聚乙二醇干擾素α-2a 聯(lián)合胸腺肽-α1 治療慢性乙型肝炎的臨床研究

張 文，余建國(guó)，朱貴忠，趙詹東，王曉偉

湖北醫(yī)藥大學(xué)附屬襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院1.肝病內(nèi)科;2.檢驗(yàn)科，湖北 襄陽(yáng)441000

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)具有一定傳染性，較難治愈，其進(jìn)展過程易產(chǎn)生一系列并發(fā)癥，對(duì)患者身體健康及生存質(zhì)量造成嚴(yán)重威脅［1］。目前，抗病毒治療和免疫調(diào)節(jié)治療是CHB 的兩個(gè)主要治療方法，但單藥治療效果欠佳。近年來，隨著長(zhǎng)效干擾素—聚乙二醇干擾素α-2a 的廣泛使用，與其相關(guān)的臨床研究不斷出現(xiàn)，但有關(guān)聚乙二醇干擾素α-2a 與胸腺肽α1 聯(lián)合應(yīng)用的報(bào)道較少。本研究對(duì)140 例CHB 患者按照隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，分別采用聚乙二醇干擾素α-2a 及聚乙二醇干擾素α-2a 聯(lián)合使用胸腺肽α1 治療，觀察兩組患者的病毒載量、病毒應(yīng)答及患者生存質(zhì)量情況，為臨床CHB 的治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009 年1 月-2013 年1 月于襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院住院治療的CHB 患者140 例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合2010 年版的CHB 診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］;(2)年齡18 ～65 歲;(3)HBsAg、HBeAg 陽(yáng)性超過半年，HBV DNA 載量105～108copies/ml;(4)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平為2 ～10 倍正常值上限，總膽紅素(TBil)＜3 倍正常值上限;(5)未接受過核苷類似物藥物治療的初治者;(6)近半年未接受過免疫調(diào)節(jié)藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的患者;(2)合并心、腦、腎疾病及糖尿病、精神病、甲亢等并發(fā)癥者;(3)合并甲型、丙型、丁型、戊型肝炎感染者。(4)準(zhǔn)備受孕者，孕期或哺乳期婦女;(5)不配合治療者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組，各70例。聯(lián)合組男62 例，女8 例;年齡23 ～53 歲，平均年齡(36.9 ±8.7)歲;ALT 為(181.6 ±54.8)U/L，HBV DNA 載量為(7.3 ±0.8)log10copies/ml。對(duì)照組男60例，女10 例;年齡21 ～55 歲，平均年齡(37.1 ±8.9)歲;ALT 為(183.2 ±53.6)U/L，HBV DNA 載量為(7.4±0.9)log10copies/ml。兩組患者一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法:所有患者根據(jù)臨床癥狀及體征給予對(duì)癥治療，但禁用其他抗病毒藥和免疫調(diào)節(jié)劑。對(duì)照組患者僅給予聚乙二醇干擾素α-2a 治療，皮下注射180 μg，1 次/周;聯(lián)合組患者給予聚乙二醇干擾素α-2a(劑量與對(duì)照組相同)治療同時(shí)給予胸腺肽α1(成都地奧九泓制藥廠，批號(hào):021002)，皮下注射1.6 mg，2 次/周，治療48 周，隨訪24 周。

1.2.2 觀察指標(biāo):(1)觀察兩組患者HBV DNA 載量和病毒學(xué)應(yīng)答情況。HBV DNA 載量采用熒光定量PCR 法定量檢測(cè)，試劑購(gòu)自深圳達(dá)普生物工程有限公司，以103copies/ml 為檢出最低限。病毒學(xué)應(yīng)答是指血清 HBeAg 消失和病毒載量 HBV DNA ＜103copies/ml;(2)針對(duì)慢性肝病患者生存質(zhì)量的評(píng)定［1］:采用慢性肝病問卷(Chronic Liver Disease Questionnaire，CLDQ)評(píng)定，內(nèi)容包括全身癥狀、腹部癥狀、乏力、活動(dòng)、情感、焦慮6 個(gè)方面，共29 個(gè)項(xiàng)目，每方面1～7 分，得分愈低，生存質(zhì)量愈差;(3)治療過程發(fā)生的不良反應(yīng)如頭痛、腹痛、惡心等;(1)(2)(3)指標(biāo)評(píng)定時(shí)間均為治療前、治療12 周、24 周、48 周。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用±s 表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后HBV DNA 載量、病毒學(xué)應(yīng)答情況 聯(lián)合組在治療12 周、24 周、48 周時(shí)HBV DNA 載量水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05);病毒學(xué)應(yīng)答率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05，見表1)。

