中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值變化對(duì)結(jié)腸癌預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

徐 佟

山東濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科，山東 濟(jì)寧272000

許多研究表明，腫瘤患者術(shù)前往往出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少，這表明機(jī)體存在免疫抑制。有關(guān)肺癌、胃癌等癌癥患者的預(yù)后因素研究表明，術(shù)前血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)是癌癥患者預(yù)后指標(biāo)［1］。癌癥患者中大多數(shù)高NLR 值者無復(fù)發(fā)生存率較低。有研究報(bào)道，術(shù)前高NLR 值的結(jié)腸癌患者術(shù)后無復(fù)發(fā)生存率更低［2］。但有關(guān)NLR 變化對(duì)結(jié)腸癌患者預(yù)后的影響鮮有報(bào)道。本文通過觀察結(jié)腸癌患者術(shù)前、化療前NLR 的變化對(duì)患者預(yù)后的影響，以期為結(jié)腸癌的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2007 年1 月-2010 年1 月山東濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治住院的進(jìn)展期結(jié)腸癌手術(shù)患者81 例。男49 例，女32 例;年齡26 ～84 歲，中位年齡62.5 歲;TNM 分期:Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期分別為31 例、37 例、13 例。術(shù)后均采用替加氟、亞葉酸鈣加鉑行6療程化療。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前均未行新輔助放化療;(2)均為初次行結(jié)腸癌根治性術(shù)患者;(3)術(shù)后病理證實(shí)為結(jié)腸癌，根據(jù)AJCC 結(jié)腸癌病理分期標(biāo)準(zhǔn)［3］均＞ⅡB 期。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前、術(shù)后第1 次化療前發(fā)生感染者;(2)術(shù)后病理分期為I 期、ⅡA 期，無需術(shù)后輔助化療者;(3)未按醫(yī)囑進(jìn)行系統(tǒng)治療者;(4)伴免疫系統(tǒng)疾病如潰瘍性結(jié)腸炎等;(5)姑息性手術(shù)或僅行造瘺者;(6)伴其他嚴(yán)重疾病且是隨訪期間直接致死原因者。

1.2 方法

1.2.1 NLR 測(cè)定:81 例患者均于術(shù)前、術(shù)后化療前采集外周靜脈血3 ml 進(jìn)行血常規(guī)檢查，獲得中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)，并計(jì)算NLR。

1.2.2 術(shù)后隨訪:所有患者術(shù)后采用電話、門診定期復(fù)查等方式隨訪，術(shù)后第1 年每3 個(gè)月復(fù)查1 次，術(shù)后第2 年每6 個(gè)月復(fù)查1 次，術(shù)后第3 年每年復(fù)查1 次。復(fù)查內(nèi)容包括生化常規(guī)、CEA 檢測(cè)、腹部CT、胸部拍片及全結(jié)腸鏡檢查。復(fù)發(fā)病例根據(jù)CT、MRI、B 超、胸片及病理等至少一項(xiàng)證實(shí)。隨訪時(shí)間截止2013 年10月，隨訪時(shí)間為8 ～46 個(gè)月，平均(28.6 ±2.6)個(gè)月。隨訪結(jié)束時(shí)仍存活及失訪時(shí)數(shù)據(jù)作為最后數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier 法計(jì)算生存率，兩組間比較采用Log-rank 檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NLR 測(cè)定結(jié)果及最佳截點(diǎn)的確定 所有患者外周血中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比均正常。術(shù)前、術(shù)后化療前外周血平均NLR 分別為3.0、2.9。根據(jù)ROC 曲線，兼顧敏感性和特異性，術(shù)前、術(shù)后化療前最佳分界點(diǎn)分別為3.5、3.7。NLR≤3.5 的患者納入術(shù)前低NLR 組，共63 例;術(shù)前NLR ＞3.5 的患者納入術(shù)前高NLR 組，共18 例?；熐啊?.7 的患者納入化療前低NLR 組，共55 例;化療前＞3.7 的患者納入化療前高NLR 組，共26 例。術(shù)前高NLR 組浸潤(rùn)深度為T3-4、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、低分化的比例明顯高于術(shù)前低NLR組(P ＜0.05);化療前高NLR 組患者T3-4、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、低分化的比例明顯高于化療前低NLR 組(P ＜0.05，見表1 ～2)。

表1 術(shù)前低NLR 組及高NLR 組患者的臨床資料［例數(shù)(%)］Tab 1 Clinical data of preoperative low NLR group and high NLR group［n(%)］

表2 化療前低NLR 組及高NLR 組患者的臨床資料［例數(shù)(%)］Tab 2 Clinical datas of low NLR group and high NLR group before chemotherapy［n(%)］

2.2 術(shù)前低NLR 組、高NLR 組及化療前低NLR組、高NLR 組1 年、3 年無復(fù)發(fā)生存率情況比較 術(shù)前高NLR 組1 年無復(fù)發(fā)生存率與術(shù)前低NLR 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，但3 年無復(fù)發(fā)生存率明顯低于術(shù)前低NLR 組(P ＜0. 05)。化療前高NLR 組1 年無復(fù)發(fā)生存率與化療前低NLR 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，但3 年無復(fù)發(fā)生存率明顯低于化療前低NLR 組(P ＜0.05，見表3)。

