦重整研發(fā)的思路。她想，為何歷代名醫(yī)稱道的好藥，諸如青蒿，今日眾人試之卻無明顯的療效？她再次埋下頭去，重讀一本本中醫(yī)古籍。當讀到東晉葛洪撰寫的《肘后備急方》時，其中一句話猛地提醒了她：“青蒿一握，水一升漬，絞取汁盡服之”。屠呦呦當即就想：浸泡、絞汁？干嘛不用水煎呢？是否害怕水煎的高溫或酶的作用，破壞了青蒿的療效？

屠呦呦就改用將溫度控制在60°C的乙醚冷浸法處理青蒿，然后將提取物注入染有鼠瘧的小白鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)對鼠瘧的抑制率一下子有了明顯的提高。這結(jié)果讓屠呦呦非常興奮，證明低溫提取是保障青蒿療效的一大關鍵。隨后她進一步改用低沸點溶劑處理青蒿，得到的提取物療效更高更穩(wěn)。1971年10月4日，即在廣州會議后屠呦呦提取到191號（即191次實驗）藥物樣品時，所做的動物實驗，驚人地顯示出100%的抑制率。屠呦呦和她的科研組小組欣喜若狂。因為這意味著青蒿的提取物統(tǒng)統(tǒng)地殺死了鼠瘧原蟲，那它極可能也是人瘧原蟲的克星（注：鼠瘧和人瘧分屬不同的瘧疾原蟲）。

藥物的實驗必須要反復而又多方面地予以重復。當屠呦呦取來另一批青蒿生藥再做實驗時，不想?yún)s療效銳減。屠呦呦不得不從生藥學的角度仔細地研究青蒿。歷經(jīng)反復實驗，最后屠呦呦和她的科研小組發(fā)現(xiàn)青蒿藥材含抗瘧活性的部分是在新鮮的葉片里，而非根、莖部位；最佳的采摘時節(jié)是青蒿即將開花的時刻。

1972年3月8日，在南京全國抗瘧研究大會上，屠呦呦首次報告了她的實驗結(jié)果，全場振奮，有關領導當即要求當年上臨床，也就是把藥用在人身上。

屠呦呦興高采烈地回到北京，滿以為勝利在望，不想一連串的麻煩在等著她。首先是在屠呦呦中午離開實驗室時，實驗室內(nèi)莫名其妙地著了一把大火，燒毀了很多設備。接著有人貼出大字報，公開聲稱屠呦呦實驗工藝有問題，青蒿提取物有毒，不可用于人類。有人背著屠呦呦，把不知從哪弄來的、帶有揮發(fā)性的東西喂給貓狗吃，讓軍代表看貓狗食后抽風的模樣，以證實屠呦呦所制藥物的危害性。

陰謀陷害，惡意攻擊，屠呦呦氣憤至極。她向院領導、黨組織、軍代表鄭重地立下“軍令狀”：“有毒？好，我親身驗毒，后果自負。但條件是：一旦證明此藥無毒，臨床的事情必須立即放行，否則就過了當年瘧疾發(fā)病的季節(jié)?！鳖I導同意了她的請求，但也奉勸她慎重。屠呦呦毅然住進醫(yī)院，勇敢地試服起臨床的劑量。她是一個病弱的女子，健康狀況欠佳，還有一個很小的孩子，但為了事業(yè)，她不顧一切。

屠呦呦成為青蒿提取物第一位實驗者。在其感召下，科研組其他兩位同志也做起“自身驗毒”的實驗，結(jié)果全都安然無恙，人們這才無話可說，領導同意新藥臨床。

如此一番折騰，耽誤了赴海南瘧區(qū)臨床實踐的時間，等屠呦呦帶著她的抗瘧藥到達海南昌江時，已是1972年8月。

昌江是當時的一大瘧區(qū)，當?shù)匾阅X瘧為首的惡性瘧疾已成不治之癥，數(shù)日內(nèi)便能致人死亡。屠呦呦用她的青蒿提取物，60天里對30例瘧疾患者做臨床觀察，其中既有本地人，也有外地人；既有間日瘧，也有惡性腦瘧。結(jié)果療效百分之百，用青蒿抗瘧的療法大獲成功。

找到良藥之后，屠呦呦并未停止工作。上大學時她讀西醫(yī)藥專業(yè)，她認為必須要用現(xiàn)代的科技方法，查明青蒿提取物中那種有效單體的化學結(jié)構，那樣才能以化工的手段規(guī)模生產(chǎn)。同樣是在1972年，中科院生物物理所用當時最先進的“X—衍射法”，幫助屠呦呦確定了其青蒿提取物的立體化學結(jié)構：C15H22O5。這個分子式中不含氮（N）元素，這讓屠呦呦和她的同事們欣喜若狂。因為這意味著其青蒿提取物是完全不同于奎寧類藥物的新藥——中國醫(yī)藥工作者從祖國的醫(yī)學寶庫中，不僅發(fā)掘出一種抗瘧的良藥，而且還是一個全新的抗瘧藥，這是中國人的發(fā)明和創(chuàng)造。屠呦呦和她的同事們將這種無色針狀的晶體，命名為青蒿素。

北大教授饒毅認為，屠呦呦本人的一個關鍵作用是提出用乙醚提取青蒿，其提取物抗瘧作用達95-100%，這一方法的提出立即導致發(fā)現(xiàn)青蒿的高效性。雖然青蒿素歷史上有很多爭論，但無異議的是：1）屠呦呦提出用乙醚提取，乙醚提取對于發(fā)現(xiàn)青蒿的作用和進一步研究都很關鍵；2）具體分離純化獲得青蒿素的鐘裕蓉，也無疑是屠呦呦課題組的成員；3）其他提取到青蒿素的小組是在公開會議上得知屠呦呦小組發(fā)現(xiàn)青蒿作用以后進行的。因此，饒毅認為，屠呦呦確實在青蒿素的發(fā)現(xiàn)過程中起了關鍵作用，她獲得2015年度諾貝爾獎是無愧的。如今，全球每年仍然約有四億人次感染瘧疾，青蒿素將無可估量地造福全人類。正如屠呦呦說的：“青蒿素是傳統(tǒng)中醫(yī)藥送給世界人民的禮物”。