炎癥性腸病生物治療的不良反應及防治策略

王詩怡，范一宏，呂 賓

浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院消化科，浙江 杭州310006

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一類反復發(fā)作的腸道慢性非特異性疾病，包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)、克羅恩病(Crohn's disease，CD)和未定型腸炎。亞洲作為低發(fā)地區(qū)，近年來發(fā)病率有大幅增加的趨勢。最新的一項流行病學調查顯示，亞洲地區(qū)IBD 發(fā)病率為1.37 例/10 萬人［1］，盡管這個發(fā)病率遠低于西方國家，但由于其病程的遷延反復，嚴重影響患者的生活質量，近年來備受醫(yī)學界關注。IBD 發(fā)病機制迄今未明，但目前認為自身腸道黏膜的免疫紊亂是重要的發(fā)病因素之一［2］。傳統的氨基水楊酸類藥物、糖皮質激素和免疫抑制劑已被證明對誘導緩解有效，但長期應用副作用大，復發(fā)率高，且有相當一部分患者的病情依然無法得到控制。因此，近年來生物制劑的出現為IBD 的治療提供了一種全新的、有效的治療方法。以下僅從臨床使用角度，對IBD 生物治療過程中的不良反應作一概述，并探討其可行的防治策略。

1 生物制劑治療IBD 的臨床研究及其療效

從生物制劑開始應用到現今的十余年來，其在IBD 治療中的應用已經積累了大量的實驗資料和臨床經驗。生物制劑旨在針對炎癥發(fā)生過程中的關鍵步驟進行抗細胞因子的治療，從而實現IBD 炎癥控制和維持緩解兩方面的作用。如目前在臨床上應用最多的單克隆抗體抗TNF-α 單抗(tumor necrosis factor alpha inhibitors，TNFi)就是通過抑制TNF-α 這一由單核巨噬細胞產生的具有多種生物學效應的炎癥介質，從而達到減輕機體炎癥反應的目的。目前應用于IBD 治療的生物制劑主要有3 種:英夫利昔單抗(infliximb，IFX)、阿達木單抗(adalimumab，ADA)和塞妥珠單抗(certolizumab pegol，CZP)。

目前，多項長期臨床試驗觀察已證實，生物制劑對大部分IBD 患者(包括兒童)能起到長期維持緩解、促進黏膜組織愈合、降低住院率與手術率的作用。

2 生物制劑治療IBD 的潛在風險及防治策略

不可否認，仍有部分患者在長期使用生物制劑的過程中因發(fā)生不良反應或療效降低而被迫停藥。因此，生物制劑長期應用的安全性問題應引起臨床醫(yī)師的足夠重視。生物制劑的安全性問題主要可以分為近期不良反應和遠期不良反應。

2.1 近期不良反應

2.1.1 輸液反應:由于IFX 為基因重組人鼠嵌合體，且其使用途徑為靜脈注射，故較易發(fā)生免疫介導的輸液反應，最近發(fā)布的TREAT 研究顯示約有3%的患者會發(fā)生這種不良反應［3］。按其發(fā)生的時間，輸液反應可分為急性型和遲發(fā)型兩類。急性輸液反應通常發(fā)生于藥物輸注期間和停止2 h 內，以頭痛和關節(jié)炎為最主要表現，胸悶、惡心、皮疹等癥狀也時有發(fā)生。遲發(fā)型輸液反應多發(fā)生于給藥后的3 ～14 d 內，表現為肌肉痛、關節(jié)痛、發(fā)熱、皮膚發(fā)紅、蕁麻疹、瘙癢、面部水腫、四肢水腫等血清病樣反應。

防治:早年的ACCENT Ⅰ研究顯示，體內產生抗IFX 抗體(antibodies to infliximab，ATI)的患者藥物輸注反應發(fā)生率(38%)遠大于未產生ATI 的患者(24%)，但并不增加這類患者嚴重輸液反應(包括呼吸急促、喘鳴及低血壓)的發(fā)生率，同時提示間斷治療的患者比規(guī)律性用藥者更易產生ATI。先前的臨床研究已經證實，聯用IFX 及硫唑嘌呤的效果優(yōu)于兩藥單用［4］，最近的一份薈萃分析進一步表明，聯合用藥不僅有著更好的臨床應答，且ATI 的產生也明顯減少［5］。基于上述研究結果，國內外研究及指南已提出多種有效治療策略，主要包括:(1)采用程序性維持治療，共用免疫抑制劑;(2)預防性使用糖皮質激素口服;(3)一旦發(fā)生輸液反應，可按照以下思路進行治療:急性者應立即停止輸注，并給予氯馬斯汀2 mg 聯合25 mg 潑尼松龍，或200 mg 氫化可的松治療［6］。而發(fā)生遲發(fā)型輸液反應的患者則予抗組胺片治療，也可加用對乙酰氨基酚。

