血清nesfatin-1 與非酒精性脂肪性肝病的相關(guān)性研究

郭 偉，高明松，彭 聰，譚 燚，李 偉

武漢市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 武漢430022

nesfatin-1 作為近年新發(fā)現(xiàn)的一種攝食調(diào)節(jié)肽，與能量代謝關(guān)系密切，與肥胖有著重要的聯(lián)系。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是我國(guó)僅次于慢性病毒性肝炎的第二大肝病［1］，肥胖是NAFLD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］，約75%肥胖患者患有NAFLD［3］。胰島素抵抗是肥胖、NAFLD、2 型糖尿病的共同病理生理基礎(chǔ)［4-6］。有研究表明，nesfatin-1 可能通過(guò)影響攝食行為及攝食相關(guān)激素參與了肥胖糖尿病患者的病理生理過(guò)程［7］，但是nesfatin-1 與NAFLD 的相關(guān)性研究未見報(bào)道。本研究旨在探討nesfatin-1 與NAFLD 的相關(guān)性，為臨床防治NAFLD 提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011 年5 月-2013 年5 月在武漢市第一醫(yī)院就診的NAFLD 患者60 例。男39 例，女21 例，年齡40 ～75 歲，平均年齡(57.6 ±8.9)歲，其中合并血脂異常18 例，冠心病2 例。冠心病患者心電圖為輕度ST-T 改變，心功能Ⅰ級(jí)。選取60 名健康體檢者作為對(duì)照組，男38 例，女22 例，年齡40 ～75 歲，平均年齡(58.2 ±8.4)歲，排除高血壓、糖尿病、高脂血癥、肝腎功能異常者，2 周內(nèi)無(wú)服藥史。兩組性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。所有患者均為初診，未接受任何治療措施，包括飲食、運(yùn)動(dòng)及調(diào)脂藥物治療。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):均符合2010 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)《非酒精性脂肪性肝病診療指南(修訂版)》的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。排除標(biāo)準(zhǔn):除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾病、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退癥、庫(kù)欣綜合征、β 脂蛋白缺乏血癥及一些與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)相關(guān)的綜合征(脂質(zhì)萎縮性糖尿病、Mauriac 綜合征)等可導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況;過(guò)量酒精攝入者(飲酒量折合乙醇量:男性＞140 g/周，女性＞70 g/周);心、肝、腎等主要器官及系統(tǒng)嚴(yán)重受損或功能障礙患者;合并糖代謝紊亂(包括糖尿病、空腹血糖受損)、高血壓、循環(huán)、呼吸、血液系統(tǒng)等內(nèi)科基礎(chǔ)疾病患者;妊娠期、哺乳期婦女;精神病患者。

1.3 方法 測(cè)量所有受試者的身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍等，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR);所有受試者均隔夜空腹12 h，清晨靜脈采血5 ml，用于測(cè)空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、甘油三酯(triglycerides，TG)、膽固醇(cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)IN)、nesfatin-1。FBG 測(cè)定采用氧化酶法(試劑盒購(gòu)自上?？迫A生物工程股份有限公司)。TG、TC、LDL、HDL 采用酶比色法(TG、TC 試劑盒購(gòu)自寧波瑞源生物科技有限公司，LDL、HDL 試劑盒購(gòu)自積水醫(yī)療株式會(huì)社)。FBG、TG、TC、LDL、HDL 采用美國(guó)貝克曼公司的AU2700 生化分析儀進(jìn)行檢查。FIN 測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光法(試劑盒購(gòu)自德國(guó)羅氏診斷有限公司)，采用美國(guó)羅氏公司C601 電化學(xué)發(fā)光分析儀進(jìn)行檢查。nesfatin-1 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA 法)測(cè)定(試劑盒購(gòu)自美國(guó)Phoenix Pharmaceuticals 公司)。IR 的評(píng)估采用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=FBG×FIN/22.5。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以s 表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)取自然對(duì)數(shù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)分析和多元線性逐步回歸分析。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及生化指標(biāo)比較 對(duì)照組和NAFLD 組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。NAFLD 組患者的BMI、WHR、LDL、TC、TG、FBG、FIN、HOMA-IR 均高于正常對(duì)照組(P ＜0.05)，而HDL、nesfatin-1 低于正常對(duì)照組(P ＜0. 05，見表1)。

2.2 兩組nesfatin-1 水平協(xié)方差分析 采用協(xié)方差分析進(jìn)一步了解NAFLD 組、對(duì)照組nesfatin-1 水平的差異是否獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素，校正年齡、BMI、WHR、TG、TC、FBG、HDL、LDL、FIN、HOMA-IR 后，兩組間nesfatin-1 水平的差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01，見表2)。