表1 兩組患者治療12 周、24 周、48 周時(shí)HBV DNA 載量、病毒學(xué)應(yīng)答情況比較Tab 1 Comparison of levels of HBV DNA load and virological response rates at 12，24，48 weeks after treatment between two groups

2.2 兩組患者治療前及治療12 周、24 周、48 周時(shí)CLDQ 評(píng)分情況 兩組患者治療前及治療后12 周時(shí)全身癥狀、腹部癥狀、乏力、活動(dòng)、情感、焦慮評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05);在治療24 周時(shí)，聯(lián)合組乏力、焦慮評(píng)分及治療48 周時(shí)全身癥狀、腹部癥狀、乏力、活動(dòng)、焦慮評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05，見表2)。

2.3 不良反應(yīng) 聯(lián)合組發(fā)生頭痛2 例，腹痛3 例，惡心5 例，磷酸肌酸激酶(CK)升高3 例，癥狀均輕微，不影響治療，不良反應(yīng)發(fā)生率為18.6%(13/70)。對(duì)照組發(fā)生頭痛3 例，腹痛4 例，惡心4 例，腰膝酸軟4 例，CK 升高2 例，癥狀均輕微，不影響治療，不良反應(yīng)發(fā)生率為24.3%(17/70)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.679，P=0.41)。

3 討論

干擾素是最早用于治療CHB 的抗病毒藥物之一，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。普通干擾素由于半衰期短，為4 ～16 h，靜滴、肌注或皮下注射后24 h 或間歇日血藥濃度顯著下降甚至檢測(cè)不到，為了維持有效的血藥濃度則需每周注射3 次以上，從而形成峰-谷效應(yīng)，當(dāng)血藥濃度處于峰值時(shí)，則會(huì)增加發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛和肌痛等不良反應(yīng)［3］。當(dāng)血藥濃度處于谷底值時(shí)，血中干擾素濃度較低，對(duì)病毒的抑制作用下降，則會(huì)使病毒水平反彈［4］，最終降低臨床療效。聚乙二醇干擾素α-2a是由普通干擾素與聚乙二醇聚合而成，其可避免被酶分解，從而顯著延長(zhǎng)有效血藥濃度的持續(xù)時(shí)間，肌注180 μg 后，有效血藥濃度可達(dá)168 h，減少了注射的次數(shù)，減少了峰-谷效應(yīng)所致的相關(guān)并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道，聚乙二醇干擾素α-2a 主要分布于肝臟、血液，主要在肝臟中代謝，可預(yù)防肝纖維化，因此整體提高了臨床療效［5］。

表2 兩組患者治療前及治療12 周、24 周、48 周時(shí)CLDQ 評(píng)分情況比較(±s)Tab 2 Comparison of CLDQ scores between two groups before and after 12，24，48 weeks treatment (±s)

表2 兩組患者治療前及治療12 周、24 周、48 周時(shí)CLDQ 評(píng)分情況比較(±s)Tab 2 Comparison of CLDQ scores between two groups before and after 12，24，48 weeks treatment (±s)

注:與對(duì)照組同時(shí)間相比，◆P ＜0.05。

組別 例數(shù) 全身癥狀 腹部癥狀 乏力 活動(dòng) 情感 焦慮對(duì)照組70治療前 4.3 ±0.8 3.7 ±0.8 3.3 ±1.0 4.3 ±0.9 4.1 ±0.8 3.0 ±0.8治療12 周 4.5 ±0.7 3.8 ±0.9 3.5 ±1.0 4.4 ±0.8 4.2 ±0.9 3.5 ±0.7治療24 周 4.9 ±0.9 4.2 ±0.8 5.2 ±1.1 5.3 ±0.9 5.1 ±1.0 4.5 ±0.9治療48 周 5.1 ±1.0 5.4 ±1.1 5.6 ±1.0 5.4 ±1.1 5.3 ±1.1 5.8 ±1.0聯(lián)合組 70治療前 4.2 ±0.9 3.6 ±0.9 3.2 ±0.9 4.2 ±1.0 4.0 ±0.7 3.0 ±0.7治療12 周 4.5 ±1.0 3.8 ±0.8 3.5 ±0.8 4.5 ±0.9 4.4 ±0.8 3.6 ±0.8治療24 周 5.1 ±1.0 4.3 ±1.0 5.7 ±1.0◆ 5.5 ±0.8 5.3 ±0.8 5.1 ±0.9◆治療48 周 5.4 ±0.9◆ 5.7 ±1.2◆ 6.3 ±1.2◆ 5.9 ±1.0◆ 5.4 ±0.9 6.2 ±1.0◆