2.1.2 注射部位反應:由于ADA 與CZP 自身的免疫源性及皮下注射的給藥途徑，在使用過程中極易發(fā)生注射部位反應(injection site reactions，ISRs)。其中以ADA 更為常見，發(fā)生率約4%［7］，而CZP 的ISRs 發(fā)生率約3%［8］，主要表現為局部輕中度紅斑、瘙癢、刺痛或水腫。

防治:對于大多數注射部位反應無需特殊處理即可緩解。若有必要可嘗試使用冰袋局部降溫、外涂激素或更換注射部位。對于反復發(fā)生ISRs 并迫切需要生物制劑治療的患者，有采用脫敏療法成功耐受的報道［9］。

2.2 遠期不良反應

2.2.1 感染:TNFi 在抑制炎癥的同時也對機體體液和細胞免疫、天然免疫的一些分子起抑制作用，因此有增加感染發(fā)生的危險。關于生物制劑引發(fā)的感染問題主要包括嚴重細菌感染、機會感染兩個方面。

在嚴重細菌感染方面，學術界目前的意見尚不統一。一般認為，生物制劑與其他免疫抑制劑相比并不增加感染風險，而與疾病的嚴重程度、麻醉止痛劑的使用及共用激素這三個獨立危險因素密切相關［4］。另有報道［10］指出，年齡是不可忽視的因素。一項多中心的病例對照研究顯示，老年(≥65 歲)IBD 患者應用生物制劑發(fā)生嚴重感染的幾率為11%，這一結果顯著高于低齡組(2.6%)及老年非生物制劑治療組(0.5%)。

機會性感染一般發(fā)生在免疫力低下的人群，可涉及幾乎全身所有器官，其中最多見的是呼吸系統和泌尿系統感染。最近的一項薈萃分析［11］指出，應用TNFi 治療可使應用患者各種機會性感染的發(fā)生風險增加約1 倍。一些機會菌引起的感染，如卡式肺孢子蟲病、組織胞漿菌病、軍團菌病、曲霉病在臨床上均有報道［12］。值得注意的是，應用TNFi 有激發(fā)潛在肺結核的風險，據統計發(fā)生的平均時間約為距首次輸注123 d，且多表現為肺外結核(＞50%)并常有播散過程。其機制可能與TNFi 抑制肉芽腫的形成有關。此外，TNFi還可以通過增加特異T 細胞反應，從而促進乙肝病毒的復制繼而增加HBV 的表達，可表現為乙肝的再激活，甚至引起暴發(fā)型肝炎［13］。

防治:我們認為，在使用生物制劑前首先應對患者的一般情況進行評價，如患者的體質、年齡、免疫功能、基礎疾病、用藥情況等。此外輔助檢查如:HBV 兩對半、HBV DNA、抗HCV、HIV 抗體、結核菌素皮內試驗(TST)或T-SPOT 試驗、胸片均必不可少。

對于生物制劑激發(fā)潛在肺結核的風險，我國有關專家共識意見中提出的以下策略值得借鑒［14］:(1)胸部X 線片提示活動性肺結核或結核菌素試驗強陽性者必須予正規(guī)抗結核治療，并確定治愈后才可使用IFX;(2)胸部X 線片提示陳舊性肺結核、結合菌素試驗陽性、T-spot.TB 陽性或近期有結核病接觸史，但可排除活動性結核病者，應先治療隱匿性肺結核后再使用IFX，并在使用過程中繼續(xù)進行預防性治療(異煙肼治療2 個月后開始使用IFX，并繼續(xù)合用異煙肼4 個月)，也可在開始使用IFX 時同時使用預防性治療(開始使用IFX 起合用異煙肼6 個月);(3)既往有結核病史已接受標準治療并確定治愈者可直接開始IFX 治療。此外，臨床醫(yī)師應考慮TST 及T-SPOT 假陰性的可能性，尤其是那些患有嚴重疾病或是正在使用免疫抑制劑的患者。