表1 兩組一般資料及生化指標(biāo)比較(s)Tab 1 Comparison of general datas and biochemical indexes between two groups(s)

表1 兩組一般資料及生化指標(biāo)比較(s)Tab 1 Comparison of general datas and biochemical indexes between two groups(s)

NAFLD 組 對(duì)照組 P值47.3 ±2.74 48.53 ±5.06 0.100性別(男/女) 37/23 39/21 0.705 BMI 29.13 ±10.15 22.17 ±5.97 0.000 WHR 0.91 ±0.42 0.78 ±0.20 0.042 FBG 5.72 ±2.54 4.78 ±1.28 0.012 FIN 21.04 ±6.60 18.22 ±6.09 0.017 HOMA-IR 3.07 ±0.94 2.15 ±0.17 0.000 TG 2.93 ±0.89 2.08 ±0.81 0.000 TC 4.80 ±2.05 4.07 ±1.70 0.036 HDL 1.05 ±0.48 1.34 ±0.67 0.008 LDL 3.24 ±0.23 3.06 ±0.59 0.038年齡(歲)nesfatin-1 1.15 ±0.31 1.91 ±0.61 0.000

表2 兩組nesfatin-1 水平協(xié)方差分析Tab 2 Covariance analysis of nesfatin-1 between two groups

2.3 nesfatin-1 與NAFLD 的多元逐步回歸分析 采用多元逐步回歸分析，以是否患脂肪肝為應(yīng)變量，以年齡、BMI、WHR、TG、TC、FBG、HDL、LDL、HOMA-IR、nesfatin-1 為自變量建立回歸模型，進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果提示，nesfatin-1 水平下降是NAFLD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.426，P ＜0.01，見表3)。

表3 nesfatin-1 與NAFLD 的多元逐步回歸分析Tab 3 Multiple stepwise regression analysis of nesfatin-1 and NAFLD

3 討論

NAFLD 是肝細(xì)胞脂肪變性為主的臨床病理綜合征，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。目前認(rèn)為啟動(dòng)因素是IR、游離脂肪酸增加引起的糖脂代謝紊亂，在此基礎(chǔ)上發(fā)生氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，造成肝細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)。治療的重點(diǎn)在于阻止疾病的進(jìn)展，祛除引起代謝綜合征的危險(xiǎn)因素，如肥胖、IR 及血脂紊亂等。而肥胖、IR 及血脂紊亂均與攝食及能量消耗密切相關(guān)。

nesfatin-1 是2006 年由Goebel-Stengel 等［9］首次發(fā)現(xiàn)，是一種由82 個(gè)氨基酸構(gòu)成的神經(jīng)多肽，可不依賴瘦素途徑抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的攝食，激活NTS 的POMC 和CART 神經(jīng)元，廣泛分布于外周脂肪組織、心肌、胃腸道、胰腺和睪丸等部位，對(duì)過(guò)度攝食、心血管功能、生殖功能、胃腸道功能及胰島素分泌等方面的神經(jīng)及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)起一定作用。國(guó)內(nèi)外很多實(shí)驗(yàn)提示［10-11］，nesfatin-1 可能從中樞和外周水平，通過(guò)不同的信號(hào)機(jī)制經(jīng)由Ca2+觸發(fā)神經(jīng)興奮而抑食，并通過(guò)延緩胃排空模擬胃擴(kuò)張刺激等途徑間接調(diào)節(jié)攝食而改善肥胖。然而，其抑食的具體通路及各通路之間的聯(lián)系尚不明確。因此，nesfatin-1 的研究對(duì)肥胖、糖尿病、NAFLD 等疾病的臨床治療有重要意義。

本研究中，NAFLD 組nesfatin-1 水平較對(duì)照組明顯下降，nesfatin-1 水平下降是NAFLD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這和Basar 等［12］的研究結(jié)果一致。這一結(jié)果產(chǎn)生的具體機(jī)制目前尚不清楚，我們推測(cè)NAFLD 患者可能存在nesfatin-1 分泌不足、攝食過(guò)多及體質(zhì)量增加，從而導(dǎo)致能量平衡紊亂。

本研究結(jié)果顯示，血清nesfatin-1 水平與NAFLD有密切關(guān)系，為NAFLD 的發(fā)病機(jī)制及治療研究提供了一個(gè)新的思路和靶點(diǎn)。但nesfatin-1 在NAFLD 發(fā)病過(guò)程中的具體機(jī)制，如nesfatin-1 在胰島素信號(hào)通路中的作用及與其他脂肪細(xì)胞因子的相互影響等尚需更深入的研究。

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