2.3 NLR 改變對(duì)無復(fù)發(fā)生存率的影響 術(shù)前高NLR組中有10 例患者于術(shù)后化療前檢查NLR 降低，其1年、3 年無復(fù)發(fā)生存率分別為90.0%(9/10)、70.0%(7/10)，與化療前低NLR 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05);術(shù)前低NLR 組中有18 例患者于術(shù)后化療前NLR 升高，其1 年、3 年無復(fù)發(fā)生存率分別為83.3%(15/18)、50.0%(9/18)，與化療前高NLR 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

3 討論

淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少表明機(jī)體抗腫瘤的免疫能力下降。腫瘤病灶出現(xiàn)T 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)表明機(jī)體對(duì)損傷產(chǎn)生免疫反應(yīng)。當(dāng)瘤荷超過一定程度，機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)達(dá)到極限時(shí)，抗原提呈細(xì)胞無法識(shí)別提呈抗原，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞迅速生長(zhǎng)和微轉(zhuǎn)移［4］;癌旁組織的低淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)狀態(tài)為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移提供了條件［5］。據(jù)研究證實(shí)，中性粒細(xì)胞可通過產(chǎn)生某些炎癥介質(zhì)和細(xì)胞活素促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)［6］。中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)并進(jìn)入血循環(huán)，VEGF在腫瘤血管形成及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用。An 等［7］指出，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高多存在腫瘤抑制現(xiàn)象，而有一部分中性粒細(xì)胞尚未成熟或無功能，這可能是由于部分中性粒細(xì)胞喪失功能后出現(xiàn)代償性增加的結(jié)果。有體外實(shí)驗(yàn)證明，減少中性粒細(xì)胞或阻斷其作用途徑可抑制腫瘤生長(zhǎng)。近年來，許多研究采用NLR作為反映腫瘤患者機(jī)體免疫反應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)。石朋等［8］研究表明，高NLR 時(shí)，腫瘤患者機(jī)體自然殺傷細(xì)胞(如T 淋巴細(xì)胞)活性受到抑制，這可能是引起淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤免疫功能降低的原因。另有許多研究證實(shí)，在胃癌、肝細(xì)胞癌、卵巢上皮癌等惡性腫瘤患者中，高NLR 者往往預(yù)示預(yù)后不良［9］。因此，動(dòng)態(tài)觀察NLR的變化，可了解腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

表3 術(shù)前低NLR 組、高NLR 組及化療前低NLR 組、高NLR組1 年和3 年無復(fù)發(fā)生存率情況比較［例數(shù)(%)］Tab 3 Comparison of one years and three years non recurrence survival rates among preoperative low NLR group and high NLR group，or low NLR group and high NLR group before chemotherapy［n(%)］

本研究通過ROC 曲線獲得術(shù)前及化療前的NLR最佳截點(diǎn)，結(jié)果顯示，所有結(jié)腸癌患者中，無論是術(shù)前高NLR 值還是術(shù)后高NLR 值，其浸潤(rùn)深度為T3-4、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤低分化的比例均明顯高于低NLR 值患者，無復(fù)發(fā)生存率均低于低NLR 值患者，而3 年無復(fù)發(fā)生存率較低NLR 值患者更低。目前，結(jié)腸癌的治療方法首選根治性手術(shù)切除。手術(shù)可減少瘤荷，提高患者機(jī)體對(duì)殘留腫瘤的免疫作用，但手術(shù)本身是一種創(chuàng)傷，也可能對(duì)機(jī)體的腫瘤免疫功能產(chǎn)生一定的負(fù)性影響，尤其是高齡患者或合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者，手術(shù)對(duì)腫瘤免疫功能負(fù)性影響更明顯。本研究觀察到部分患者NLR 值于術(shù)后發(fā)生了改變，而NLR 值改變是否會(huì)影響其無復(fù)發(fā)生存率，這是值得我們研究的問題。為此，我們對(duì)NLR 值改變的患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后NLR 由高降低的患者1 年、3 年無復(fù)發(fā)生存率明顯低于化療前高NLR 患者，而與化療前低NLR 患者差異不明顯;術(shù)后NLR 由低升高的患者1 年、3 年無復(fù)發(fā)生存率則與化療前高NLR 患者接近，且明顯高于化療前低NLR 患者。說明行結(jié)腸癌手術(shù)的患者，若術(shù)后NLR 值較術(shù)前降低，提示手術(shù)對(duì)機(jī)體腫瘤免疫功能的影響是積極的，患者可在手術(shù)中獲益，降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，提高生存率;而術(shù)后NLR 值較術(shù)前升高，則提示手術(shù)對(duì)機(jī)體腫瘤免疫功能的影響是消極的，會(huì)增加術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)術(shù)后NLR 較術(shù)前升高的患者，應(yīng)在常規(guī)化療基礎(chǔ)上采取更積極的治療手段，如免疫治療和分子靶向治療，縮短隨訪復(fù)查時(shí)間，盡可能在早期發(fā)現(xiàn)和確診復(fù)發(fā)的腫瘤病灶，及時(shí)給予治療，以改善患者預(yù)后。

綜上所述，監(jiān)測(cè)結(jié)腸癌患者NLR 值的變化，可準(zhǔn)確把握患者機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫狀態(tài)，評(píng)估手術(shù)對(duì)患者免疫功能的影響，并根據(jù)其影響制定相應(yīng)的治療措施，以改善患者預(yù)后。

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