關于合并HBV/HCV 的IBD 患者該如何合理使用TNFi 制劑，國內外研究者已提出多種有效的防治策略?，F普遍認為IFX 可以使?jié)摲诘牟《拘愿窝壮霈F活動，因此活動期病毒性肝炎應被列為TNFi 使用的禁忌證。在實際臨床應用中，Fuchs 等［15］提出的合并HBV 患者應用TNFi 決策意見有較大的臨床參考價值(見圖1)。而對于合并HCV 的患者防治原則如下［16］:(1)TNFi 使用前進行肝功能評估，檢測項目包括ALT、AST、ALP、TBil、GGT、白蛋白、血小板和抗HCV，如抗HCV 陽性者則需檢測HCV-RNA;(2)失代償期肝硬化不推薦TNFi 治療;(3)每3 個月監(jiān)測一次肝功能水平。

圖1 HBV 患者應用TNFi 臨床決策Fig 1 Clinical decision of TNFi application among HBV patients

2.2.2 惡性腫瘤:TNF-α 對腫瘤生長有一定的抑制作用，因此，長期使用TNFi 是否會增加淋巴瘤或其他惡性腫瘤的發(fā)病風險是一個值得關注的問題。目前認為，應用這類藥品并不會增加實體瘤的發(fā)生率。Peyrin-Biroulet 等［17］進行的一項包含3 995 例CD 患者的薈萃分析表明，與對照組相比，TNFi 治療組的腫瘤發(fā)生率未見明顯升高。一項歷時9 年的長期多中心配對研究也顯示，在304 例接受IFX 單抗治療的CD 患者中有12 例(12/304，3.95%)發(fā)生惡性腫瘤，其發(fā)生率與未經IFX 單抗治療的患者并無明顯差異(12/287，4.18%)［18］。

但目前TNFi 與硫唑嘌呤長期聯用將增加淋巴組織增生性惡性腫瘤，尤其是非霍奇金淋巴瘤發(fā)生率這一觀點已比較明確［19］。一項包含8 905 例患者的薈萃分析表明，接受TNFi 治療的CD 患者非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病率約是當地正常人群的3 倍，且其中大多數接受過與免疫抑制劑的聯合治療［20］。

防治:為謹慎起見，目前仍將惡性腫瘤(包括現癥和既往史)作為生物制劑使用的禁忌證，治療期間需注意監(jiān)測，若有腫瘤發(fā)生跡象(如體質量減輕、乏力、厭食等)要立即停藥。尤其應注意皮膚及淋巴結檢查，以防新近出現的皮膚癌及淋巴瘤，一般來說TNFi治療期間及停止后的1 年內應每6 個月檢查一次，往后每年1 次長期隨訪［21］。同時應避免青少年長期聯合使用生物制劑與硫唑嘌呤。

2.2.3 皮膚反應:皮膚反應是生物制劑治療過程中最常見的不良反應，一項超過14 年的單中心隊列研究顯示，在734 例接受IFX 治療的IBD 患者中，有150 例發(fā)生了皮膚反應，發(fā)生率高達20%［22］。其主要反應包括注射部位的局部反應、輸液反應的皮膚表現、皮膚感染、銀屑病及非黑色素皮膚癌。其他不良反應如狼瘡樣綜合征、多形性紅斑、史蒂文斯-約翰遜綜合征則較為少見［23］。

IFX 既可治療銀屑病又可誘發(fā)無病史者新發(fā)銀屑病，甚至使原有銀屑病患者的皮損加重。這種矛盾性的結論原因尚不清楚。一般認為，漿細胞樣樹突狀細胞可通過其分泌產物干擾素α 誘發(fā)銀屑病。正常情況下TNF-α 可使該細胞處于低表達狀態(tài)，而TNFi 制劑正是阻斷了這一調控通路從而促使銀屑病的發(fā)生或使銀屑病惡化［24］。Ko 等［25］復習了17 年間由TNFi 引發(fā)或加重的127 例銀屑病患者中，其中70 例(55.1%)、22例(17.3%)分別由IFX、ADA 所致。發(fā)病類型尤以掌跖膿皰型銀屑病為最多(40. 5%)，其次為斑塊型(33.1%)。從首次用藥到出現銀屑病平均時間為10.5個月。

