腸道來源的胃腸道間質(zhì)瘤83 例臨床分析

張博淼，王錫山，遲 強，李大川，王宏志

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院普通外科，黑龍江 哈爾濱150086

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是近20 年才被準確定義的一種具有惡性侵襲性的腫瘤。目前外科手術(shù)切除仍是治療GIST 的主要方法，手術(shù)必須遵循整塊切除原則(R0 resection)，GIST 的邊界清晰，大部分還有薄膜，很容易做到病理切緣陰性，所以腸道來源的GIST 可以通過腸道部分切除，達到較好的治療效果［1-2］。GIST 的復(fù)發(fā)是當前醫(yī)療界面臨的最大難題，盡管已經(jīng)達到了組織病理學所要求的切除范圍，可還有40% ～60%的患者會出現(xiàn)原發(fā)灶、肝和腹膜的復(fù)發(fā)［3］。本研究旨在闡述腸道來源的GIST 的臨床及病理特點，總結(jié)和優(yōu)化組織病理學和免疫學診療方法，分析相關(guān)因素，提高患者的生存率和預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院(作者張博淼、王錫山均曾工作于該醫(yī)院，后因工作原因調(diào)到哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院)1985 年4 月-2009 年6 月接受手術(shù)治療并經(jīng)病理證實病灶位于腸道的GIST 83 例，男42 例，女41 例，年齡16 ～74 歲，平均年齡(51.41 ±12.5)歲。部分病例重新進行病理切片觀察核分裂象，并進行免疫組化。

由于臨床病例原發(fā)部位均局限于腸道，而Fletcher等提出的惡性度分級包括胃及腸道，所以選用萬德森教授提出的腸道GIST 潛在惡性度分級［1-4］。惡性患者47 例，占56.63%(惡性指標:①遠處轉(zhuǎn)移;②侵及鄰近器官;③核分裂象＞5/50 HPF;④腫瘤浸潤肌層);潛在惡性24 例，占28.92%(①腸間質(zhì)瘤＞4 cm;②核分裂相＞1/50 HPF;③腫瘤中心壞死明顯;④核異型性明顯;⑤腫瘤細胞密度大，生長活躍;⑥上皮樣間質(zhì)出現(xiàn)腺泡樣結(jié)構(gòu)或細胞球;⑦非正倍體含量增高，PCNA 和ki-67 表達增高);相對良性12 例，占14.46%。

1.2 免疫組織化學技術(shù) 由于病歷資料年代跨度大，一些老病理切片已經(jīng)無法重新進行固定切片，所以不是全部患者都有免疫組化結(jié)果。其中53 例標記的抗體為CD117 和CD34;21 例標記的抗體為波形蛋白(Vimentin)和S-100 蛋白。每次染色均設(shè)立陽性與陰性對照。

1.3 生存率分析 本組患者均進行手術(shù)治療，其中根治性手術(shù)患者73 例，局部切除7 例，姑息性手術(shù)3 例。73 例根治手術(shù)患者均進行了淋巴清掃，其中4 例(5.5%)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隨訪部分患者，分析總體生存率;詳細查閱手術(shù)記錄，分析腸道來源的GIST 患者的生存率與發(fā)病部位、術(shù)式、術(shù)中輸血量、性別、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、核分裂象等因素的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，影響生存率的單因素分析使用Kaplanmeier (Log-rank 檢驗)，多因素應(yīng)用Cox 回歸模型進行分析，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 腫瘤原發(fā)灶如下:十二指腸灶4 例(4.82%);空腸和回腸21 例(25.30%);小腸系膜13例(15.66%);結(jié)腸10 例(12.05%);結(jié)腸系膜1 例(1.20%);直腸34 例(41.96%)。直徑1 ～60 cm，腫瘤平均直徑為(8.18 ±6.49)cm。病灶起源于小腸及其系膜的患者主要以腹部不適及疼痛(17 例，20.48%)或腹部包塊(19 例，22.89%)為主要癥狀;病灶起源于結(jié)直腸的患者主要以便血(27 例，32.53%)及排便習慣改變(10 例，12.05%)為主要癥狀;其余部分以肛門下墜感及排便變形(4 例，4.82%)為主要癥狀;部分無任何癥狀(6 例，7.23%)。

