胃神經內分泌腫瘤10 例臨床病理觀察

曹汴英，李向龍，王恩棟

鄭州市第七人民醫(yī)院病理科，河南 鄭州450016

消化道神經內分泌腫瘤習慣性分為:類癌、不典型類癌和杯狀細胞類癌［1］。2010 年第4 版《WHO 消化系統(tǒng)腫瘤分類》將所有源自神經內分泌細胞的腫瘤稱為神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)，它泛指所有起源于肽能神經元和神經內分泌細胞，從表現為惰性、緩慢生長的低度惡性到高轉移性等明顯惡性的一系列的異質性腫瘤。發(fā)生在胃的NEN 并不多見，但近年來研究發(fā)現其發(fā)病率有明顯增高趨勢［2-3］。2010 年WHO 新的分級分類方法［4］將胃腸NEN 分為3 類:(1)神經內分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET):為高分化NEN，由相似于相應正常內分泌細胞特征的細胞所組成，核異型性輕至中度，核分裂象數低(≤20/10 HPF)，并按增殖活性和組織學分為NET 1 級(G1:核分裂象數≤2/10 HPF，Ki-67 陽性指數≤2%)和NET 2 級(G2:核分裂象數2 ～20/10 HPF，Ki-67 陽性指數3% ～20%);(2)神經內分泌癌(neuroendocrine cancer，NEC):為低分化高度惡性腫瘤，由小細胞或大至中細胞組成，有顯著核異型性、多灶壞死和分裂相數高(＞20/10 HPF)，按增殖活性和組織學分級定為3 級(G3:核分裂象數＞20/10 HPF，Ki-67 陽性指數＞20%);(3)混合性腺神經內分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC):是一種形態(tài)學上能形成可識別的腺上皮和神經內分泌細胞兩種成分的惡性腫瘤，兩種成分的任何一種至少占30%。本文報道10 例胃NEN，研究其臨床病理特征、免疫組化、診斷與鑒別診斷及治療，并結合文獻進行討論，以提高對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 10 例患者中，男7 例，女3 例，年齡43 ～71歲，中位年齡57 歲。根據WHO(2010)神經內分泌腫瘤新分類標準，其中NET 5 例(1 級4 例，2 級1 例);NEC 3 例;MANEC 2例。10 例患者中5 例以腹脹、腹痛為主要臨床癥狀，多為持續(xù)性鈍痛;3 例以間斷上腹部不適，伴反酸、嘔血、體質量下降為主要癥狀;2 例以吞咽不暢、梗阻為主要癥狀;共有6 例出現大便減少。胃鏡示:5 例發(fā)生于賁門胃底，3 例發(fā)生于胃體，2 例發(fā)生于胃竇。

1.2 方法 標本經4%中性甲醛固定，石蠟包埋，4 μm 連續(xù)切片，HE 染色。免疫組化采用En Vision 二步法。所用抗體CK、CgA、Syn、CD56、LCA、TTF-1、Ki-67 均購自福建邁新生物技術開發(fā)有限公司。

2 結果

2.1 巨檢 NET 的病變大多數在黏膜層和黏膜下層。腫瘤直徑約0.2 ～1.1 cm，平均(0.6 ±0.1)cm，有4 例表面黏膜充血，部分上覆血痂。NEC 及MANEC 大體類型分為潰瘍型、結節(jié)型、息肉型。腫瘤直徑約3.9 ～8.5 cm，平均(6.7 ±1.2)cm，切面灰白灰黃，質實性。

2.2 鏡檢 NET 位于黏膜層和黏膜下層，瘤細胞大小較一致，NET 1 級細胞中等大小，排列規(guī)則，聚集成小的微葉狀、梁狀或巢狀結構。腫瘤細胞核型單一，圓形或橢圓形，胞質較豐富且顯著嗜伊紅，極少有核分裂象，無壞死。NET 2 級細胞實性聚集，呈圓形、梭形或多角形腫瘤細胞排列成大的梁狀，密集且不規(guī)則分布。胞質中等量，有顯著的大泡狀核，核仁小，核分裂象多見，有時可見不典型核分裂象和少量壞死。NEC 由圓形、多角形和梭形細胞組成，排列成梁狀、巢狀或片狀結構。胞質少，核大，核分裂異常活躍。MANEC 由腺癌和NET 細胞組成，2 種成分均不少于30%(見圖1 ～4)。

2.3 免疫組化 本組10 例標本中，腫瘤細胞CK、Syn、CD56 均為陽性;4 例CgA 陽性;1 例TTF-1 陽性;LCA 均為陰性;Ki-67陽性指數4 例為1%，1 例為15%，5 例為40% ～70%。

2.4 治療與預后 10 例患者中，4 例采用ERBE 2005 高頻電工作站，接通氬氣，逐個接觸隆起息肉，通以電流局部灼燒;開放式根治性胃大部切除5 例;1 例MANEC 患者伴腹腔廣泛轉移行姑息腫塊切除加空腸造瘺術。隨訪2 ～48 個月。4 例NET 1 級術后局部復發(fā)1 例，再次于內鏡下切除。1 例MANEC 患者腹腔轉移死亡。