防治:對于輕度銀屑病者(皮損≤5%體表面積)可繼續(xù)使用TNFi，對于皮損處局部用藥即可;若皮損面積＞5%體表面積或發(fā)生掌跖膿皰型銀屑病，則可切換到另一種TNFi 并采取局部封閉，口服甲氨蝶呤、環(huán)孢素、維A 酸等治療;若并發(fā)嚴重或進展期銀屑病，則應立即停用TNFi 并進行系統化的銀屑病治療［26］。

總體而言，皮膚反應的并發(fā)癥表現是多種多樣的，有時甚至還可能與IBD 的腸外表現相混淆(如結節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病等)，臨床醫(yī)師應注意鑒別。輕微的皮膚病變一般通過局部治療即可緩解，如在注射位置貼敷4 ℃的冰袋，抑或局部的激素涂搽都可以起到很好的局部緩解作用;而對于嚴重的皮膚反應，則應立即停用生物制劑。

2.2.4 血液系統并發(fā)癥:TNFi 很少發(fā)生血液系統并發(fā)癥，主要涉及貧血、全血細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少、白細胞減少、溶血性貧血、再生障礙性貧血及血液的高凝狀態(tài)，也可出現脾腫大或脾梗死。最近的一份統計資料顯示［27］，在111 例并發(fā)中性粒細胞減少癥的文獻報道中，接受依那西普治療的患者占大多數(72.8%)，其次為IFX(18.5%)、ADA(9%)。值得注意的是，基線中性粒細胞計數＜4 ×109/L 者或曾有因接受過其他藥物治療而致中性粒細胞減少病史的患者具有更高的患病風險。

防治:輸注前后密切監(jiān)測白細胞水平，若中性粒細胞計數＜0.5 ×109/L 應立即停止治療［28］。

2.2.5 其他不良反應:生物制劑的其他不良反應還有很多，可涉及全身各個系統。循環(huán)系統可表現為充血性心力衰竭加重、延遲性高血壓;消化系統可表現為肝功能異常;神經系統可有脫髓鞘綜合征、多發(fā)性硬化、格林巴利綜合征等不良反應。

一項回顧性分析表明，患有類風濕關節(jié)炎的老年患者使用TNFi 會加快心衰的進展及增加因心衰住院的風險［29］。故倫敦共識意見將NYHA 心功能分級Ⅲ～Ⅳ級的患者列為TNFi 使用的絕對禁忌證［30］。而對于NYHA 分級Ⅰ～Ⅱ級的患者在應用TNFi 之前應通過超聲心動圖評估左室射血分數，若＜50%，則TNFi 也不推薦使用［31］。

應用IFX 治療的患者也可出現肝功能異常，多為膽酶的輕度升高，或并發(fā)膽汁淤積性肝病及肝炎樣綜合征，也有因此而導致肝功能衰竭的報道［32］。因此，有必要在使用TNFi 前對患者的肝功能進行評估:若患者肝功能水平正常但有罹患肝病的危險因素，則應在用藥期間每12 周監(jiān)測一次。在治療過程中，若出現肝酶輕中度升高(不超過正常值的5 倍)，在密切關注肝功能水平變化的同時可繼續(xù)使用TNFi;若肝酶重度升高(超過正常值的5 倍)，則應立即停用TNFi。

此外，使用TNFi 的患者也可出現神經系統并發(fā)癥，其中較為常見的是脫髓鞘病變和視神經炎。其機制可能與體液免疫和細胞免疫攻擊周圍神經髓鞘磷脂、血管炎導致神經缺血、軸突信號轉導受抑制有關。這些病變若早期發(fā)現，多在停藥1 個月后好轉。因此，神經脫髓鞘患者存在其他治療選擇的情況下不應接受TNFi 治療［31］。

另外，腎臟損害也有零星報道，主要表現為腎小球腎炎［33］。故用藥期間定期復查尿常規(guī)也是必要的。

2.3 妊娠及哺乳期的安全問題 雖然IBD 可以發(fā)生在任何年齡，但其發(fā)病的年齡曲線主要呈雙峰分布，在第一個發(fā)病高峰，即15 ～30 歲，正是生育的黃金年齡。因此，妊娠及哺乳期婦女生物制劑的使用受到了臨床醫(yī)師的極大關注。