胸腺肽α1 是一種小分子生物活性多肽，屬于免疫調(diào)節(jié)藥物，其免疫活性強(qiáng)，可提高Th1 細(xì)胞活性，降低Th2 細(xì)胞活性，促進(jìn)NK 細(xì)胞、內(nèi)源性干擾素及白介素(IL-2)的合成與分泌并提高其活性，進(jìn)而有效抑制乙肝病毒的復(fù)制及提高體液中乙肝病毒清除率;同時(shí)可促進(jìn)細(xì)胞免疫功能恢復(fù)，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，減輕肝細(xì)胞的損傷;平衡CD4/CD8 細(xì)胞，減緩肝細(xì)胞的損傷速度，減輕損害程度［6］。治療結(jié)束后仍可促進(jìn)宿主細(xì)胞清除乙肝病毒，療效持久而安全。

CLDQ 是評(píng)定慢性肝病患者生存質(zhì)量的特異性量表，CHB 患者多伴有全身癥狀、腹部癥狀和活動(dòng)功能障礙、乏力及情感障礙等臨床表現(xiàn)。本研究通過觀察治療過程中HBV DNA 載量、病毒學(xué)應(yīng)答、CLDQ 評(píng)分的變化來評(píng)價(jià)聚乙二醇干擾素α-2a 聯(lián)合胸腺肽α1 治療CHB 的療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療12 周、24 周、48 周時(shí)HBV DNA 載量較對(duì)照組明顯降低，而病毒學(xué)應(yīng)答率則明顯升高，提示聚乙二醇干擾素α-2a 聯(lián)合胸腺肽α1 對(duì)乙肝病毒復(fù)制的抑制作用較單獨(dú)使用聚乙二醇干擾素α-2a 更強(qiáng)，其機(jī)制可能與聚乙二醇干擾素α-2a 強(qiáng)而持久的抑制病毒復(fù)制作用和胸腺肽α1 提高細(xì)胞免疫力、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能可相互促進(jìn)發(fā)揮作用［7］、胸腺肽α1 可打破被病毒入侵宿主細(xì)胞的免疫耐受［8］有關(guān)。由于聚乙二醇干擾素α-2a 聯(lián)合胸腺肽α1 的抗病毒作用持久有效，同時(shí)使患者機(jī)體免疫力及抗病毒能力增強(qiáng)，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，患者的全身癥狀、腹部癥狀、乏力、活動(dòng)障礙、情感障礙及焦慮等方面逐漸得到了改善，本研究中聯(lián)合組患者在治療48 周時(shí)CLDQ 各方面評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，說明經(jīng)兩藥聯(lián)合治療的患者生存質(zhì)量明顯提高。進(jìn)一步對(duì)聚乙二醇干擾素α-2a、胸腺肽α1 聯(lián)合應(yīng)用的安全性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)兩藥合用后不良反應(yīng)的發(fā)生率與單獨(dú)使用聚乙二醇干擾素α-2a 無明顯差異，提示兩藥合用安全可靠。但本研究樣本量較小，胸腺肽α1 是否存在減少聚乙二醇干擾素α-2a 不良反應(yīng)的作用機(jī)制，尚需大樣本、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步觀察研究。

總之，胸腺肽α1 具有抗病毒和調(diào)節(jié)免疫功能的作用，聚乙二醇干擾素α-2a 聯(lián)合胸腺肽α1 治療CHB的優(yōu)勢(shì)有:(1)胸腺肽α1 可增強(qiáng)細(xì)胞免疫，聚乙二醇干擾素α-2a 有較強(qiáng)抗病毒復(fù)制作用，二者協(xié)同使用可提高療效;(2)聚乙二醇干擾素α-2a 在抑制病毒復(fù)制時(shí)，可能殘留部分HBV cccDNA 未被清除，而胸腺肽α1 可打破宿主細(xì)胞的免疫耐受，從而增強(qiáng)抗病毒作用;(3)干擾素的長(zhǎng)期使用會(huì)使患者機(jī)體產(chǎn)生抗體，而聚乙二醇干擾素α-2a、胸腺肽α1 聯(lián)用可減少干擾素的使用時(shí)間和劑量，從而提高療效;(4)CHB 患者機(jī)體免疫力低下，聚乙二醇干擾素α-2a、胸腺肽α1 聯(lián)用可同時(shí)增強(qiáng)抗病毒能力和機(jī)體免疫功能，提高病毒清除率，降低聚乙二醇干擾素α-2a 的不良反應(yīng)，進(jìn)而改善患者預(yù)后。因此，聚乙二醇干擾素α-2a 聯(lián)合胸腺肽α1 治療可作為CHB 治療的一個(gè)有效方法進(jìn)行推廣。

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