圖1 腫瘤位于黏膜下層，瘤細胞呈小腺管狀或實性巢樣結構，核小且大小較一致，胞漿較少(40 ×);圖2 瘤細胞CgA 陽性(100×);圖3 瘤細胞Syn 陽性(100 ×);圖4 瘤細胞CD56 陽性(100 ×)Fig 1 The tumor was located in submucosa，tumor cells showed glandular pattern or solid nests with small and regular nuclei and scanty cytoplasm (40 ×);Fig 2 The tumor cells showed CgA positive (100 ×);Fig 3 The tumor cells showed Syn positive (100×);Fig 4 The tumor cells showed CD56 positive (100 ×)

3 討論

胃NEN 是泛指所有起源于肽能神經元和神經內分泌細胞，較少見。病灶可單發(fā)或多發(fā)，大部分NEN 為多發(fā)性無癥狀的胃體病變，發(fā)生在引起高胃泌素血癥的內分泌細胞增生的背景之下;而與高胃泌素血癥無關的散發(fā)性NEN 少見，可發(fā)生于胃體或胃竇，一般較大，為侵襲性較強的病變，可以有類似胃癌的臨床癥狀。Rindi 等［5］報道，NEN 患者以女性居多，病變部位多集中在胃底及胃體;而NEC 男性發(fā)病率較高，可發(fā)生于任何部位。組織學上NET 境界清楚，一般無壞死。NEC 發(fā)生部位與NET 相同，具有明顯的內分泌分化特征，并且具有浸潤性的生長方式，可能含有明顯的血管侵犯和壞死區(qū)域，細胞學上常有明顯的核仁，細胞較NET 大。MANEC 生物學行為較惡，可浸潤，可轉移。

NEN 電鏡檢查可見胞漿內含有高密度核心的內分泌顆粒，可分泌5-HT、ACTH。與胃NEN 關系最密切的基因是MEN1 基因［6］。MEN1 基因是一種罕見的顯性遺傳性紊亂，MEN1 腫瘤抑制基因已定位于染色體11q13，它編碼含610 個氨基酸核蛋白，使其成為神經內分泌腫瘤。

胃NEN 需與胃淋巴瘤、漿細胞瘤、低分化癌相鑒別。

胃淋巴瘤呈彌漫性浸潤，但不聚集成巢，不呈實性片狀表現。淋巴細胞彼此不黏附。黏膜可見淋巴上皮病變表現，并可見黏膜內存在腺體。免疫組化表達不同:淋巴瘤呈LCA、B 細胞及T 細胞相關抗體陽性，而胃NEN 則是CgA、Syn、CD56 呈陽性。

漿細胞瘤細胞較一致，小到中等，卵圓形，核內染色質凝集，紅胞漿，常彌漫浸潤全層。免疫組化呈CD38 陽性、Syn陰性。

低分化癌細胞分化差，異型性明顯，可呈多邊形，大小不一致，胞漿較多;腫瘤細胞呈彌漫性浸潤，邊界不清。免疫組化:CK、EMA 陽性。

胃NEN 治療主要以內鏡切除和外科手術切除為主。內鏡下切除的適用范圍局限于黏膜或黏膜下層、直徑＜2 cm 的NET;對于病變侵及肌層、血管侵犯或轉移的NET 及病變局限的NEC 和MANEC 患者行外科手術治療，手術原則應遵循胃腺癌的治療。對于直徑＞2 cm 且存在潰瘍及出血者或胃內彌漫性病變的年輕患者可行擴大手術或根治手術。對于存在高危轉移因素的患者可通過外科手術降低胃泌素分泌水平來治療。NEC 和MANEC 患者在確診時已為進展期或伴有轉移，對這類患者應采取多種治療模式，包括手術、化療、放療等。根據腫瘤的生物學行為，定期隨訪，較有效的控制手段，減少轉移和復發(fā)，改善預后和生活質量。

［1］ Liu TH. Diagnostic pathology［M］. 3rd ed. Beijing:People's Medical Publish House，2013:55.劉彤華. 診斷病理學［M］. 3 版. 北京:人民衛(wèi)生出版社，2013:55.

［2］ Modlin IM，Lye KD，Kidd M. A 50-year analysis of 562 gastric carcinoids:small tumor or larger problem?［J］. Am J Gastroenterol，2004，99(1):23-32.

［3］ Modlin IM，Lye KD，Kidd M. A 5-decade analysis of 13，715 carcinoid tumors［J］. Cancer，2003，97(4):934-959.

［4］ Garcia Carbonero R，Capdevila J，Crespo Herrero G，et al. Incidence，patterns of care and prognostic factors foroutcome of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP NETs):results from the National Cancer Registry of Spain (RGETNE)［J］. Ann Oncol，2010，21(9):1794-1803.

［5］ Rindi G，Bordi C，Rappel S，et al. Gastric carcinoids and Neuroendocrine carcinomas:pathogenesis，pathology andbehavior［J］. World J Surg，1996，20(2):168-172.

［6］ Gao CF，Wang YK. The digestive system oncology［M］. Beijing:People's Military Medical Publish House，2012:355-367.高春芳，王仰坤. 消化系統(tǒng)腫瘤學［M］. 北京:人民軍醫(yī)出版社，2012:355-367.