但目前對于妊娠期是否需停用TNFi 仍未有一個統一的意見。2009 年FDA 公布的一項關于TNFi 安全性的研究數據顯示［34］，在1999 年-2005 年的6 年間，FDA 數據庫中使用TNF-α 拮抗劑超過120 000 例不良事件中，41 例嬰兒共計發(fā)生61 種出生缺陷，分別由依那西普(22 例，53.66%)、IFX(19 例，46.34%)所致，但尚無ADA 暴露的報道。其中24 例(58.54%)嬰兒的母親否認在妊娠期間使用過任何除TNFi 以外其他可能致畸的藥物。值得關注的是，在報道的不良反應中，一種罕見的先天發(fā)育異常:VACTERL 綜合征的發(fā)生率高于歷史水平，提示孕期使用TNF-α 拮抗劑可能存在風險。最近的一項小規(guī)模研究［35］顯示，IFX 和ADA 有明顯的胎盤轉移，尤以孕晚期濃度為最高，如果孕婦在孕晚期繼續(xù)使用這兩種藥物，那么嬰兒出生后2 ～7 個月內都能在其血液循環(huán)中檢測到這些藥物。而另一項研究［36］證明，孕中期停用這類藥物可以減少胎兒的暴露量，但仍然無法完全清除。相比之下，所有嬰兒樣本中都沒有檢測到CZP 單抗。

防治:針對妊娠期婦女使用TNFi 的安全問題，我們認為:(1)育齡期婦女在接受TNFi 治療時，應采取避孕措施;(2)雖然尚無證據表明IFX 對孕婦和新生兒有不良影響，但仍建議孕婦和哺乳期婦女慎用。

從理論上講，IFX 和ADA 均屬于IgG1 亞類，因此在孕晚期會以較高的濃度透過胎盤;而CZP 是抗TNFα 單克隆抗體的Fab'片段，所以不會透過胎盤。因此，在孕晚期有必要停用IFX 和ADA，但沒有必要停用CZP 單抗［37］。2011 年的倫敦共識指出，在妊娠的早中期權衡獲益與風險比后，可酌情使用TNFi，其中CZP 被認為可作為補救療法，用于妊娠晚期疾病活動迫切需要生物制劑的患者［37］。

哺乳期:對于哺乳期婦女是否應該使用生物制劑的看法存在很大的分歧。研究［38］認為，IFX 不進入乳汁，哺乳期使用IFX 對嬰兒無影響。而最近Ben-Horin等［39］報道指出，在應用IFX 的母親的母乳中可以檢測到微量的IFX 單抗，雖然量極少，也不足以引起嬰兒的全身免疫抑制，但是，由此可能引發(fā)的腸黏膜局部致敏或免疫耐受應當引起足夠的重視。

防治:2010 年ECCO 指南提出雖然在使用生物制劑患者的母乳中可檢測到微量的TNFi，但是基于目前無嚴重的不良反應報道，所以認為IFX、AZA、CZP 這三種藥物在哺乳期可能是安全的［40］。我們認為，由于現缺乏足夠循證醫(yī)學證據，哺乳期使用這些藥物仍需謹慎，在權衡獲益/風險后再決定是否母乳喂養(yǎng)。

妊娠期間直接暴露于TNFi 制劑的嬰兒在出生后的前6 個月內不建議接種活疫苗(卡介苗、輪狀病毒疫苗、麻疹-腮腺炎-風疹三聯疫苗、皰疹疫苗等)，以防引起感染。

生物制劑可使IBD 的自然病程發(fā)生改變，但是鑒于炎癥性腸病本身的復雜性及亞洲人群不同于歐美國家的體質異質性，對于消化科醫(yī)師而言熟練掌握TNFi不良反應特點與處理原則顯得尤為重要:在使用前做到全面的篩查，用藥期間應注意監(jiān)測，若發(fā)生不良反應采取及時有效的治療措施，這對于治療原發(fā)病、改善預后都有著重要意義。相信隨著研究的不斷深入，其安全性問題將逐漸明了，TNFi 也將更好地服務于臨床。

［1］ Ng SC，Tang W，Ching JY，et al. Incidence and phenotype of inflammatory bowel disease based on results from the Asia-pacific Crohn's and colitis epidemiology study［J］. Gastroenterology，2013，145(1):158-165，e2.

［2］ Baumgart DC，Carding SR. Inflammatory bowel disease:cause and immunobiology［J］. The Lancet，2007，369(9573):1627-1640.