2.2 免疫組化特點 本組實驗對53 例患者行CD117、CD34 免疫組化檢測，21 例患者行Vimentin、S-100 免疫組化檢測。其中陽性表達率依次為CD117 50例(94.34%)、CD34 43 例(81.13%)、Vimentin 17 例(80.95%)、S100 8 例(38.10%)。

2.3 生存分析

2.3.1 總體生存率:本組51 例(2004 年12 月之前手術(shù)患者)腸道來源的GIST 患者，隨訪至2009 年12 月，其中死亡患者34 例(病例整理由1985 年至今)。5 年總體生存率為33.33%，其生存曲線如圖1 所示。

圖1 51 例腸道來源的GIST 患者的總體生存曲線Fig 1 Survival curve of 51 patients with intestinal stromal tumors

2.3.2 影響生存率的因素:單因素分析結(jié)果顯示腸道來源的GIST 與發(fā)病部位、術(shù)式、術(shù)中輸血量有關(guān)(P ＜0.05);而與性別、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、核分裂象無關(guān)(P＞0.05)。不同部位腫瘤的直徑相差很大，最小的直徑只有1 cm，而在1 例姑息手術(shù)患者中發(fā)現(xiàn)腫瘤已布滿腹腔，其最大直徑更是達到了60 cm，但是腸道來源的GIST 患者生存率并未反映出與腫瘤直徑的直接關(guān)系(P ＞0.05);患者在手術(shù)過程中輸血患者5 年生存率遠低于未輸血患者(P ＜0.05，見表1);將發(fā)病部位、術(shù)中輸血量進入多因素分析，多因素的Cox 回歸分析顯示GIST 的預(yù)后及生存率與發(fā)病部位、術(shù)中輸血量有關(guān)，成為影響預(yù)后的獨立因素(P ＜0.05，見表2);本組患者中有27 例術(shù)后輔助化學治療，其中使用甲磺酸伊馬替尼(商品名:格列衛(wèi))的患者均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

3 討論

1983 年Mazur 等［4］準確地定義了這種與平滑肌肉瘤有著不同的免疫組化和電鏡結(jié)果的腫瘤，并定名為GIST。惡性GIST 的發(fā)病率約占惡性肉瘤的5%［5］，好發(fā)年齡多在40 ～60 歲，性別差異不顯著［6］，其好發(fā)于胃(40% ～70%)，其次是小腸及其系膜(20% ～40%)、結(jié)直腸(5% ～15%)和食管(＜5%)［7］。

目前，隨著人們對GIST 了解的不斷深入，大樣本的臨床試驗逐年開展，使人們對治療GIST 有了更多、更合理的認識。曾經(jīng)我們將發(fā)生在胃和腸道甚至是腹腔其他部位的間葉組織來源的腫瘤籠統(tǒng)地歸納為GIST，使治療手段及預(yù)后評估大致相同。本研究通過將腸道來源的GIST 進行統(tǒng)計分析，以期能探索其獨特性，為今后的臨床治療提供一種新的思路。

表1 51 例腸道來源的GIST 術(shù)后患者生存率單因素分析Tab 1 Single factor analysis of survival rate of 51 patients with intestinal stromal tumors

表2 51 例腸道來源的GIST 術(shù)后患者生存率多因素COX 回歸分析Tab 2 Multi-factor analysis of survival rate of 51 patients with intestinal stromal tumors

由于90 年代早期對該病的認識相對局限，診斷和治療都存在著問題，使患者并沒有得到有效的治療。近十年對該病了解逐漸深入，對其組織來源、發(fā)病特點、診斷和治療都有了新的認識，所以大大提高了5 年生存率。但由于本組資料跨度時間較大，所以5 年生存率相對較高，51 例腸道來源的GIST 患者5 年總體生存率為33.3%。通過對51 例腸道來源的GIST 樣本統(tǒng)計學分析表明，腸道來源的GIST 患者的生存率與其發(fā)病部位及術(shù)中出血量有密切關(guān)系。