［3］ Lichtenstein GR，Feagan BG，Cohen RD，et al. Serious infection and mortality in patients with Crohn's disease:more than 5 years of followup in the TREATTMregistry［J］. Am J Gastroenterol，2012，107(9):1409-1422.

［4］ Panccione R，Ghosh S，Middleton S，et al. Combination therapy with infliximab and azathioprine is superior to monotherapy with either agent in ulcerative colitis ［J］. Gastroenterology，2014，146(2):392-400.e3.

［5］ Lee LY，Sanderson JD，Irving PM. Anti-infliximab antibodies in inflammatory bowel disease:prevalence，infusion reactions，immunosuppression and response，a meta-analysis［J］. Eur J Gastroenterol Hepatol，2012，24(9):1078-1085.

［6］ Hommes DW，Oldenburg B，Van Bodegraven AA，et al. Guidelines for treatment with infliximab for Crohn's disease［J］. Neth J Med，2006，64(7):219-229.

［7］ Colombel JF，Sandborn WJ，Rutgeerts P，et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn's disease:the CHARM trial ［J］. Gastroenterology，2007，132 (1):52-65.

［8］ Sandborn WJ，Feagan BG，Stoinov S，et al. Certolizumab pegol for the treatment of Crohn's disease［J］. N Engl J Med，2007，357(3):228-238.

［9］ Bavbek S，Ataman ?，Bankova L，el al. Injection site reaction to adalimumab:positive skin test and successful rapid desensitisation［J］.Allergol Immunopathol (Madr)，2013，41(3):204-206.

［10］ Cottone M，Kohn A，Daperno M，et al. Advanced age is an independent risk factor for severe infections and mortality in patients given anti-tumor necrosis factor therapy for inflammatory bowel disease［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2011，9(1):30-35.

［11］ Ford AC，Peyrin-Biroulet L. Opportunistic infections with anti-tumor necrosis factor-α therapy in inflammatory bowel disease:meta-analysis of randomized controlled trials［J］. Am J Gastroenterol，2013，108(8):1268-1276.

［12］ Ali T，Kaitha S，Mahmood S，et al. Clinical use of anti-TNF therapy and increased risk of infections［J］. Drug Healthc Patient Saf，2013，5:79-99.

［13］ Viganò M，Degasperi E，Aghemo A，et al. Anti-TNF drugs in patients with hepatitis B or C virus infection:safety and clinical management［J］. Expert Opin Biol Ther，2012，12(2):193-207.

［14］ Digestive Disease Branch of Inflammatory Bowel Disease Study Group of the Chinese Medical Association. Recommended program of infliximab in treatment of Crohn's disease (2011)［J］. Chin J Dig，2011，31(12):822-824.中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組. 英夫利西治療克羅恩病的推薦方案(2011 年)［J］. 中華消化雜志，2011，31(12):822-824.

［15］ Fuchs I，Abu-Shakra M，Sikuler E. Hepatitis B and C reactivation with tumor necrosis factor inhibitors:synopsis and interpretation of screening and prophylaxis recommendations［J］. Isr Med Assoc J，2013，15(6):303-307.

［16］ Viganò M，Degasperi E，Aghemo A，et al. Anti-TNF drugs in patients with hepatitis B or C virus infection:safety and clinical management［J］. Expert Opin Biol Ther，2012，12(2):193-207.

［17］ Peyrin-Biroulet L，Deltenre P，de Suray N，et al. Efficacy and safety of tumor necrosis factor antagonists in Crohn's disease:meta-analysis of placebo-controlled trials［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2008，6(6):644-653.

［18］ Biancone L，Petruzziello C，Orlando A，et al. Cancer in Crohn's Disease patients treated with infliximab:a long-term multicenter matched pair study ［J］. Inflamm Bowel Dis，2011，17 (3):758-766.

［19］ Deepak P，Sifuentes H，Sherid M，et al. T-cell non-Hodgkin's lymphomas reported to the FDA AERS with tumor necrosis factor-alpha(TNF-α)inhibitors:results of the REFURBISH study［J］. Am J Gastroenterol，2012，108(1):99-105.

［20］ Siegel CA，Marden SM，Persing SM，et al. Risk of lymphoma associated with combination anti-tumor necrosis factor and immunomodulator therapy for the treatment of Crohn's disease:a meta-analysis［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2009，7(8):874-881.

［21］ Levine D，Strober BE. The treatment of moderate-to-severe psoriasis:prescreening and monitoring psoriatic patients on biologics［J］. Semin Cutan Med Surg，2010，29(1):28-34.

［22］ Fidder H，Schnitzler F，Ferrante M，et al. Long-term safety of infliximab for the treatment of inflammatory bowel disease:a single-centre cohort study［J］. Gut，2009，58(4):501-508.

［23］ Nagy G，Lukács K，Sziray A，et al. Adverse events during biological therapy-focusing on dermatological side-effects［J］. Orv Hetil，2011，152(6):212-220.

［24］ Denadai R，Teixeira FV，Saad-Hossne R. The onset of psoriasis during the treatment of inflammatory bowel diseases with infliximab:should biological therapy be suspended?［J］. Arq Gastroenterol，2012，49(2):172-176.

［25］ Ko JM，Gottlieb AB，Kerbleski JF. Induction and exacerbation of psoriasis with TNF-blockade therapy:a review and analysis of 127 cases［J］. J Dermatolog Treat，2009，20(2):100-108.

［26］ Collamer AN，Battafarano DF. Psoriatic skin lesions induced by tumor necrosis factor antagonist therapy:clinical features and possible immunopathogenesis［J］. Semin Arthritis Rheum，2010，40(3):233-240.

［27］ Bessissow T，Renard M，Hoffman I，et al. Review article:non-malignant haematological complications of anti-tumour necrosis factor alpha therapy［J］. Aliment Pharmacol Ther，2012，36(4):312-323.

［28］ Dogra S，Khullar G. Tumor necrosis factor-α antagonists:side effects and their management ［J］. Indian J Dermatol Venereol Leprol，2013，79(7):35.

［29］ Setoguchi S，Schneeweiss S，Avorn J，et al. Tumor necrosis factor-alpha antagonist use and heart failure in elderly patients with rheumatoid arthritis［J］. Am Heart J，2008，156(2):336-341.

［30］ Van Assche G，Lewis JD，Lichtenstein GR，et al. The London position statement of the World Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD with the European Crohn's and Colitis Organisation:safety［J］. Am J Gastroenterol，2011，106(9):1594-1602.

［31］ Favalli EG，Caporali R，Sinigaglia L，et al. Recommendations for the use of biologic therapy in rheumatoid arthritis:update from the Italian Society for Rheumatology ⅡSafety［J］. Clin Exp Rheumatol，2011，29(3 Suppl 66):S15-S27.

［32］ Tobon GJ，Ca?as C，Jaller JJ，et al. Serious liver disease induced by infliximab［J］. Clinical Rheumatology，2007，26(4):578-581.

［33］ Oikonomou KA，Kapsoritakis AN，Stefanidis I，et al. Drug-induced nephrotoxicity in inflammatory bowel disease ［J］. Nephron Clin Pract，2011，119(2):c89-c94.

［34］ Carter JD，Ladhani A，Ricca LR，et al. A safety assessment of tumor necrosis factor antagonists during pregnancy:a review of the food and drug administration database［J］. J Rheumatol，2009，36(3):635-641.

［35］ Mahadevan U，Wolf DC，Dubinsky M，et al. Placental transfer of anti-tumor necrosis factor agents in pregnant patients with inflammatory bowel disease ［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11 (3):286-292.

［36］ Zelinkova Z，van der Ent C，Bruin KF，et al. Effects of discontinuing anti-tumor necrosis factor therapy during pregnancy on the course of inflammatory bowel disease and neonatal exposure［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11(3):318-321.

［37］ Mahadevan U，Cucchiara S，Hyams JS，et al. The London position statement of the World Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD with the European Crohn's and Colitis Organisation:pregnancy and pediatrics［J］. Am J Gastroenterol，2010，106(2):214-223.

［38］ Kane S，Ford J，Cohen R，et al. Absence of infliximab in infants and breast milk from nursing mothers receiving therapy for Crohn's disease before and after delivery［J］. J Clin Gastroenterol，2009，43(7):613-616.

［39］ Ben-Horin S，Yavzori M，Kopylov U，et al. Detection of infliximab in breast milk of nursing mothers with inflammatory bowel disease［J］. J Crohns Colitis，2011，5(6):555-558.

［40］ van der Woude CJ，Kolacek S，Dotan I，et al. European evidencedbased consensus on reproduction in inflammatory bowel disease［J］. J Crohns Colitis，2010，4(5):493-510.