但是腸道來源的GIST 患者的生存率并沒有反映出與腫瘤直徑的直接關(guān)系(P ＞0.05)，與以往學者的報道不一致，而從5 年生存率來看，腫瘤直徑＜4 cm的患者其生存率遠高于腫瘤直徑＞4 cm 的患者?？赡茉蚴悄[瘤的生長部位不一致;也有可能是胃起源的GSIT 多是膨脹性生長和外生性生長，有的帶蒂生長，而腸道起源的GIST 多為浸潤性生長，常早期出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，完全切除率較低，因此，不同部位的腫瘤應(yīng)采用不同的直徑標準，有文獻報道稱胃部的GIST 直徑＞5 cm 提示預(yù)后不良，而小腸GSIT 直徑＞2 cm 提示預(yù)后不良［8］。希望今后可以通過更多的試驗進一步明確腸道不同部位的GIST 其特定的直徑提示標準。

與胃起源的GIST 患者首先出現(xiàn)腹部隱痛不同，病灶起源于小腸及其系膜的患者主要以腹部不適及疼痛或腹部包塊為主要癥狀;病灶起源于結(jié)直腸的患者主要以便血及排便習慣改變?yōu)橹饕Y狀。發(fā)生在直腸的GIST 臨床特征無特異性，早期表現(xiàn)為便血、直腸腫物、大便習慣改變，腫瘤增大后會出現(xiàn)大便性狀改變，甚至侵犯周圍組織，出現(xiàn)會陰部不適，近1/3 的患者無任何癥狀，但由于腫瘤多位于直腸下2/3 區(qū)域，故通過直腸指診多可觸及腫物［9］。在83 例腸道起源的GIST 患者中有7 例無任何癥狀，其中4 例通過體檢發(fā)現(xiàn)，這為GIST 的早期診斷帶來了一定的困難。并且由于GIST是來源于間葉組織的腫瘤，容易通過血液發(fā)生轉(zhuǎn)移，很難通過有效的術(shù)前病理檢查來進行確診，這無疑增加了診斷的難度。而隨著病理學的發(fā)展，GIST 這種來源于間葉組織，富于上皮樣細胞和梭形細胞且對免疫組化有特異性特點的特征被人們所發(fā)現(xiàn)，并引入到臨床診斷中。本組實驗通過對部分樣本進行免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)，CD117、CD34、Vimentin、S100 蛋白的表達比較高，分別為94.34%、81.13%、80.95%和38.10%。而在對病理性核分裂象進行統(tǒng)計的過程中并沒有出現(xiàn)以往報道中的結(jié)果(P=0.589)，可能與部分切片時間較長(超過10 年)有關(guān)。

目前對GIST 的治療還是以手術(shù)為主，手術(shù)必須遵循整塊切除原則，在手術(shù)過程中應(yīng)注意盡可能少的觸碰腫瘤，如侵及臨近器官應(yīng)同時完整切除侵及部分［1，7，10］。在本組試驗中共有51 例2004 年12 月前手術(shù)患者，行根治性手術(shù)的患者其5 年生存率為33.33%，高于姑息性切除的患者。本組試驗樣本來自1985 年至今，其中部分患者在第一次手術(shù)后被診斷為惡性平滑肌肉瘤，并進行相應(yīng)的治療，而部分患者由于復(fù)發(fā)在2000 年后進行二次手術(shù)，術(shù)后病理回報為GIST，由于早期沒有認識到GIST 是一種來源于間葉組織的惡性腫瘤，導(dǎo)致早期死亡率較高。通過數(shù)據(jù)可以看到，進行根治性切除是提高其5 年生存率的有效方法，當存在侵及其他臟器情況的時候，應(yīng)同時切除。對于淋巴結(jié)的清掃，在本組病例中，共有4 例患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中3 例為女性患者，1 例出現(xiàn)破潰，1 例侵及其他器官，所以并不推薦進行常規(guī)的淋巴清掃，可以視術(shù)中情況由術(shù)者自行判斷。

腫瘤的分子靶向治療已經(jīng)越來越多得到人們認可，大量的臨床試驗證實，分子靶向治療可以有效提高患者的5 年生存率。本組患者中有27 例術(shù)后輔助化學治療，其中使用甲磺酸伊馬替尼(商品名:格列衛(wèi))患者均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。由于伊馬替尼可以特異性地抑制GIST 腫瘤的Kit 的酪氨酸激酶，從而抑制腫瘤細胞的增長，促進其凋亡。

綜上，本研究通過回顧分析83 例腸道來源的GIST 患者的臨床資料，使人們對其臨床表現(xiàn)、治療方法及預(yù)后有了一個直觀的認識，以期為腸道來源的GIST 研究提供一個新的思路。

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